Die Vaskulitis ist eine Entzündung der Blutgefäße, häufig mit Ischämie, Nekrose und Organentzündung. Die Vaskulitis kann alle Blutgefäße, ob Arterien, Arteriolen, Venen, kleine Venen oder Kapillaren, betreffen. Klinische Manifestationen spezifischer vaskulitischer Erkrankungen sind vielfältig und hängen von der Größe und Lage der beteiligten Gefäße und dem Ausmaß an Organbeteiligung sowie dem Grad und Muster der extravaskulären Entzündung ab.
Ätiologie der Vaskulitis
Vaskulitis kann sein,
Primär
Sekundär
Die primäre Vaskulitis hat keine bekannte Ursache.
Die sekundäre Vaskulitis kann durch eine Infektion, ein Arzneimittel oder ein Toxin ausgelöst werden oder als Teil einer anderen entzündlichen Erkrankung oder Krebs auftreten.
Pathophysiologie der Vaskulitis
Die histologische Beschreibung eines betroffenen Gefäßes sollte Folgendes beinhalten:
eine Beschreibung der Schädigung an der Gefäßwand (z. B. Art und Lokalisation des Entzündungsinfiltrats, Umfang und Art des Schadens, Vorliegen oder Fehlen einer fibrinoiden Nekrose)
eine Beschreibung der Heilungsreaktionen (z. B. Intimahypertrophie, Fibrose)
Bestimmte Merkmale (z. B. vorherrschende Entzündungszellen, die Lage der Entzündung) lassen einen vaskulitischen Prozess vermuten und können die Diagnosestellung unterstützen. So sind z. B. in vielen akuten Läsionen die vorherrschenden Entzündungszellen polymorphkernige Leukozyten, in chronischen Läsionen sind Lymphozyten vorherrschend.
Die Entzündung kann segmental auftreten oder das gesamte Gefäß betreffen. Im Bereich der Entzündung ist das Ausmaß der zellulären Infiltration und Nekrose oder der Vernarbung in einer oder mehreren Schichten der Gefäßwand unterschiedlich. Die Entzündung innerhalb der Media einer muskulären Arterie führt zur Zerstörung der Lamina elastica interna. Einige Formen von Vaskulitis sind durch Riesenzellen in der Gefäßwand gekennzeichnet. Bei einigen vaskulitischen Störungen, wie z. B. Granulomatose mit Polyangiitis oder Kawasaki-Krankheit, Dist die Gefäßentzündung (echte Vaskulitis) nur ein Teil der Pathophysiologie und es gibt eine vorherrschende parenchymale Entzündung in einem charakteristischen Muster, das bestimmte Organe betrifft.
Die leukozytoklastische Vaskulitis ist ein histopathologischer Terminus, der verwendet wird, um Vaskulitisbefunde in kleinen Gefäßen zu beschreiben. Er bezieht sich auf den Abbau von Entzündungszellen, die kleine Kernfragmente (nukleärer Detritus) in und um die Gefäße herum hinterlassen. Die Entzündung ist transmural und nichtgranulomatös. Zunächst überwiegen polymorphnukleare Leukozyten, später überwiegen Lymphozyten. Eine Abheilung der Entzündung führt meist zu Fibrose und Hypertrophie der Intima. Eine Intimahypertrophie oder sekundäre Gerinnselbildungen können zum Gefäßverschluss führen, die Folge ist Gewebeischämie oder -nekrose.
Histologische Hinweise zur Diagnose von Vaskulitiden
Befunde | Mögliche Diagnosen |
|---|---|
Vorwiegend nichtnekrotisierende granulomatöse Entzündungsinfiltrate mit Lymphozyten, Makrophagen und Riesenzellen | Primäre Vaskulitis des zentralen Nervensystems (bestimmte Arten) |
Fibrinoide vaskuläre Nekrose der Gefäßwand mit einem gemischten Infiltrat aus verschiedenen Kombinationen von Leukozyten und Lymphozyten | Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) Immunkomplex-assoziierte Vaskulitis |
IgA-Ablagerungen* | Immunoglobulin-A-assoziierte Vaskulitis (vormals Henoch-Schönlein-Purpura) |
Geringe oder vollständiges Fehlen von Immunglobulinen und Komplementablagerungen in den Gefäßwänden*† | EGPA GPA MPA |
* Diese Beobachtungen werden durch Immunfluoreszenzfärbung festgestellt. | |
† Auf diese Weise gekennzeichnete Ekrankungen werden als Pauci-immun-Vaskulitiden bezeichnet. | |
Klassifikation der Vaskulitis
Entzündliche Gefäßkrankheiten können aufgrund der Größe der vorherrschend beteiligten Gefäße klassifiziert werden. Allerdings finden sich häufig starke Überlappungen.
Klassifikation von Vaskulitiden
Größe der vorwiegend betroffenen Gefäße | Erkrankungen | Symptome und Beschwerden |
|---|---|---|
Groß | Schaufensterkrankheit Ungleiche Blutdruckmessungen oder ungleiche Pulsstärke/fehlender Puls in den Extremitäten Ischämische Symptome des zentralen Nervensystems und der Netzhaut (z. B. Schlaganfall) | |
Mittel | Medium-Gefäßwand Kutane Vaskulitis | Symptome eines Gewebeinfarkts in den betroffenen Organen wie:
Symptome und Beschwerden bei der Kawasaki-Krankheit: Fieber, Hautausschlag, Lymphadenopathie, Konjunktivitis und Koronararterienaneurysmen |
Klein | Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis Cyroglobulinämische Vaskulitis Granulomatose mit Polyangiitis Immunoglobulin-A-assoziierte Vaskulitis (vormals Henoch-Schönlein-Purpura) Kutane Vaskulitis der kleinen Gefäße | Symptome des Gewebeinfarkts in betroffenen Organen, ähnlich denen in mittelgroßen Gefäßen, ausgenommen Hautläsionen, die eher Purpura gleichen In den Nieren: Glomerulonephritis (in der Regel asymptomatisch) |
Symptome und Anzeichen einer Vaskulitis
Die Größe der betroffenen Gefäße hilft bei der Bestimmung der klinischen Präsentation.
Unabhängig von der Größe der beteiligten Gefäße können sich Patienten mit Symptomen und Anzeichen einer systemischen Entzündung (z. B. Fieber, Nachtschweiß, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Gelenkschmerzen, Arthritis) vorstellen. Einige Manifestationen sind lebensbedrohlich und erfordern eine sofortige Behandlung.
Kleine und mittelgroße Vaskulitiden manifestieren sich oft mit Hautveränderungen wie tastbare Purpura, Urtikaria, Ulzera, Livedo reticularis und Knötchen.
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Diagnose von Vaskulitis
Klinische Abklärung
Grundlegende Laboruntersuchungen zum Nachweis einer Entzündung oder eines Organversagens (z. B. Blutbild, Erythrozytensedimentationsrate oder C-reaktives Protein, Serumalbumin und Gesamtprotein, Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase, Harnstickstoff und Kreatinin, Urinanalyse) und um den Krankheitsverlauf aufzuzeichnen.
Labortests zur Bestimmung der Art der Vaskulitis (z. B. antineutrophile zytoplasmatische Antikörper [ANCA]), wenn die durch klinische Bewertung vorgeschlagen werden.
Labor- und Bildgebungsuntersuchungen, die helfen können, die Ursache der Vaskulitis (z. B. Kryoglobuline, Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test, Hepatitis-B-Kern- und Hepatitis-B-Oberflächen-Antikörpertests und Hepatitis-C-Virus-Antikörpertest, Blutkulturen) und das Ausmaß der Organbeteiligung zu bestimmen
Biopsie
Der Verdacht auf eine systemische Vaskulitis besteht bei Patienten mit folgendem Erscheinungsbild:
Symptome oder Anzeichen einer Vaskulitis (z. B. deuten zeitweise Kopfschmerzen und eine Claudicatio des Kiefers auf eine Riesenzellarteriitis hin)
Ischämische Manifestationen (z. B. Schlaganfall, Claudicatio der Extremitäten, mesenteriale Ischämie), die in keinem Verhältnis zu den Risikofaktoren des Patienten für Arteriosklerose stehen
Unerklärliche Kombinationen von Symptomen in mehr als einem Organsystem, die vereinbar mit Vaskulitis sind (z. B. Bluthochdruck, Myalgien, Bluthusten), insbesondere wenn Symptome einer systemischen Erkrankung vorhanden sind
Primäre Vaskulitiden werden diagnostiziert auf der Grundlage von charakteristischen Symptomen, körperlichen Befunden, entsprechenden Laborwerten und dem Ausschluss anderer Ursachen (d. h. einer sekundären Vaskulitis). Eine histologische Untersuchung wird, wenn immer möglich, durchgeführt, sie kann die Diagnose einer bestimmten Vaskulitis unterstützen (siehe Tabelle Histologische Hinweise zur Diagnose von Vaskulitiden). Klinische Befunde bestimmen die Differentialdiagnose und leiten somit direkt die Laboruntersuchungen ein.
Die meisten Routine-Labortests liefern Ergebnisse, die unspezifisch sind und im Kontext der gesamten klinischen Präsentation interpretiert werden müssen. Die Ergebnisse können jedoch häufig dazu beitragen, die Diagnose zu bestätigen, den Ort und das Ausmaß der Organbeteiligung zu bestimmen oder alternative Diagnosen vorzuschlagen. Die Tests umfassen üblicherweise Gesamtblutbild, Erythrozytensedimentationsrate oder C-reaktives Protein, Serumalbumin und Gesamtprotein, AST und ALT. Häufig präsentieren sich die Patienten mit erhöhter Erythrozytensedimentationsrate oder C-reaktivem Protein, einer Anämie aufgrund von chronischen Entzündungen, erhöhten Blutplättchen und niedrigem Serumalbumin. Frischer Spontanurin muss auf Erythrozyten, Erythrozytenzylinder und Protein untersucht werden, um eine renale Beteiligung zu identifizieren. Der Serumkreatininspiegel sollte überprüft und überwacht werden. Leukopenie und Thrombozytopenie sind nicht typisch für eine primäre Vaskulitis und legen eine andere Diagnose nahe.
Der Nachweis antineutrophiler zytoplasmatischer Antikörper (ANCA) kann die Diagnose einer Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), einer eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) oder einer mikroskopischen Polyangiitis (zusammen als ANCA-assoziierte Vaskulitiden zusammengefasst) unterstützen. Zu den standardisierten Tests auf ANCA gehören Immunofluoreszenzfärbung und ELISA. Durch Immunfluoreszenzfärbung von Ethanol-fixierten Neutrophilen lassen sich zytoplasmatische Muster von c-ANCA oder perinukleäre Muster von p-ANCA erkennen. ELISA wird eingesetzt, um auf Antikörper zu prüfen, die spezifisch für die Hauptautoantigene sind: Proteinase 3 (PR3), die die Färbemuster von c-ANCA erzeugt, oder Myeloperoxidase (MPO), die die Färbemuster von p-ANCA erzeugt, die auf Ethanol-fixierten Neutrophilen gesehen werden. Weil ANCA-assoziierte Vaskulitiden selten sind, und der ANCA-TEst nihct komplett spezifisch ist, sollten Tests auf ANCA nur durchgeführt werden, wenn die Wahrscheinlichkeit für eine ANCA-assoziierte Vaskulitis mäßig hoch ist. Ein positiver ANCA-Test kann bei Infektionen auftreten, die eine sekundäre Vaskulitis verursachen können, einschließlich Endokarditis.
Weitere nützliche Laboruntersuchungen umfassen Hepatitis-B- und -C-Serologie, Serum- und Urineiweißelektrophorese, antinukleäre Antikörper und anti-extrahierbare nukleäre Antigenpanel, eine Prüfung auf das Vorhandensein von Kryoglobulinen und Komplementspiegel. Komplementkonzentrationen können bei viraler Vaskulitis, kryoglobulinämischer Vaskulitis, lymphoproliferativen Störungen oder Vaskulitis, die sekundär zu anderen Autoimmunkrankheiten auftritt, niedrig sein.
Weitere Tests werden durch die klinischen Befunde ermittelt. Falls aufgrund der klinischen Befunde indiziert, sollte eine Röntgenaufnahme angefertigt werden, um Infiltrate aufzuspüren; ein hochauflösendes Nativ-CT des Thorax kann erforderlich sein, um subtile Befunde wie kleine Knötchen oder Kavitäten festzustellen. Bilaterale diffuse Infiltrate begründen einen Verdacht auf mögliche alveoläre Blutungen, die eine sofortige Diagnose und Behandlung erfordern. Weitere bildgebende Untersuchungen können erforderlich sein. So ist z. B. eine Magnetresonanz-Angiographie der großen Gefäße und der Aorta nützlich zur Diagnose und Überwachung, wenn diese Gefäße betroffen zu sein scheinen. Wenn die Symptome und Untersuchungen eine Neuropathie vermuten lassen, kann eine Elektromyographie hilfreich sein.
Da Vaskulitiden selten sind und ihre Behandlung schwere Nebenwirkungen hat, wird zur Diagnosebestätigung eine Gewebebiopsie durchgeführt. Klinische Befunde helfen beim Aufspüren der am besten geeigneten Biopsiestelle. Die Biopsiebefunde werden am ehesten positiv sein, wenn sie aus der betroffenen Lunge, der Haut und dem Nierengewebe stammen. Blinde Biopsien von Organen ohne klinische Manifestationen oder den Verdacht auf eine Beteiligung aus der Laboruntersuchung haben dagegen eine geringe Wahrscheinlichkeit, positive Ergebnisse zu liefern.
Behandlung von Vaskulitis
Einleitung der Remission bei lebensbedrohlicher Vaskulitis mit Kortikosteroiden, oft mit Cyclophosphamid oder Rituximab
Einleitung der Remission bei einer weniger schweren Vaskulitis mit Kortikosteroiden plus einem weniger potenten Immunsuppressivum (z. B. Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil) oder Rituximab
Aufrechterhaltung der Remission mit Methotrexat, Azathioprin oder Rituximab plus Ausschleichen von Kortikosteroiden
Die Behandlung einer Vaskulitis hängt von der Ätiologie, dem Zyp der Vaskulitis und von Ausmaß und Schwere der Erkrankung ab. Bei sekundären Vaskulitiden kann die Beseitigung der Ursache (z. B. Infektion, Medikament, Krebs) in der Regel helfen.
Bei primärer Vaskulitis zielt die Behandlung auf die Einleitung und Aufrechterhaltung einer Remission ab. Eine Remission wird eingeleitet durch Einsatz von zytotoxischen Immunsuppressiva und hochdosierten Kortikosteroiden, in der Regel für 3–6 Monate gegeben, bis die Remission eintritt oder die Krankheitsaktivität sich auf ein akzeptabeles Maß reduziert. Die Dauer der Remission ist schwer zu prognostizieren und hängt von der Art der Vaskulitis ab. Für viele Patienten erfordert die Aufrechterhaltung der Remission eine Fortsetzung der immunsuppressiven Therapie mit oder ohne eine geringe Dosis von Kortikosteroiden. Ziel ist es, während dieser Zeit die Kortikosteroide abzusetzen oder ihre Dosis zu reduzieren und alternative, weniger toxische Immunsuppressiva so lange wie nötig einzusetzen.
Alle Patienten, die mit Immunsuppressiva behandelt werden, sollten auf opportunistische und andere Infektionen beobachtet werden. Tests auf Tuberkulose und Hepatitis B, die durch einige immunsuppressive Therapien reaktiviert werden können, sollten durchgeführt werden. Eine Prophylaxe gegen sollte berücksichtigt werden, wenn die Patienten eine potente oder verlängerte immunsuppressive Therapie erhalten.
Einleitung der Remission
Bei weniger schweren Formen der Vaskulitis werden niedrige Dosen von Kortikosteroiden und wenige potente Immunsuppressiva (z. B. Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolatmofetil) eingesetzt.
Die schwere, rasch fortschreitende und lebensbedrohliche Vaskulitis (verursacht z. B. eine alveoläre Blutung, eine rasch progressive Glomerulonephritis oder mesenteriale Ischämie) ist ein medizinischer Notfall, der eine Krankenhausaufnahme und sofortige Behandlung erforderlich macht. Die Behandlung besteht normalerweise aus den folgenden Maßnahmen:
Kortikosteroide: Hochdosierte Kortikosteroide (auch als Steroidpulstherapie bezeichnet) werden häufig verschrieben. Spezifische Dosen und Medikamente müssen individualisiert werden. Als ein Beispiel kann Methylprednisolon 15 mg/kg oder 1 g IV einmal täglich über 3 Tage angewendet werden, gefolgt von 1 mg/kg Prednison oder Methylprednisolon oral (oder im Krankenhaus manchmal IV) einmal täglich für etwa 4 Wochen. Die Dosis wird dann langsam, je nach Verträglichkeit, ausgeschlichen, bis das Medikament abgesetzt wird. Änderungen im Zeitplan zum Ausschleichen können notwendig werden, wenn sich der Zustand des Patienten nicht bessert oder ein Rezidiv auftritt.
Cyclophosphamid: Eine Dosis von 2 mg/kg oral einmal täglich wird in der Regel für mindestens 3 Monate empfohlen oder bis zum Eintreten der Remission. Die Leukozytenzahl (WBC) muss genau überwacht werden, und die Dosis muss angepasst werden, um eine Leukopenie zu vermeiden. (Die Leukozytenzahl von > 3500/MikroL [> 3,5 x 109/l] sollte aufrechterhalten werden.) Alternativ wird manchmal mit Cyclophosphamid behandlet, IV von 0,5–1 g/m2 in 2- bis 4-wöchigen Abständen verwendet. Die Dosis sollte bei Patienten mit signifikanter Niereninsuffizienz reduziert werden, und die Leukozytenzahl sollte häufig kontrolliert werden. Patienten, die chronisch hochdosierte Kortikosteroide einnehmen, besonders mit Cyclophosphamid, sollten auch eine prophylaktische Behandlung gegen erhalten.
Mesna:Mesna wird mit IV Cyclophosphamid gemischt, um Acrolein zu binden, ein Produkt des Cyclophosphamidabbaus, das giftig für das Blaseenepithel ist und zu hämorrhagischer Zystitis und gelegentlich zu einem Urothelkarzinom führen kann. Die langfristige Anwendung von Cyclophosphamid erhöht das Risiko für Blasenkrebs. Ein Milligramm Mesna je Milligramm Cyclophosphamid wird hinzugegeben. Ein Wiederauftreten von Hämaturie, insbesondere ohne Zylinder und dysmorphe rote Blutkörperchen, sollte Anlass für eine urologische Abklärung sein. Zystoskopie und Nierenbildgebung sollten erfolgen, um eine Krebserkrankung auszuschließen.
Rituximab:Rituximab, ein B-Zell-abbauender, anti-CD20-monoklonaler Antikörper, hat sich gegenüber Cyclophosphamid als nicht unterlegen erwiesen in Bezug auf die Einleitung einer Remission der schweren ANCA-assoziierten Vaskulitis. Rituximab wird in einer Dosis von 375 mg/m2 IV einmal wöchentlich für 4 Wochen verabreicht. Ein weit verbreitetes alternatives Therapieregime besteht in zwei Infusionen von 1000 mg, verabreicht in einem Abstand von 2 Wochen. Die Patienten sollten auch eine prophylaktische Behandlung gegen erhalten.
B-Zell-depletierende Therapien werden die Reaktion auf Impfstoffe noch Monate nach der Verabreichung deutlich abschwächen.
Aufrechterhaltung der Remission
Die Kortikosteroide werden bis auf Null ausgeschlichen oder bis zur niedrigsten Dosis, die eine Remission aufrechterhalten kann. Bei einigen Formen von Vaskulitis (sehr klar bei ANCA-assoziierter Erkrankung gezeigt) wird wöchentlich Methotrexat (mit Folsäure) oder täglich Azathioprin verschrieben, um Cyclophosphamid zu ersetzen, da diese Medikamente über ein besseres Nebenwirkungsprofil verfügen. Periodisch IV Rituximab kann auch verwendet werden, um die Remission aufrechtzuerhalten, aber die optimale Dosierung und Infusionsintervall sind nicht eindeutig festgelegt. Die Dauer dieser Behandlung variiert von einem Jahr bis zu mehreren Jahren, je nach Patient, Diagnose und Rezidivneigung. Patienten mit häufigen Rezidiven müssen möglicherweise auf unbestimmte Zeit Immunsuppressiva einnehmen.
Eine langfristige Anwendung von Kortikosteroiden kann erhebliche Nebenwirkungen haben. Patienten, die ≥ 7,5 mg Prednison täglich oder gleichwertige Dosen von anderen Kortikosteroiden einnehmen stehen, sollten Kalzium, Vitamin-D-Präparate und Bisphosphonate verabreicht werden, um einer Osteoporose vorzubeugen oder das Osteoporoserisiko zu minimieren; die Überwachung der Knochendichte sollte in Betracht gezogen werden. Bei schwerkranken Patienten oder bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen müssen und bei denen die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse unterdrückt ist, kann je nach Dosis und Dauer der Kortikosteroidtherapie sowie der Dauer und Intensität der Belastung eine zusätzliche Kortikosteroidgabe erforderlich sein.
Neuere Studien haben sich auf die Entwicklung von Behandlungen konzentriert, die die Kortikosteroidexposition begrenzen. Avacopan, ein selektiver C5a-Rezeptor-Antagonist, ist eine verfügbare Zusatztherapie für schwere aktive ANCA-assoziierte Vaskulitis (1).
Literatur zur Therapie
1. Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al: Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 384(7):599-609, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2023386. PMID: 33596356
Wichtige Punkte
Die Vaskulitis kann eine primäre Krankheit sein oder sekundär als Folge anderer Ursachen auftreten.
Die Vaskulitis neigt dazu, kleine, mittlere oder große Gefäße zu befallen, wobei jeweils bestimmte Muster der Organbeteiligung festzustellen sind.
Klinische Manifestationen können systemisch und/oder organspezifisch sein, je nachdem welche Gefäße betroffen sind.
Um die Ursache der Vaskulitis (einschließlich Erkrankungen wie Infektionen und Krebs), das Ausmaß der Organbeteiligung und Stadium und Schweregrad der Krankheit zu ermitteln, werden Blutuntersuchungen, bildgebende Verfahren und, wenn indiziert, eine Gewebebiopsie durchgeführt.
Zur Behandlung werden Glukokortikoide sowie Immunsuppressiva eingesetzt.
Begegnen Sie einem erhöhten Infektionsrisiko und Osteoporose, verursacht durch eine Vaskulitisbehandlung mit Kontrolle und/oder prophylaktischen Behandlungen.
