Đa u tủy xương là ung thư của tương bào mà sản xuất ra các globulin miễn dịch đơn dòng, xâm lấn và phá hủy xương lân cận. Các biểu hiện thường gặp bao gồm tổn thương tiêu xương gây đau và/hoặc gây gãy xương, suy thận, tăng canxi máu, thiếu máu và nhiễm trùng tái phát. Chẩn đoán thường yêu cầu chứng minh protein M (đôi khi có trong nước tiểu chứ không phải huyết thanh nhưng hiếm khi vắng mặt hoàn toàn) và/hoặc protein niệu chuỗi nhẹ, và quá nhiều tế bào huyết tương trong tủy xương. Điều trị cụ thể thường bao gồm một số dạng phối hợp hóa trị liệu thông thường, corticosteroid và một hoặc nhiều loại thuốc bổ sung như thuốc ức chế proteasome (ví dụ: bortezomib, carfilzomib, ixazomib), thuốc điều hòa miễn dịch (ví dụ: lenalidomide, thalidomide, pomalidomide) hoặc kháng thể đơn dòng (ví dụ: daratumumab, isatuximab, elotuzumab). Các phương pháp tiếp cận dựa trên kháng thể và tế bào T nhắm đích kháng nguyên trưởng thành của tế bào B đã cho thấy hiệu quả. Có thể sử dụng melphalan liều cao sau đó ghép tế bào đồng loài.
(Xem thêm Tổng quan về bất thường van tim.)
Tại Hoa Kỳ, nguy cơ mắc bệnh đa u tủy trong đời là 1 trên 132 (0,76%) (1). Độ tuổi trung vị là khoảng 70 năm. Tỷ lệ hiện hành ở người da đen gấp đôi so với người da trắng. Có một ưu thế nhỏ đối với nam giới. Nguyên nhân chưa được biết, mặc dù các yếu tố di truyền và di truyền, bức xạ và hóa chất đã được đề xuất.
Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ ước tính rằng vào năm 2023 tại Hoa Kỳ sẽ có khoảng 35.730 trường hợp mắc bệnh đa u tủy mới được chẩn đoán và dự kiến sẽ có khoảng 12.590 trường hợp tử vong (1).
Tài liệu tham khảo chung
1. American Cancer Society. Key Statistics About Multiple Myeloma. Atlanta, Ga., American Cancer Society; 2023
Sinh lý bệnh của đa u tủy
Protein M (protein globulin miễn dịch đơn dòng) được tạo ra bởi các tế bào huyết tương ác tính là IgG ở khoảng 55% bệnh nhân u tủy và IgA ở khoảng 20%. Trong số bệnh nhân sản sinh ra IgG hoặc IgA, 40% cũng có protein niệu Bence Jones, là chuỗi nhẹ đơn dòng kappa (κ) hoặc lambda (λ) tự do trong nước tiểu. Từ 15 đến 20% bệnh nhân, tương bào chỉ tiết ra protein Bence Jones. U tủy IgM và u tủy IgD chiếm khoảng 1% số trường hợp đối với mỗi loại; U tủy IgD thường gặp hơn ở những bệnh nhân gốc Á. U tủy IgE cực kỳ hiếm gặp. Hiếm khi bệnh nhân không có protein M trong máu và nước tiểu, mặc dù xét nghiệm chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh hiện đang được sử dụng chứng minh chuỗi nhẹ đơn dòng ở nhiều bệnh nhân trước đây được gọi là bệnh nhân không tiết.
Loãng xương lan tỏa hoặc tổn thương tiêu xương lẻ tẻ thường xuất hiện, với các vị trí phổ biến nhất là xương chậu, cột sống, xương sườn, xương đùi, xương cánh tay và hộp sọ. Các tổn thương do các u tương bao phì đại thay thế xương hoặc do các cytokine được các tương bào ác tính tiết ra kích hoạt các nguyên bào xương và ức chế các nguyên bào xương, dẫn đến mất xương. Các tổn thương tiêu xương thường là nhiều; đôi khi, chúng là những khối lớn trong tủy. Tăng mất xương cũng có thể dẫn đến tăng canxi huyết. Các u tương bào đơn độc bất thường nhưng có thể xuất hiện ở bất kỳ mô nào, đặc biệt ở đường hô hấp trên.
Ở nhiều bệnh nhân, có suy thận khi chẩn đoán hoặc phát triển trong suốt quá trình rối loạn. Suy thận có nhiều nguyên nhân, thông thường nó xuất phát từ sự lắng đọng của các chuỗi nhẹ trong các ống lượn xa hoặc tăng canxi huyết.
Bệnh nhân thường bị thiếu máu thường do bệnh thận hoặc tế bào ung thư ức chế quá trình tạo hồng cầu nhưng cũng có thể do các nguyên nhân không liên quan khác, bao gồm thiếu sắt hoặc thiếu vitamin B12.
Do thiếu các kháng thể bình thường và các rối loạn miễn dịch khác, một số bệnh nhân đã tăng nhạy cảm với nhiễm khuẩn. Nhiễm vi rút, đặc biệt là nhiễm herpes zoster, xảy ra do các phương thức điều trị như là thuốc ức chế proteasome (ví dụ: bortezomib, ixazomib, carfilzomib) và các kháng thể đơn dòng (ví dụ: daratumumab, elotuzumab, isatuximab).
Thoái hóa tinh bột xảy ra ở 10% bệnh nhân đa u tủy xương, thường gặp ở bệnh nhân thể lambda M-protein.
Các biểu hiện biến thể của đa u tủy xảy ra (xem bảng Các biểu hiện biến thể của đa u tủy).
Các biến thể của đa u tủy xương
Hình thức | Đặc điểm |
|---|---|
U tương bào ngoài tủy | U tương bào xuất hiện ở bên ngoài hệ thống tủy xương. |
U tương bào đặc của xương | U tương bào đơn độc ở xương, thường không tiết protein M |
U tủy xơ cốt (hội chứng POEMS) | Bệnh đa thần kinh (viêm đa dây thần kinh mạn tính) Tạng to (gan to, lách to, hạch to) Bệnh nội tiết (ví dụ như chứng vú to đàn ông, teo tinh hoàn) Protein M Thay đổi da (ví dụ, tăng sắc tố, thừa tóc) |
Đa u tủy xương không tiết | Không có protein M trong huyết thanh và nước tiểu Không có các chuỗi nhẹ tăng nồng độ tự do trong huyết thanh |
Các triệu chứng và dấu hiệu của đa u tủy
Đau xương dai dẳng (đặc biệt là ở lưng hoặc ngực), suy thận và nhiễm khuẩn tái phát là những vấn đề thường gặp nhất khi đến khám, nhưng nhiều bệnh nhân được xác định khi các xét nghiệm thường quy cho thấy protein toàn phần trong máu tăng cao, protein niệu hoặc không rõ nguyên nhân. thiếu máu hoặc suy thận.
Triệu chứng thiếu máu chiếm ưu thế hoặc có thể là lý do duy nhất để xét nghiệm một số bệnh nhân, và một vài bệnh nhân có biểu hiện hội chứng tăng độ nhớt.
Gãy xương bệnh lý (dễ gãy) (tức là gãy xương xảy ra khi có chấn thương không đáng kể hoặc không có chấn thương) là phổ biến và xẹp đốt sống có thể dẫn đến chèn ép tủy sống và liệt chi dưới.
Bệnh thần kinh ngoại biên, hội chứng ống cổ tay (đặc biệt là bệnh dạng tinh bột liên quan), chảy máu bất thường và các triệu chứng tăng canxi máu (ví dụ: uống nhiều, mất nước) là phổ biến.
Hạch to, gan to ít gặp.
Chẩn đoán đa u tủy
Công thức máu (CBC) có đếm tiểu cầu, tiêu bản máu ngoại vi và bảng xét nghiệm sinh hóa (nitơ urê máu [BUN], creatinine, canxi, axit uric, lactate dehydrogenase [LDH])
Điện di huyết thanh và protein nước tiểu (khi lấy nước tiểu 24 giờ), sau đó là quá trình cố định miễn dịch; định lượng globulin miễn dịch; chuỗi ánh sáng miễn phí huyết thanh
Chụp X-quang (khảo sát xương) và chụp cắt lớp vi tính phát xạ positron (PET)-CT hoặc MRI toàn thân
Xét nghiệm tủy xương, bao gồm xét nghiệm tế bào học di truyền và huỳnh quang tại chỗ (FISH)
Cần nghĩ tới đa u tủy xương ở bệnh nhân > 40 tuổi với đau xương không giải thích được, đặc biệt vào ban đêm hoặc khi nghỉ ngơi, có các triệu chứng điển hình khác, hoặc các bất thường trong xét nghiệm không thể lý giải (ví dụ như tăng protein trong máu hoặc protein niệu, tăng canxi máu, suy thận hoặc thiếu máu) hoặc ảnh chụp X-quang cho thấy gãy xương bệnh lý hoặc các tổn thương.
Xét nghiệm bao gồm xét nghiệm máu thường quy, LDH, microglobulin beta-2 huyết thanh, điện di protein và miễn dịch nước tiểu và huyết thanh, chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh. Bệnh nhân cũng nên khảo sát xương và chụp PET-CT hoặc MRI toàn thân vì họ nhạy cảm với bệnh xương hơn so với chụp X-quang. Kiểm tra tủy xương cũng được yêu cầu thực hiện cùng với các nghiên cứu di truyền tế bào và FISH thông thường (xem đánh giá ở [1, 2]).
Các xét nghiệm máu thường quy bao gồm CBC và bảng xét nghiệm sinh hóa. Thiếu máu xuất hiện ở 80% bệnh nhân, thường thiếu máu bình sắc hồng cầu bình thường với sự hình thành các hồng cầu chuỗi tiền= là các cụm từ 3 đến 12 hồng cầu xuất hiện thành cụm. Số lượng bạch cầu và số lượng tiểu cầu thường là bình thường. BUN, creatinine huyết thanh, LDH, beta-2 microglobulin và axit uric huyết thanh có thể tăng cao. Đôi khi khoảng trống anion thấp. Tăng canxi có ở khoảng 10% bệnh nhân.
Điện di miễn dịch và điện di protein được thực hiện trên mẫu huyết thanh và trên mẫu nước tiểu cô đặc từ lần thu thập nước tiểu 24 tiếng để định lượng lượng M-protein trong nước tiểu. Điện di huyết thanh xác định M-protein ở khoảng 80 đến 90% bệnh nhân. Hầu hết 10% đến 20% còn lại là những bệnh nhân chỉ có chuỗi nhẹ đơn dòng tự do (protein Bence Jones) có thể được phát hiện bằng cách sử dụng điện di protein trong nước tiểu và điện di miễn dịch. Hiếm khi bệnh nhân bị bệnh IgM, bệnh IgD hoặc bệnh IgE. Protein đơn dòng không rõ ràng khi chẩn đoán ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân; tuy nhiên, trong quá trình diễn biến của bệnh, nhiều bệnh nhân có bằng chứng về protein đơn dòng.
Điện di miễn dịch cố định có thể xác định lớp globulin miễn dịch của protein M (IgG, IgA, hoặc thường không gặp là IgD, IgM hoặc IgE) và thường có thể phát hiện ra protein chuỗi nhẹ khi xét nghiệm điện di miễn dịch huyết thanh thất bại, khi kết quả âm tính nhưng vẫn nghi ngờ đa u tủy xương.
Định lượng chuỗi nhẹ kappa, lambda tự do trong huyết thanh hoặc sự khác biệt giữa chuỗi nhẹ có liên quan và không liên quan giúp khẳng định chẩn đoán và cũng có thể được sử dụng để theo dõi hiệu quả điều trị và cung cấp dữ liệu tiên lượng.
Nồng độ beta-2 microglobulin trong huyết thanh được đo nếu chẩn đoán được xác nhận hoặc rất có thể xảy ra, và cùng với albumin huyết thanh được sử dụng để phân giai đoạn cho bệnh nhân trong khuôn khổ của hệ thống phân giai đoạn quốc tế (xem bảng Hệ thống phân giai đoạn quốc tế sửa đổi dành cho bệnh đa u tủy). Beta-2 microglobulin là một protein nhỏ trên màng của tất cả các tế bào. Nồng độ của nó thay đổi trực tiếp với khối u và mức độ nghiêm trọng của rối loạn chức năng thận.
Hệ thống phân đoạn quốc tế đã sửa đổi cho bệnh đa u tủy
Giai đoạn | Tiêu chuẩn |
|---|---|
I | Beta-2 microglobulin < 3.5 mcg/mL (< 297 nmol/L) và Albumin huyết thanh ≥ 3,5 g/dL(≥ 35 g/L) LDH bình thường Tiêu chuẩn về bất thường tế bào |
II | Không giai đoạn I hoặc III |
III | Beta-2 microglobulin ≥ 5,5 mcg/mL (≥ 466 nmol/L) Bất thường di truyền tế bào có nguy cơ cao do FISH* LDH cao |
* Các bất thường di truyền tế bào có nguy cơ cao bao gồm t(4;14), t(14;16) hoặc 17p-. | |
FISH=phương pháp lai tại chỗ gắn huỳnh quang; LDH = lactate dehydrogenase. | |
Chụp X q uang khảo sát xương (ví dụ: xương sọ, xương dài, xương sống, xương chậu và xương sườn). Tổn thương tiêu xương đục lỗ hoặc loãng xương lan tỏa có trong 80% trường hợp. Chụp cắt lớp xương thường không hữu ích. MRI toàn thân có thể cho biết tổn thương chi tiết hơn và có được nếu có các vị trí cụ thể của đau hoặc triệu chứng thần kinh. Chụp PET-CT cung cấp thông tin tiên lượng và có thể giúp xác định xem bệnh nhân mắc u tương bào hay đa u tủy xương.
Hình ảnh do bác sĩ Michael J. Joyce, và bác sĩ Hakan Ilaslan cung cấp.
Chọc hút và sinh thiết tủy xương được thực hiện và cho thấy các dải hoặc các cụm tương bào; u tủy được chẩn đoán khi có ≥ 10% số tế bào thuộc loại này. Tuy nhiên, sự xâm lấn ở tủy xương không đều; do đó, một số mẫu bệnh phẩm từ bệnh nhân đa u tủy xương vẫn có <10% tương bào. Tuy nhiên, tỷ lệ phần trăm tương bào trong tủy xương hiếm khi bình thường. Hình thái tương bào không tương quan với loại Ig được tổng hợp. Các nghiên cứu về nhiễm sắc thể trên tủy xương (ví dụ: sử dụng các phương pháp xét nghiệm tế bào học như FISH và hóa mô miễn dịch) có thể cho thấy những bất thường về kiểu nhân đặc hiệu trong các tương bào có thể ảnh hưởng đến lựa chọn điều trị và có liên quan đến sự khác biệt về thời gian sống thêm.
Chẩn đoán và phân biệt với các khối u ác tính khác (ví dụ ung thư biểu mô di căn, u lympho, lơ xê mi) và MGUS thường đòi hỏi nhiều tiêu chuẩn:
Các tương bào tủy xương hoặc u tương bào
Protein M trong huyết thanh và/hoặc nước tiểu
Tổn thương cơ quan (tăng canxi huyết, suy thận, thiếu máu, hoặc tổn thương xương)
Ở những bệnh nhân không có protein M huyết thanh, chẩn đoán đa u tủy xương khi protein niệu Bence Jones > 200 mg/24 giờ hoặc có các chuỗi nhẹ huyết thanh bất thường, tổn thương tiêu xương (không có dấu hiệu của ung thư di căn hoặc bệnh u hạt), và có các tương bào trong tủy xương thành cụm hoặc dải.
Tài liệu tham khảo chẩn đoán
1. Sive J, Cuthill K, Hunter H, Kazmi M, Pratt G, Smith D và thay mặt cho British Society of Haematology: Guidelines on the diagnosis, investigation and initial treatment of myeloma: a British Society for Haematology/UK Myeloma Forum Guideline. Brit J Haematol 193:245–268, 2021. doi:10.1111/bjh.17410
2. Rajkumar SV: Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 97(8):1086-1107, 2022. doi:10.1002/ajh.26590
Tiên lượng về đa u tủy
Đa u tủy tiến triển và không thể chữa khỏi, nhưng thời gian sống thêm trung vị 5 năm đã được cải thiện lên 58% nhờ những tiến bộ trong điều trị (1). Các dấu hiệu tiên lượng không thuận lợi khi chẩn đoán là giai đoạn cao hơn, nồng độ albumin huyết thanh thấp hơn, nồng độ beta-2 microglobulin cao hơn, nồng độ LDH tăng cao, bất thường về di truyền tế bào đặc hiệu trong tế bào khối u và nồng độ tế bào ác tính trong máu cao hơn. Bệnh nhân ban đầu có biểu hiện bị suy thận cũng hoạt động kém trừ khi chức năng thận được cải thiện khi điều trị, điều này thường xảy ra với các phương án điều trị hiện tại.
Bởi vì đa u tủy cuối cùng gây tử vong, bệnh nhân có thể được hưởng lợi từ các cuộc thảo luận về chăm sóc cuối đời có sự tham gia của bác sĩ lâm sàng, gia đình và bạn bè thích hợp. Các biện pháp chăm sóc bao gồm hướng dẫn trước, giảm đau, nuôi dưỡng đường sonde.
Tài liệu tham khảo về tiên lượng bệnh
1. American Cancer Society: Multiple Myeloma: Early Detection, Diagnosis, and Staging. Survival Rates for Multiple Myeloma. Atlanta, Ga., American Cancer Society; 2023
Điều trị đa u tủy
Hóa trị thông thường cho bệnh nhân có triệu chứng
Thalidomide, lenalidomide, hoặc pomalidomide, và/hoặc bortezomib hoặc carfilzomib, cộng với corticosteroid và/hoặc hóa trị liệu thông thường
Các kháng thể đơn dòng, bao gồm elotuzumab, isatuximab, và daratumumab
Đặc biệt đối với bệnh u tủy tái phát hoặc kháng trị, thuốc ức chế chọn lọc vận chuyển hạt (SINE) selinexor và thuốc ức chế histone deacetylase panobinostat
Đặc biệt đối với bệnh u tủy tái phát hoặc kháng trị, các phương pháp điều trị dựa trên miễn dịch tập trung vào kháng nguyên trưởng thành tế bào B (BCMA), được biểu hiện nhiều trên các tế bào u tủy
Thuốc ức chế BCL-2 (chất điều chỉnh cơ chế gây chết tế bào theo chương trình BCL2) venetoclax dành cho những bệnh nhân có tế bào ác tính biểu hiện dấu hiệu di truyền t(11;14)
Điều trị duy trì bằng corticosteroid, thalidomide, và/hoặc lenalidomide, và các chất ức chế proteasome, đặc biệt là ixazomib uống
Có thể ghép tế bào gốc đồng loài
Có thể điều trị bằng xạ trị đối với các vùng có triệu chứng cụ thể mà không đáp ứng với hóa trị toàn thân
Điều trị các biến chứng (thiếu máu, tăng canxi huyết, suy thận, nhiễm trùng và tổn thương xương (đặc biệt là những biến chứng liên quan đến nguy cơ gãy xương cao)
Điều trị đa u tủy xương đã được cải thiện trong 2 thập kỷ qua, kéo dài thời gian sống còn là mục tiêu của điều trị hợp lý. Điều trị liên quan đến việc điều trị trực tiếp các tế bào ác tính ở bệnh nhân có triệu chứng hoặc những rối loạn chức năng cơ quan liên quan đến đa u tủy xương (thiếu máu, rối loạn chức năng thận, tăng canxi máu hoặc bệnh ở xương).
Các yếu tố nguy cơ cần điều trị nhanh u tủy trên bệnh nhân ban đầu có biểu hiện rối loạn chức năng cơ quan bao gồm
> 60% tương bào trong tủy xương
> 1 tổn thương trên phim chụp MRI
Nồng độ chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh > 100 mg/L
Bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ này được coi là mắc bệnh u tủy đang hoạt động và cần được điều trị ngay lập tức mặc dù gần như tất cả các thử nghiệm lâm sàng chọn ngẫu nhiên về điều trị sớm cho những bệnh nhân này đều không cho thấy sự cải thiện về thời gian sống thêm toàn bộ. Những bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ này hoặc rối loạn chức năng nội tạng có thể không được điều trị ngay lập tức, điều này thường được giữ lại cho đến khi các triệu chứng hoặc biến chứng phát triển.
Điều trị các tế bào ác tính
Trong quá khứ, hóa trị thông thường là phương pháp điều trị khởi đầu của đa u tủy xương dựa trên hóa chất truyền thống gồm melphalan và prednisone uống trong các chu kỳ 4 đến 6 tuần trong 8 đến 12 chu kỳ và đánh giá phản ứng hàng tháng. Tuy nhiên, kết quả tốt hơn đã đạt được với việc bổ sung chất ức chế proteaome như bortezomib, carfilzomib, hoặc ixazomib hoặc các chất điều hòa miễn dịch lenalidomide hoặc thalidomide. Các loại thuốc hóa trị liệu khác, bao gồm cyclophosphamide, bendamustine, doxorubicin và doxorubicin pegyl hóa liposomal tương tự của nó (doxorubicin liposomal), cũng hiệu quả hơn khi phối hợp với thuốc điều hòa miễn dịch (thalidomide, lenalidomide hoặc bortezomib). Có thời gian sống thêm ổn hơn khi điều trị ban đầu bao gồm cả bortezomib và lenalidomide cùng với corticosteroid. Bổ sung kháng thể đơn dòng daratumumab vào bortezomib và dexamethasone trong khuôn khổ của điều trị ban đầu dường như cải thiện kết quả (1).
Đáp ứng với điều trị (xem bảng Xác định đáp ứng với điều trị ung thư) được biểu thị bằng
Giảm M-protein trong huyết thanh và trong nước tiểu
Giảm nồng độ của chuỗi nhẹ tự do có liên quan trong huyết thanh
Tăng số lượng hồng cầu
Cải thiện chức năng thận ở bệnh nhân có biểu hiện suy thận
Bình thường trở lại nồng độ canxi trong số những người có nồng độ canxi cao
Giảm đau xương
Giảm mệt mỏi
Ghép tế bào gốc máu ngoại vi tự thân có thể được xem xét cho những bệnh nhân có đủ chức năng tim, gan, phổi và thận, đặc biệt là những người có bệnh ổn định hoặc có đáp ứng sau vài chu kỳ điều trị ban đầu. Tuy nhiên, các phương án điều trị mới hơn có hiệu quả cao và có thể khiến cho việc cấy ghép ít cần thiết hơn hoặc hoàn toàn không cần thiết. Các thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy thời gian sống không bệnh tiến triển lâu hơn, nhưng không cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ khi bệnh nhân được cấy ghép tế bào gốc trong khuôn khổ của điều trị ban đầu (2).
Ghép tế bào gốc đồng loài sau hóa trị liệu không ức chế tủy (ví dụ, cyclophosphamide liều thấp và fludarabine liều thấp) hoặc liệu pháp xạ trị liều thấp có thể có thờ gian sống không bệnh từ 5 đến 10 năm ở một số bệnh nhân. Tuy nhiên, cấy ghép tế bào gốc đồng loại kèm theo hóa trị liệu loại bỏ tủy hoặc không loại bỏ tủy vẫn còn là thử nghiệm vì tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong cao do bệnh mảnh ghép chống ký chủ.
Điều trị đa u tủy tái phát hoặc kháng trị
Với bệnh nhân mắc bệnh u tủy tái phát hoặc khó chữa, có thể sử dụng kết hợp thuốc ức chế proteasome (bortezomib, ixazomib hoặc carfilzomib) với tác nhân điều hòa miễn dịch (thalidomide, lenalidomide hoặc pomalidomide) và hóa trị hoặc corticosteroid. Những loại thuốc này thường kết hợp với các thuốc có hiệu quả khác mà bệnh nhân chưa từng dử dụng, mặc dù những bệnh nhân đã có lui bệnh kéo dài có thể đáp ứng với điều trị lại một phác đồ đã từng đạt lui bệnh. Bệnh nhân không đáp ứng với một sự kết hợp thuốc nhất định có thể đáp ứng khi thay thế bằng một thuốc thế hệ mới hơn trong cùng nhóm (ví dụ, các chất ức chế proteasome, các thuốc điều hòa miễn dịch, thuốc trị liệu hóa học).
Các kháng thể đơn dòng nhắm đích các protein trên các tế bào u tủy cũng có thể có hiệu quả cao đối với u tủy tái phát hoặc u tủy kháng trị. Các kháng thể đơn dòng bao gồm daratumumab, isatuximab và elotuzumab. Những kháng thể này hiệu quả hơn khi được phối hợp với các thuốc điều hòa miễn dịch thalidomide, lenalidomide hoặc pomalidomide và dexamethasone. Daratumumab cho thấy kết quả tốt hơn khi phối hợp với bortezomib và dexamethasone (3) và cả daratumumab và isatuximab cũng cho thấy hiệu quả được cải thiện khi được thêm vào carfilzomib và dexamethasone. Tuy nhiên, điều trị bằng bất kỳ kháng thể đơn dòng nào và chỉ dexamethasone có hiệu quả ở nhiều bệnh nhân mà không tốn chi phí và tác dụng bất lợi của thuốc bổ sung.
Thuốc ức chế chọn lọc vận chuyển protein ra khỏi nhân tế bào (SINE), selinexor và thuốc ức chế men histone deacetylase (HDACi), panobinostat đặc biệt hiệu quả khi phối hợp với các loại thuốc điều trị u tủy đang hoạt động khác.
Hiện có ba phương pháp điều trị miễn dịch hiệu quả nhằm vào kháng nguyên trưởng thành tế bào B (BCMA). Những phương pháp điều trị này bao gồm liệu pháp tế bào trong điều trị bệnh u tủy, liệu pháp tế bào (CAR)-T thụ thể kháng nguyên khảm, idecabtagene vicleucel và ciltacabtagene autoleucel, và kháng thể đặc hiệu kép, teclistamab cũng nhắm đích CD3 trên tế bào T. Mặc dù các phương pháp điều trị này có hiệu quả, nhưng có thể gây ra tác dụng bất lợi cấp tính đáng kể (hội chứng giải phóng cytokine, các vấn đề về thần kinh) và nguy cơ cao bị nhiễm trùng nặng diễn ra.
Thuốc ức chế BCL-2 đường uống venetoclax đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị bệnh nhân có tế bào u tủy cho thấy dấu hiệu di truyền t(11;14) (4).
Điều trị duy trì
Điều trị duy trì bằng các thuốc không phải hóa chất bao gồm interferon alfa, sẽ kéo dài thời gian lui bệnh nhưng không cải thiện thời gian sống còn và có thể có các tác dụng phụ đáng kể. Sau khi đáp ứng với các phác đồ có cơ sở corticosteroid, có thể điều trj duy trì bằng corticosteroid đơn trị.
Thalidomide cũng có thể có hiệu quả khi dùng làm phương pháp điều trị duy trì và lenalidomide đơn trị liệu hoặc kèm theo corticosteroid có hiệu quả khi dùng làm phương pháp điều trị duy trì. Tuy nhiên, có một số lo ngại về các khối u ác tính thứ phát trên bệnh nhân được điều trị bằng lenalidomide trong thời gian dài, đặc biệt là sau khi ghép tế bào gốc tự thân. Do đó, nguy cơ phát triển ung thư thứ phát phải được cân nhắc với việc cải thiện thời gian sống thêm.
Thuốc ức chế proteasome đường uống, ixazomib, có hiệu quả dưới dạng đơn thuốc trong điều trị duy trì. Vẫn chưa biết liệu phối hợp ixazomib với lenalidomide có hiệu quả hơn hay không.
Vai trò của kháng thể trong điều trị duy trì vẫn đang được xác định.
Điều trị các biến chứng
Ngoài việc điều trị trực tiếp các tế bào ác tính, liệu pháp cũng phải hướng vào các biến chứng, bao gồm
Thiếu máu
Tăng canxi máu
Tăng axit uric máu
Nhiễm trùng
Suy thận
Tổn thương xương
Bệnh thiếu máu có thể được điều trị bằng erythropoietin tái tổ hợp ở những bệnh nhân bị thiếu máu không thuyên giảm bằng hóa trị liệu. Nếu thiếu máu gây ra các triệu chứng hệ thống tim mạch hoặc có triệu chứng nghiêm trọng, cần thiết truyền khối hồng cầu. Trao đổi huyết tương được chỉ định nếu bệnh nhân bị tăng độ nhớt, tình trạng này hiếm khi xảy ra ở bệnh nhân u tủy. Thông thường bệnh nhân thiếu sắt vì những lý do không liên quan đến u tủy và cần bổ sung sắt qua đường tĩnh mạch. Bệnh nhân bị thiếu máu nên định kỳ đo nồng độ sắt, transferrin và ferritin trong huyết thanh để theo dõi lượng sắt dự trữ cũng như nồng độ vitamin B12.
Tăng canxi máu được điều trị bằng thuốc lợi tiểu mạnh, bisphosphonat IV (tốt nhất là axit zoledronic) sau khi bù nước, và đôi khi bằng calcitonin hoặc prednisone. Denosumab cũng có thể được sử dụng để điều trị tăng canxi máu, đặc biệt là ở những bệnh nhân bị suy thận nặng. Bệnh nhân nên tránh thực phẩm chứa canxi, bổ sung canxi và vitamin D.
Tăng axit uric máu có thể xảy ra ở một số bệnh nhân có gánh nặng khối u và các vấn đề trao đổi chất cơ bản. Tuy nhiên, hầu hết không cần allopurinol. Allopurinol hoặc rasburicaseđược chỉ định cho bệnh nhân có nồng độ axit uric huyết thanh cao hoặc gánh nặng khối u và nguy cơ cao hội chứng ly giải khối u do điều trị.
Nhiễm trùng có nhiều khả năng xảy ra trong quá trình giảm bạch cầu trung tính do hóa trị liệu. Ngoài ra, nhiễm vi rút herpes zoster xảy ra thường xuyên trên bệnh nhân được điều trị bằng một số loại thuốc chống ung thư, đặc biệt là các thuốc ức chế proteasome (bortezomib, carfilzomib, ixazomib) và các kháng thể đơn dòng (daratumumab, isatuximab, elotuzumab). Các phương pháp điều trị định hướng kháng nguyên trưởng thành tế bào B (BCMA) mới hơn có liên quan đến nguy cơ rất cao bị nhiễm trùng nặng.
Nhiễm trùng do vi khuẩn được ghi nhận cần phải được điều trị bằng kháng sinh. Việc sử dụng kháng sinh dự phòng không được khuyến nghị thường quy.
Dự phòng bằng các thuốc kháng vi-rút (ví dụ, acyclovir, valganciclovir, famciclovir) được chỉ định cho những bệnh nhân dùng các thuốc ức chế protease (bortezomib, carfilzomib, ixazomib) và các kháng thể đơn dòng (daratumumab, isatuximab, elotuzumab).
Dự phòng bằng globulin miễn dịch đường tĩnh mạch có thể làm giảm nguy cơ nhiễm trùng nhưng thường được dành riêng cho bệnh nhân có nồng độ globulin miễn dịch không giải phóng thấp và bị nhiễm trùng tái diễn.
Vắc xin phế cầu khuẩn và vắc xin cúm được chỉ định để ngăn ngừa nhiễm trùng nhưng không hiệu quả ở hầu hết bệnh nhân do tình trạng suy giảm miễn dịch liên quan đến bệnh và liên quan đến điều trị của họ. Sử dụng vắc xin sống không được khuyến nghị ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch. Vắc xin zoster tái tổ hợp không khả thi, không giống như vắc xin zoster sống giảm độc lực trước đây, có thể được dùng để ngăn ngừa bệnh zona nhưng cũng có hiệu quả hạn chế.
Tổn thương thận có thể được cải thiện bằng bù dịch thích hợp. Ngay cả những bệnh nhân có protein Bence Jones kéo dài, nồng dộ cao (≥ 10 đến 30 g/ngày) có thể có chức năng thận còn nguyên vẹn nếu họ duy trì lượng nước tiểu > 2000 mL/ngày. Mất nước kết hợp dùng thuốc cản quang áp lực thẩm thấu cao đường tĩnh mạch, có thể gây ra suy thận cấp tính ở bệnh nhân có protein niệu Bence Jones. Trao đổi huyết tương có thể có hiệu quả trong một số trường hợp. Nên tránh dùng thuốc gây độc cho thận. Điều trị nhanh chóng và tích cực u tủy bên dưới để giảm nồng độ globulin miễn dịch đơn dòng gây độc cho thận là rất quan trọng để đảo ngược tình trạng này.
Điều trị tổn thương xương đòi hỏi nhiều biện pháp hỗ trợ. Duy trì việc đi lại và bổ sung canxi và vitamin D giúp duy trì mật độ xương. Nồng độ vitamin D nên được đo khi chẩn đoán và theo định kỳ và điều chỉnh liều lượng vitamin D cho phù hợp. Thuốc giảm đau và xạ trị giảm liều (18-24 gray) có thể làm giảm đau xương. Tuy nhiên, xạ trị có thể gây độc hại đáng kể, và vì ức chế chức năng tủy xương, có thể làm giảm khả năng chấp nhận liều gây độc tế bào khi hóa trị toàn thân.
Hầu hết bệnh nhân, đặc biệt là những người có tổn thương tiêu xương, loãng xương hoặc mất xương nên dùng bisphosphonate đường tĩnh mạch hàng tháng (pamidronate hoặc axit zoledronic). Bisphosphonates làm giảm các biến chứng xương và giảm đau xương và có thể có tác dụng chống u. Đối với bệnh nhân suy thận có khả năng hồi phục do đa u tủy nhưng không liên quan đến tăng canxi máu hoặc với phản ứng truyền dịch liên tục sau khi truyền bisphosphonat, một lựa chọn khác là không chứa bisphosphonat và không gây phản ứng thận. Cả bisphosphonate và densousmab đều có thể gây ra hoại tử xương hàm. Duy trì sức khoẻ răng miệng tốt và tránh các răng giả và cấy ghép răng là rất quan trọng để giảm thiểu nguy cơ biến chứng này.
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Abdallah N, Kumar SK. Daratumumab in untreated newly diagnosed multiple myeloma. Ther Adv Hematol 2019;10:2040620719894871. doi:10.1177/2040620719894871
2. Richardson PG, Jacobus SJ, Weller EA, et al. Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma. N Engl J Med 2022;387(2):132-147. doi:10.1056/NEJMoa2204925
3. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2016;375(8):754-766. doi:10.1056/NEJMoa1606038
4. Sidiqi MH, Al Saleh AS, Kumar SK, et al. Venetoclax for the treatment of multiple myeloma: Outcomes outside of clinical trials. Am J Hematol 2021;96(9):1131-1136. doi:10.1002/ajh.26269
Những điểm chính
Tương bào ác tính sản xuất ra globulin miễn dịch đơn dòng, xâm lấn và phá hủy xương.
Sự lan rộng u tương bào và sự bài tiết cytokine gây ra nhiều tổn thương tiêu xương lỗ chỗ (thường là ở xương chậu, xương sống, sườn và sọ) và loãng xương lan tỏa; đau, gãy xương và tăng canxi máu là phổ biến.
Thiếu máu và suy thận là phổ biến.
Thoái hóa tinh bột xảy ra ở khoảng 10%, điển hình là bệnh nhân sản xuất quá mức chuỗi nhẹ lambda.
Thực hiện điện di protein trong huyết thanh và nước tiểu, sau đó là cố định miễn dịch, định lượng các globulin miễn dịch và đo các chuỗi nhẹ tự do trong huyết thanh.
Chọc hút và sinh thiết tủy xương.
Những bệnh nhân có triệu chứng và những người bị rối loạn chức năng cơ quan nên được điều trị bằng liệu pháp thuốc, có thể bao gồm corticosteroid, thuốc hóa trị, chất ức chế proteasome, chất điều hòa miễn dịch, kháng thể đơn dòng, chất ức chế chọn lọc vận chuyển nhân, chất ức chế histone deacetylase và các liệu pháp miễn dịch dựa trên tế bào và kháng thể tập trung vào Kháng nguyên trưởng thành tế bào B.
Ghép tế bào gốc là một lựa chọn cho một số bệnh nhân, nhưng những lựa chọn điều trị mới hơn, hiệu quả cao hơn có thể khiến việc cấy ghép ít cần thiết hơn ở những người khác.
Thông tin thêm
Sau đây là các tài nguyên tiếng Anh có thể hữu ích. Vui lòng lưu ý rằng CẨM NANG không chịu trách nhiệm về nội dung của các tài nguyên này.
Bal S, Giri S, Godby KN, Costa LJ: New regimens and directions in the management of newly diagnosed multiple myeloma. Am J Hematol 96:367–378, 2021 doi:10.1002/ajh.26080
Cowan AJ, Green DJ, Kwok M, et al: Diagnosis and management of multiple myeloma: A review. JAMA 327:464-477, 2022 doi: 10.1001/jama.2022.0003
Cook G, Morris CTCM: Evolution or revolution in multiple myeloma therapy and the role of the UK. Brit J Haematol 191:542–551, 2020. doi:10.1111/bjh.17148
Gulla A, Anderson KC: Multiple myeloma: the (r)evolution of current therapy and a glance into the future. Haematologica 105:2358–2367, 2020. doi:10.3324/haematol.2020.247015
Premkumar V, Bhutani D, Lentzsch S: Modern treatments and future directions for relapsed/refractory multiple myeloma patients. Clinical Lymphoma Myeloma Leuk20(11):736–743, 2020 doi:10.1016/j.clml.2020.06.023
Soekojo CY, Chng WJ: Treatment horizon in multiple myeloma. Eur J Haematol 109:425-440, 2022 doi: 10.1111/ejh.13840
