Der häufigste maligne Tumor in den proximalen zwei Dritteln des Ösophagus ist das Plattenepithelkarzinom, das Adenokarzinom ist der häufigste im distalen Drittel. Die Symptome sind zunehmende Dysphagie und Gewichtsverlust. Die Diagnose erfolgt endoskopisch, gefolgt von PET-CT und Endosonographie zur Stadieneinteilung. Die Behandlung hängt vom Tumorstadium ab und beinhaltet üblicherweise die Operation mit oder ohne Chemotherapie und Bestrahlung. Das Langzeitüberleben ist schlecht, ausgenommen Patienten mit nur lokaler Erkrankung.
Im Jahr 2018 war das Ösophaguskarzinom weltweit die am siebthäufigsten diagnostizierte Krebsart und die sechsthäufigste Krebstodesursache mit etwa 572.000 Neuerkrankungen und 508.000 Todesfällen (1).
In den Vereinigten Staaten werden Ösophaguskarzinome viel seltener diagnostiziert. Speiseröhrenkrebs wird für geschätzte 21.560 neue Krebsdiagnosen und 16.120 Krebstodesfälle in den USA im Jahr 2023 verantwortlich sein (2).
Die Hauptrisikofaktoren für Karzinome des Ösophagus sind
Alkoholkonsum
Tabakkonsum (in beliebiger Form)
Gastroösophageale Refluxkrankheit (insbesondere bei Adenokarzinom)
Adipositas (insbesondere bei Adenokarzinom)
Höheres Alter
Männliches Geschlecht
Barrett-Ösophagus
Genetische Syndrome (z. B. Tylose, familiärer Barrett-Ösophagus, Bloom-Syndrom, Fanconi-Anämie)
Zu den anderen Risikofaktoren gehören Achalasie, die humane Papillomavirus-Infektion, die Einnahme von Lauge oder anderen ätzenden Substanzen (die zu einer Striktur führen), Sklerotherapie, Ösophaguseinengungen aufgrund des Plummer-Vinson-Syndroms und eine Bestrahlung des Ösophagus.
Allgemeine Literatur
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al: Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [published correction appears in CA Cancer J Clin. 2020 Jul;70(4):313]. CA Cancer J Clin 68(6):394–424, 2018. doi: 10.3322/caac.21492. Clarification and additional information. CA Cancer J Clin 70(4):313, 2020.
2. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A: Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 73(1):17–48, 2023. doi: 10.3322/caac.21763
Arten von Ösophaguskarzinom
Plattenepithelkarzinom des Ösophagus
Das Plattenepithelkarzinom ist weltweit der häufigste Speiseröhrenkrebs, aber in den Vereinigten Staaten ist das Adenokarzinom etwa doppelt so häufig (1). In den USA tritt es 4- bis 5-mal häufiger bei Schwarzen als bei Weißen und 2- bis 3-mal häufiger bei Männern als bei Frauen auf.
Adenokarzinom des Ösophagus
Das Adenokarzinom tritt im distalen Ösophagus auf.
Seine Inzidenz nimmt zu; es macht etwa 80% des Ösophaguskarzinoms in den USA aus (2). Es ist 4-mal häufiger bei Weißen als bei Schwarzen (3). Alkohol ist kein wesentlicher Risikofaktor, aber Rauchen trägt zum Krankheitsrisiko bei.
Das Adenokarzinom des distalen Ösophagus ist schwer von einem in den distalen Ösophagus eindringenden Kardiakarzinom des Magens zu differenzieren.
Die meisten Adenokarzinome treten in einem Barrett-Ösophagus, auf, der eine Folge der chronischen gastroösophagealen Refluxkrankheit und Refluxösophagitis ist. Im Barrett-Ösophagus wird während der Heilungsphase einer akuten Ösophagitis das mehrschichtige Plattenepithel des distalen Ösophagus durch das Zylinderepithel der Magenschleimhaut mit Bürstensaum und Becherzellen ersetzt, wenn sich die Heilung bei Vorhandensein von Magensäure vollzieht. Adipositas wird mit einem erhöhten Risiko für Ösophagus-Adenokarzinome in Verbindung gebracht, wahrscheinlich weil Adipositas ein Faktor ist, der zum Reflux beiträgt.
Andere bösartige Tumoren des Ösophagus
Zu den weniger häufigen bösartigen Tumoren zählen das Spindelzellkarzinom (eine schlecht differenzierte Variante des Plattenepithelzellkarzinoms), das verruköse Karzinom (eine gut differenzierte Variante des Plattenepithelkarzinoms), das Pseudosarkom, das mukoepidermoide Karzinom, das adenosquamöse Karzinom, das Zylindrom (adenoidzystisches Karzinom), das primär kleinzellige Karzinom, das Chorionkarzinom, Karzinoidtumoren, Sarkome und primäre maligne Melanome.
Eine metastasierende Tumorerkrankung liegt 3% der Ösophagusmalignome zugrunde. Am wahrscheinlichsten metastasieren das Melanom und das Mammakarzinom in den Ösophagus, weitere sind: Kopf-Hals-Tumoren, Lungen-, Magen-, Leber-, Nieren-, Prostata-, Hoden- und Knochenmalignome. Meistens säen sich diese Tumoren im losen Bindegewebe um den Ösophagus herum aus, dagegen haben primäre Ösophaguskarzinome ihren Ursprung in der Mukosa oder Submukosa.
Arten von Ösophaguskarzinom Referenzen
1. Patel N, Benipal B: Incidence of esophageal cancer in the United States from 2001-2015: A United States cancer statistics analysis of 50 states. Cureus 10(12):e3709, 2018. doi: 10.7759/cureus.3709
2. National Cancer Institute: Esophageal Cancer. Aufgerufen am 1.08.23.
3. El-Serag HB, Mason AC, Petersen N, Key CR: Epidemiological differences between adenocarcinoma of the oesophagus and adenocarcinoma of the gastric cardia in the USA. Gut 50(3):368–372, 2002. doi: 10.1136/gut.50.3.368
Symptome und Anzeichen von Speiseröhrenkrebs
Im Frühstadium tendiert das Ösophaguskarzinom dazu, asymptomatisch zu sein. Wenn das Lumen des Ösophagus zunehmend verengt wird, tritt häufig eine Dysphagie auf. Der Patient hat zunächst Schwierigkeiten beim Schlucken von fester Nahrung, dann von halbfester Nahrung und schließlich von Flüssigkeiten und Speichel; dieses stetige Fortschreiten lässt eher auf einen wachsenden malignen Prozess als auf einen Spasmus, einen benignen Ring oder eine peptische Striktur schließen. Brustschmerzen können auftreten, sie strahlen meist in den Rücken aus.
Ein Gewichtsverlust tritt fast immer auf, auch wenn der Patient noch einen guten Appetit besitzt. Eine Kompression des N. laryngeus recurrens kann zu einer Stimmbandparese und Heiserkeit führen. Eine Nervenkompression kann Rückenschmerzen, Schluckauf oder eine Lähmung des Zwerchfells verursachen. Maligne Pleuraergüsse oder pulmonale Metastasen können zu Dyspnoe führen. Intraluminale Tumorentwicklung kann zu Odynophagie, Erbrechen, Hämatemesis, Teerstuhl, Eisenmangeldefizit, Aspiration und Husten führen. Eine Fistelbildung zwischen Ösophagus und Tracheobronchialsystem kann Lungenabszesse und Pneumonien hervorrufen. Andere Symptome können auch ein V.-cava-superior-Syndrom, ein maligner Aszites und Knochenschmerzen sein.
Eine lymphatische Ausbreitung zu V.-jugularis-interna-, zervikalen, supraklavikulären, mediastinalen und zöliakalen Lymphknoten ist häufig. Der Tumor metastasiert in der Regel in Lunge und Leber; zu den weniger häufigen Lokalisationen gehören Knochen, Herz, Gehirn, Nebennieren, Nieren und Peritoneum.
Diagnose von Ösophaguskarzinom
Endoskopie mit Biopsie
Abdomen- und Becken-CT für das Staging
PET-CT und Endosonographie zur Komplettierung des Stagings
Es gibt keine Vorsorgeuntersuchungen. Bei Patienten mit Verdacht auf ein Ösophaguskarzinom sollte eine Endoskopie mit Zytologie und Biopsie durchgeführt werden. Auch wenn die Bariumkontrastaufnahme eine obstruierende Läsion nachweisen kann, ist zur Biopsie und histologischen Diagnose eine Endoskopie erforderlich. Die Untersuchung der Biopsie auf Mikrosatelliteninstabilität (MSI) ist heute Standard.
Patienten, bei denen ein Ösophaguskarzinom identifiziert wurde, benötigen eine CT von Thorax, Abdomen und Becken sowie des gesamten Körpers Positronenemissionstomographie (PET) -CT, um das Ausmaß der Tumorausbreitung zu bestimmen. Sind die Ergebnisse der Querschnittsbildgebung negativ für Metastasen, sollte eine Endoskopie durchgeführt werden, um die Tumordicke in der Ösophaguswand und regionalen Lymphknotenbefall festzustellen. Die Befunde steuern die Therapie und helfen die Prognose einzuschätzen.
Es sollten Routineblutuntersuchungen inkl. Blutbild, Elektrolyten und Leberparametern durchgeführt werden.
Behandlung von Speiseröhrenkrebs
Chirurgische Resektion, oft in Kombination mit Chemotherapie und Bestrahlung
Endoskopische Resektion bei bestimmten kleinen Tumoren im Frühstadium
Immuntherapie und Chemotherapie bei bestimmten fortgeschrittenen Krebserkrankungen
Entscheidungen zur Behandlung von Speiseröhrenkrebs hängen von Tumorstadium, Größe, Lage und den Wünschen des Patienten ab (viele verzichten auf eine aggressive Behandlung).
Generelle Prinzipien
Bei Patienten mit Tumoren im Stadium 0 und im frühen Stadium I (T1a) ist eine endoskopische Resektion häufig möglich. Die endoskopische Resektion vermeidet die hohe potenzielle Morbidität der Ösophagusresektion. Bei T1b-Tumoren ist eine alleinige chirurgische Resektion ohne adjuvante Therapien (Chemotherapie oder Bestrahlung) möglich. Die meisten Ösophaguskarzinome (T2 oder höher oder mit Knotenbeteiligung) werden jedoch mit einer Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung (Radiochemotherapie) vor der chirurgischen Resektion behandelt (siehe Tabelle Staging-Ösophagus-Adenokarzinom). Eine Studie zeigt, dass eine Radiochemotherapie vor der Operation im Vergleich zu einer alleinigen Operation einen deutlichen Überlebensvorteil bietet (1).
Eine andere Studie zeigte, dass nach einer Operation eine Immuntherapie (mit Nivolumab) in Verbindung mit einer neoadjuvanten Radiochemotherapie das Überleben stärker verbessert als ein Placebo (2).
Flache (oberflächliche) Adenokarzinome werden manchmal durch Radiofrequenzablation geheilt.
Patienten, die sich einer Operation nicht unterziehen können oder wollen, können von der Radiochemotherapie profitieren. Die Bestrahlung oder Chemotherapie alleine hat wenige Erfolgsaussichten. Patienten mit Krankheit im Stadium IV benötigen eine palliative Therapie und sollten sich keiner Operation unterziehen.
Staging-Ösophagus-Adenokarzinom *
Stadium | Tumor (maximale Penetration) | Regionale Lymphknotenmetastasen | Fernmetastasen |
|---|---|---|---|
0 | Tis | N0 | M0 |
I | T1 (T1a und T1b) | N0 | M0 |
IIA | T1 | N1 | M0 |
IIB | T2 | N0 | M0 |
III | T2 | N1 | M0 |
T3 oder T4a | N0-N1 | M0 | |
IVA | T1-T4a | N2 | M0 |
T4b | N0-N2 | M0 | |
IVB | jedes T | jedes N | M1 |
* cTNM-Klassifikation (klinisches Staging):
| |||
Nach der Behandlung werden die Patienten in der Regel durch Endoskopie und CT von Hals, Brust und Abdomen in 6-Monats-Intervallen für 2 bis 3 Jahre auf ein Rezidiv untersucht. Die Endoskopie wird nach einer alleinigen Radiochemotherapie oder einer alleinigen endoskopischen Resektion eingesetzt.
Patienten mit einem Barrett-Ösophagus benötigen eine intensive Langzeittherapie gegen gastroösophagealen Reflux und endoskopische Kontrollen hinsichtlich einer malignen Transformation in 3- bis 12-monatigen Intervallen, abhängig vom Grad der Metaplasie.
Chirurgie
Oberflächliche, nichtinvasive Karzinome in einem frühen Stadium (Tis, T1a, N0) können mithilfe einer endoskopischen Muskosaresektion oder endoskopischen submukösen Dissektion (die in der Regel von Gastroenterologen an Spezialkliniken durchgeführt wird) behandelt werden, wenn das oberflächliche Wachstum durch endoskopischen Ultraschall bestätigt wurde. In den allermeisten Fällen jedoch erfordert eine kurative En-bloc-Resektion die Entfernung des gesamten Tumors, mit proximal und distal gesundem Gewebesaum, Entfernung aller möglicherweise befallenen Lymphknoten und eines Teils des proximalen Magens, ausreichend, um die nach distal drainierenden Lymphwege zu erfassen. Das Verfahren erfordert einen Magenhochzug mit ösophagogastraler Anastomose, eine Dünndarminterposition oder eine Koloninterposition. Eine Pyloroplastik (chirurgische Erweiterung des Pylorus) ist notwendig, um eine gute Magenentleerung zu sichern, da eine Ösophagektomie zwangsläufig zu einer bilateralen Vagotomie führt. Diese ausgedehnte Operation wird von Patienten > 75 Jahre möglicherweise schlecht toleriert, insbesondere wenn sie an einer kardialen oder pulmonalen Grundkrankheit leiden (Ejektionsfraktion < 40% oder forciertes exspiratorisches Volumen in 1 s [FEV1] < 1,5 l/Minute). Insgesamt liegt die perioperative Mortalität bei ca. 5%.
Chirurgische Komplikationen sind Anastomoseninsuffizienzen, Fisteln und Strikturen, galliger gastroösophagealer Reflux und Sturzentleerung des Magens (sog. Dumping-Syndrom). Der brennende Brustschmerz durch Gallereflux nach distaler Ösophagektomie kann lästiger sein als die ursprüngliche Dysphagiesymptomatik und eine nachfolgende Roux-Y-Anastomose zur Gallenableitung erfordern. Ein interponiertes Dünndarm- oder Dickdarmsegment im Brustkorb hat eine dürftige Blutversorgung, daher können Torsion, Ischämie oder Gangrän des interponierten Darmsegments auftreten.
Externe Strahlentherapie
Eine Strahlentherapie wird üblicherweise in Kombination mit einer Chemotherapie bei denjenigen Patienten eingesetzt, die schlechte Kandidaten für einen kurativen operativen Eingriff sind, inkl. derer mit fortgeschrittener Erkrankung. Eine Strahlentherapie ist bei Patienten mit einer tracheoösophagealen Fistel kontraindiziert, da das Schrumpfen des Tumors die Fistel vergrößert. Entsprechend kann es bei Patienten mit durch Tumor eingeschlossenen Gefäßen durch die Tumorschrumpfung zu massiven Blutungen kommen.
Während des Beginns der Strahlentherapie kann eine Ödembildung die ösophageale Obstruktion, Dysphagie und Odynophagie verschlechtern. Dieses Problem kann eine Vorstrahldilatation und/oder die Platzierung eines Stents erfordern. Einige Patienten benötigen eine temporäre perkutane Gastrostomie-Ernährungssonde. Andere mögliche Nebenwirkungen der Radiatio sind Nausea, Erbrechen, Anorexie, Fatigue, Ösophagitis, exzessive ösophageale Schleimproduktion, Xerostomie, Strikturen, Strahlenpneumonitis, Strahlenperikarditis, Myokarditis und Myelitis (Entzündung des Rückenmarks).
Chemotherapie
Diese Tumoren sprechen schlecht auf alleinige Chemotherapie an. Ansprechraten (definiert als ≥ 50% Reduktion aller messbaren Tumormanifestationen) schwanken zwischen 10 und 40%, aber das Ansprechen ist im Allgemeinen nur inkomplett (geringe Größenabnahme des Tumors) und vorübergehend. Keine Substanz ist erwähnenswert wirksamer als die andere.
Am häufigsten werden Cisplatin und 5-Fluorouracil in Kombination verwendet. Auf der anderen Seite sind auch mehrere andere Zytostatika wie Mitomycin, Doxorubicin, Vindesin, Bleomycin und Methotrexat ebenfalls wirksam gegen Plattenepithelkarzinome.
Immuntherapie
Immuntherapie plus Chemotherapie wird jetzt als Erstlinientherapie für fortgeschrittene Plattenepithelkarzinome des Ösophagus empfohlen und kann unabhängig vom Status des programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) verabreicht werden. Diese Behandlungsmethode wird auch als First-Line-Therapie für fortgeschrittenes Adenokarzinom des Ösophagus angeboten, aber Patienten mit Überexpression von PD-L1 hatten größere Reaktionen in randomisierten Studien (kombinierter positiver Score> 5) (3).
Palliation
Die Symptompalliation zielt auf eine ausreichende Minderung der ösophagealen Obstruktion, um eine orale Nahrungsaufnahme zu erlauben. Der Leidensdruck durch eine Ösophagusobstruktion kann mit Speichelfluss und wiederholten Aspirationen erheblich sein. Die Therapieoptionen bestehen in manueller Dilatation (Bougierung), p.o. platzierten Stents, Strahlentherapie, Laser-Photokoagulation und photodynamischer Therapie. In einigen Fällen ist eine zervikale Ösophagostomie mit einer Jejunostomie zur Ernährung erforderlich.
Die durch ösophageale Dilatation erreichte Erleichterung hält meist nur wenige Tage an. Flexible Metallnetz-Stents sind effektiver, die Speiseröhrendurchgängigkeit zu erhalten. Einige plastikummantelte Modelle können auch zum Verschluss maligner tracheoösophagealer Fisteln verwendet werden, einige sind mit einem Ventil ausgerüstet, um einen Reflux zu verhindern, wenn der Stent nahe dem unteren Ösophagussphinkter platziert werden muss.
Die endoskopische Laser-Behandlung kann durch das Brennen eines zentralen Kanals durch den Tumor hindurch die Dysphagie lindern und kann bei Bedarf wiederholt werden. Bei der photodynamischen Therapie wird Porfimer-Natrium injiziert, ein Hämatoporphyrinderivat, das vom Gewebe aufgenommen wird und als Photosensibilisator wirkt. Wenn die Substanz durch einen auf den Tumor gerichteten Laser-Strahl aktiviert wird, schüttet sie zytotoxischen Singulettsauerstoff aus, der Tumorzellen zerstört. Patienten, die diese Behandlung erhalten, müssen nach der Behandlung 6 Wochen lang die Sonneneinstrahlung vermeiden, da die Haut auch gegen Sonnenlicht sensibilisiert wird.
Literatur zur Behandlung
1. Shapiro J, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al: Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): Long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 16(9):1090–1098, 2015. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00040-6
2. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al: Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer. N Engl J Med 384(13):1191-1203, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2032125. Clarification and additional information. N Engl J Med 388(7):672, 2023.
3. Wang H, Xuan T, Chen Y, et al: Investigative therapy for advanced esophageal cancer using the option for combined immunotherapy and chemotherapy. Immunotherapy 12(10):697–703, 2020. doi: 10.2217/imt-2020-0063
Prognose für Speiseröhrenkrebs
Die Prognose hängt größtenteils vom Stadium ab, aber das Gesamtüberleben ist schlecht (5-Jahres-Überleben: < 5%), da sich viele Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung vorstellen. Patienten mit einem auf die Mukosa beschränkten Tumor haben eine Überlebensrate von ca. 80%, die bei submukösem Befall auf < 50% fällt, bei Ausdehnung in die Lamina muscularis propria auf 20%, bei Ausdehnung in benachbarte Strukturen auf 7% und bei Fernmetastasen auf < 3%.
Wichtige Punkte
Alkohol und Tabak sind Risikofaktoren für Plattenepithelkarzinome; Barrett-Ösophagus aufgrund von chronischem Reflux (oft in Verbindung mit Adipositas) ist ein Risikofaktor für Adenokarzinome.
Im Frühstadium verläuft die Krebserkrankung in der Regel asymptomatisch; erste Symptome sind gewöhnlich progressive Dysphagie, die von einer erheblichen Verengung des Lumens herrührt, und manchmal Brustschmerzen.
Die kurative Operation ist ausgedehnt und wird von älteren Patienten und solchen mit Begleiterkrankungen oft schlecht toleriert.
Die Palliation bedeutet das Einsetzen von Stents oder endoskopische Lasertherapie, um die Obstruktion zu reduzieren und eine orale Nahrungsaufnahme zu ermöglichen.
Das Gesamtüberleben ist schlecht (5-Jahres-Überleben: < 5%), da sich viele Patienten in einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium vorstellen.
