Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)

Die Ursache der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis ist unbekannt. Allerdings ist ein allergischer Mechanismus beteiligt, bei dem das Gewebe direkt durch Eosinophile und durch Degranulationsprodukte von Neutrophilen geschädigt wird. Die Aktivierung von T-Lymphozyten scheint zur Aufrechterhaltung der eosinophilen Entzündung beizutragen. Das Syndrom tritt auf bei Patienten, die Asthma mit Beginn im Erwachsenenalter, allergische Rhinitis, Nasenpolypen oder eine Kombination davon zeigen. Antineutrophile zytoplasmatische Autoantikörper (ANCA) sind in 30–40% der Fälle vorhanden (1).

Das Syndrom hat 3 Phasen, die sich auch überschneiden können:

• Prodromal: Diese Phase kann über Jahre bestehen bleiben. Die Patienten haben allergische Rhinitis, Nasenpolypen, Asthma oder eine Kombination.

• Eosinophile Phase: Eine Eosinophilie im peripheren Blut und Gewebe ist typisch. Zur klinischen Präsentation, die dem Löffler-Syndrom ähnelt, gehören chronische eosinophile Pneumonie und eosinophile Gastroenteritis.

• Vaskulitische Phase: Es entwickelt sich eine potenziell lebensbedrohliche Vaskulitis. Organfunktionsstörungen und systemische Symptome (z. B. Fieber, Unwohlsein, Gewichtsverlust, Müdigkeit) sind in dieser Phase häufig.

Folgen die Phasen nicht notwendigerweise aufeinander, und das Zeitintervall zwischen ihnen variiert stark.

Verschiedene Organe und Systeme sind betroffen:

• Atemwege: Asthma, oft mit Beginn im Erwachsenenalter, tritt bei den meisten Patienten auf und tendiert zu schwerem und kortikosteroidabhängigem Verlauf. Sinusitis ist häufig, aber nicht destruktiv, ohne schwere nekrotisierende Entzündung. Die Patienten sind kurzatmig. Transiente fleckige Lungeninfiltrate sind häufig.

• Neurologisch: Neurologische Symptome sind sehr häufig. Multiple Mononeuropathie (Mononeuritis multiplex) tritt bei bis zu drei Viertel der Patienten auf. Eine Beteiligung des zentralen Nervensystems ist selten, kann aber Hemiparese, Verwirrung, Krampfanfälle und Koma mit oder ohne Hirnnervenlähmungen oder Anzeichen eines Hirninfarkts umfassen.

• Kutan: Die Haut ist bei etwa die Hälfte der Patienten betroffen. Knötchen und Papeln zeigen sich auf den Streckseiten der Extremitäten. Sie werden durch extravaskuläre palisading granulomatöse Läsionen mit zentraler Nekrose verursacht. Es können sich Purpura oder erythematöse Papeln aufgrund leukozytoklastischer Vaskulitis mit oder ohne prominente eosinophile Infiltration entwickeln.

• Skelettmuskulatur: Arthralgien, Myalgien oder sogar Arthritis können auftreten.

• Herz: Die kardiale Beteiligung, eine der Hauptursachen für die Sterblichkeit, umfasst Herzinsuffizienz aufgrund von Myokarditis und endomyokardialer Fibrose, koronare Vaskulitis (eventuell mit Myokardinfarkt), Herzklappenerkrankungen und Perikarditis. Der vorherrschende histopathologische Befund ist eine eosinophile Myokarditis.

• Gastrointestinal: Bis zu einem Drittel der Patienten zeigt gastrointestinale Symptome (z. B. Bauchschmerzen, Diarrhö, Blutungen, akalkulöse Cholezystitis) aufgrund einer eosinophilen Gastroenteritis oder eine Mesenterialischämie aufgrund einer Vaskulitis.

• Renal: Die Nieren sind weniger häufig betroffen als bei anderen vaskulitischen Erkrankungen, die mit ANCA (antineutrophil cytoplasmic autoantibodies) assoziiert sind. Typischerweise liegt eine pauci-immune (mit wenn überhaupt nur wenigen Immunkomplexen), fokal segmentale, nekrotisierende Glomerulonephritis mit Halbmondbildung vor; eine eosinophile oder granulomatöse Entzündung der Nieren ist selten.

Kutane Vaskulitis (untere Extremität)

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Eine renale, kardiale oder neurologische Beteiligung bedeutet eine schlechtere Prognose.

• Klinische Kriterien

• Routinelaboruntersuchungen

• Echokardiographie

• Biopsie

Die Chapel Hill Consensus Conference von (1) 2012 definiert die eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis als eine an Eosinophilen reiche und nekrotisierende granulomatöse Entzündung unter Beteiligung der Atemwege mit nekrotisierender Vaskulitis der kleinen und mittelgroßen Gefäße in Verbindung mit Asthma und Eosinophilie. Die Klassifizierungskriterien wurden 2022 vom American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) überarbeitet und umfassen Folgendes (2):

• Asthma (+ 3 Punkte)

• Nasenpolypen (+ 3 Punkte)

• Mononeuritis multiplex oder Polyneuropathie (+ 1 Punkt)

• Eosinophilie von > 10% im peripheren Blut (+ 5 Punkte)

• Histologischer Nachweis einer Vaskulitis mit extravaskulären Eosinophilen (+ 2 Punkte)

• Erhöhte zytoplasmatische antineutrophile zytoplasmatische Antikörper (cANCA) oder Anti-Proteinase-3-Antikörper (minus 3 Punkte)

• Hämaturie (minus 1 Punkt)

Ein Score von ≥ 6 hat eine Sensitivität von 85% und eine Spezifität von 99%.

Die Tests zielen darauf ab, die Diagnose und das Ausmaß der Organbeteiligung zu sichern und die EGPA von anderen eosinophilen Erkrankungen (z. B. parasitären Infektionen, Arzneimittelreaktionen, akute eosinophile Pneumonie, chronische eosinophile Pneumonie, allergische bronchopulmonale Aspergillose, hypereosinophiles Syndrom) abzugrenzen. Die Diagnose von EGPA wird durch klinische Befunde und Ergebnisse der routinemäßigen Labortests gestellt, sollte aber in der Regel durch eine Biopsie der Lunge oder anderer betroffener Gewebe bestätigt werden.

Blutuntersuchungen und Röntgenaufnahmen des Thorax werden angefertigt, die Ergebnisse sind jedoch nicht diagnostisch. Ein Differenzialblutbild wird erstellt, um auf Eosinophilie, die auch bei einigen Patienten ein Marker für die Krankheitsaktivität ist, zu prüfen. IgE- und CRP-Spiegel sowie die Erythrozytensedimentationsrate werden in regelmäßigen Abständen bestimmt, um die inflammatorische Aktivität zu beurteilen. Eine Urinanalyse mit Urinsediment und Kreatinin wird durchgeführt, um auf Nierenerkrankungen zu screenen und deren Schweregrad zu überwachen. Die Elektrolytspiegel werden gemessen.

Bei serologischen Tests werden bei bis zu 35% der Patienten antineutrophile zytoplasmatische Autoantikörper (ANCA) gefunden; in diesem Fall wird ein Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) durchgeführt, um auf spezifische Antikörper zu testen. Perinukleäre ANCA (p-ANCA) mit Antikörpern gegen Myeloperoxidase ist ein sehr häufiges Ergebnis, jedoch ist ANCA kein spezifischer oder sensitiver Test für EGPA.

Obwohl als Marker für die Krankheitsaktivität verwendet, erreichen Eosinophilie, IgE, ANCA, Erythrozytensedimentationsrate und C-reaktive-Proteinspiegel dies und sagen Flare-ups nur mit erheblichen Einschränkungen voraus.

Der Röntgenthorax zeigt oft transiente fleckförmige Lungeninfiltrate.

Ein 2D-Echokardiogramm des Herzens sollte bei allen Patienten zu Beginn der Studie erhoben und bei Auftreten von Symptomen und/oder Anzeichen einer Herzinsuffizienz wiederholt werden.

Wenn möglich, sollte eine Biopsie des am besten zugänglichen betroffenen Gewebes erfolgen.

• Kortikosteroide

• Andere Immunsuppressiva (z. B. Rituximab, Cyclophosphamid, Mepolizumab)

Systemische Kortikosteroide in Kombination mit einem Immunsuppressivum sind die Hauptstütze der Behandlung der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), da Kortikosteroide allein oft keine Remission aufrechterhalten können, selbst wenn keine schlechten prognostischen Faktoren vorliegen. Andere Immunsuppressiva (z. B. Cyclophosphamid, Rituximab, Methotrexat, Azathioprin) werden hinzugefügt. Die Wahl des Immunsuppressivums hängt von der Schwere und der Art der Organbeteiligung ab, wobei die gleichen allgemeinen Kriterien wie bei der Behandlung von Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis angewendet werden. In einer retrospektiven Studie von 41 Patienten mit EGPA, die mit Rituximab behandelt wurden, waren 49% nach 12 Monaten in der Remissionsphase und Rituximab verringerte den Bedarf an Kortikosteroiden (1). Diese Ergebnisse schneiden im Vergleich zu anderen Behandlungen positiv ab.

Cyclophosphamid wird bevorzugt zur Behandlung bei Herzbeteiligung eingesetzt (2). Eine Herzbeteiligung in Form einer Myokarditis mit Herzversagen ist die Haupttodesursache bei EGPA.

Mepolizumab, ein monoklonaler Anti-IL-5-Antikörper, senkt nachweislich die Rückfallquote bei Patienten mit EGPA, die keine organischen oder lebensbedrohlichen Manifestationen haben (3). Der Nutzen lag vor allem bei den oberen und unteren Atemwegen, einschließlich aktivem Asthma. Die Wirkung von Mepolizumab bei Patienten mit schweren Manifestationen, einschließlich kardialer Erkrankungen, ist unbekannt. Benralizumab, ein weiterer monoklonaler Anti-IL-5-Rezeptor-Antikörper, ist Mepolizumab in Bezug auf die Remissionsrate nicht unterlegen und reduziert den chronischen Kortikosteroidverbrauch (4).