Нейтропения

Нейтропения, вызванная внутренними дефектами миелоидных клеток или их предшественников, встречается редко (1, 2). Если она присутствует, то наиболее распространенные причины включают:

• Хроническая идиопатическая нейтропения

• Врожденная нейтропения

Хроническая идиопатическая нейтропения - это тип хронической нейтропении, при которой остальная часть иммунной системы остается интактной. Даже при подсчете нейтрофилов < 200/мкл (< 0,2 × 10⁹/л), тяжелые инфекции редки, вероятно потому, что нейтрофилы продуцируются в достаточном количестве в ответ на инфекцию. Чаще встречается у женщин.

Тяжелая врожденная нейтропения (ТВН) представляет собой гетерогенную группу редких заболеваний, которые характеризуются остановкой процесса дозревания миелоидных клеток в костном мозге на стадии промиелоцитов, что приводит к снижению абсолютного количества нейтрофилов < 200/мкл (< 0,2 × 10⁹/л) и развитию серьезных инфекций начиная с грудного возраста. Тяжелая врожденная нейтропения обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу, но может быть рецессивной, Х-сцепленной или спорадической.

Было выявлено несколько генетических аномалий, вызывающих тяжелую врожденную нейтропению, включая мутации, затрагивающие эластазу нейтрофилов (ELANE), CLPB, HAX1, GFI1, и очень редко рецептор КСФ-Г (G-CSF) (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) (CSF3R). Почти все пациенты с тяжелой врожденной нейтропенией могут реагировать на терапию Г-КСФ, но трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может понадобиться пациентам с плохой реакцией на Г-КСФ и тем, у кого развивается миелодисплазия или острый миелоидный лейкоз.

Циклическая нейтропения является редким врожденным гранулоцитопоэтическим расстройством, которое обычно передается по аутосомно-доминантному типу и обычно вызвано мутацией гена эластазы нейтрофилов (ELANE), приводящей к патологическому апоптозу. Характеризуется регулярными, периодическими колебаниями числа нейтрофилов в периферической крови. Средний период колебаний составляет 21±3 дня. Циклические колебания количества других клеток крови также в большинстве случаев очевидны.

Доброкачественная этническая нейтропения встречается у представителей некоторых этнических групп (например, некоторые люди из Африки, Ближнего Востока и лица еврейского происхождения). Пациенты, как правило, имеют более низкое количество нейтрофилов, но не имеют повышенного риска развития инфекции. В некоторых случаях это обнаруженное нарушение было связано с антигеном эритроцитов Даффи; некоторые эксперты считают, что нейтропения в этих популяциях связана с защитой от малярии.

Редкие врожденные синдромы (например, синдром хрящево-волосяной гипоплазии, Синдром Чедиака-Хигаси, врожденный дискератоз, болезнь накопления гликогена типа Ib, синдром Швахмана-Даймонда, бородавки, гипогаммаглобулинемия, инфекции, синдром миелокатексиса [WHIM]) могут быть причиной недостаточности костного мозга, которая вызывает нейтропению.

Нейтропения также является признаком миелодисплазии, где она может сопровождаться мегалобластоидными особенностями в костном мозге, и апластической анемии. Нейтропения может возникать при дисгаммаглобулинемии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Вторичная нейтропения может развиваться в результате применения определенных лекарственных препаратов, при инфильтрации или трансплантации костного мозга, некоторых инфекциях или иммунных реакциях.

Наиболее частыми причинами являются:

• Лекарственные препараты

• Инфекции и иммунные реакции

• Инфильтративные процессы в костном мозге

Одной из наиболее распространенных причин нейтропении являются лекарственные препараты. Лекарственные средства могут снижать продукцию нейтрофилов в результате токсического воздействия, идиосинкразии, гиперчувствительности; либо могут усиливать периферическую деструкцию нейтрофилов, обусловленную иммунными механизмами. Только токсический механизм вызывает дозозависимую нейтропению.

Тяжелая дозозависимая нейтропения обычно предсказуема и развивается в ответ на применение цитотоксических противоопухолевых препаратов, фенотиазина или лучевой терапии вследствие подавления продукции нейтрофилов в костном мозге.

Идиосинкратические реакции непредсказуемы и встречаются при применении различных лекарственных препаратов, включая препараты альтернативной медицины, экстракты и токсины.

Реакции гиперчувствительности редки и иногда возникают вследствие приема противосудорожных препаратов (например, фенитоина, фенобарбитала), метимазола или пропилтиоурацила. Такие реакции могут длиться от нескольких дней до нескольких месяцев или лет. Нейтропения, индуцированная гиперчувствительностью, часто сопровождается гепатитом, нефритом, пневмонией или апластической анемией.

Иммунная лекарственно-индуцированная нейтропения возникает при применении лекарственных препаратов, действующих как гаптены и стимулирующих образование антител, и обычно сохраняется в течение 1 недели после прекращения лекарственной терапии. Она может возникать в ответ на применение аминопирина, клозапина, пропилтиоурацила и других антитиреоидных лекарств, пенициллина или других антибиотиков.

Нейтропения, обусловленная недостаточной продукцией костного мозга, может отмечаться при мегалобластных анемиях, вызванных дефицитом витамина B12 или фолиевой кислоты. Одновременно обычно развивается макроцитарная анемия и иногда легкая тромбоцитопения. Неэффективная продукция может также сопровождать миелодиспластические заболевания и острый миелоидный лейкоз.

Инфильтрация костного мозга при лейкозе, миеломной болезни, лимфоме или метастазах солидных опухолей (например, рака молочной железы или рака предстательной железы) может нарушать процесс продукции нейтрофилов. Индуцированный опухолью миелофиброз может далее усугублять нейтропению. Миелофиброз может также быть следствием гранулематозных инфекций, болезни Гоше и лучевой терапии.

Гиперспленизм любого генеза может приводить к развитию умеренной нейтропении, тромбоцитопении и анемии.

Инфекции могут вызывать нейтропению посредством нарушения выработки нейтрофилов или посредством иммунной деструкции или быстрого расходования нейтрофилов. Особенно важной причиной является сепсис. Нейтропения на фоне распространенных вирусных заболеваний у детей развивается в первые 1–2 дня болезни и может сохраняться в течение от 3 до 8 дней. Транзиторная нейтропения может также быть следствием перераспределения нейтрофилов из циркуляторного русла в маргинальный пул, индуцированного находящимися в крови вирусными частицами или эндотоксинами. Алкоголь может способствовать развитию нейтропении, подавляя нейтрофильный хемотаксический ответ костного мозга при некоторых инфекциях (например, пневмококковой пневмонии).

Иммунные дефекты могут вызывать нейтропению. Резус-конфликтная нейтропения новорожденных может возникать при несовместимости по антигенам нейтрофилов плода/матери, связанной с трансплацентарной передачей антител класса IgG к нейтрофилам новорожденного (чаще всего к антигенам нейтрофилов человека [HNA-1]). Аутоиммунная нейтропения может возникать в любом возрасте и может присутствовать во многих случаях идиопатической хронической нейтропении. Исследование на наличие антинейтрофильных антител (методом иммунофлюоресценции, агглютинации, или проточной цитометрии) не всегда доступно или надежно.

Аутоиммунная нейтропения может быть острой, хронической или эпизодической. В ее развитии могут участвовать антитела к нейтрофилам, циркулирующим в крови, или к предшественникам нейтрофилов. Они могут также включать цитокины (например, гамма интерферон, фактор некроза опухоли), которые могут вызвать апоптоз нейтрофилов. Большинство пациентов с аутоиммунной нейтропенией имеют основное аутоиммунное заболевание или лимфопролиферативное заболевание (например, синдром больших гранулярных лимфоцитов [синдром БГЛ [клональное заболевание крупных зернистых лимфоцитов]), системная красная волчанка, Синдром Фелти). Хроническая вторичная нейтропения часто сопровождает инфекцию ВИЧ вследствие нарушения продукции нейтрофилов и усиленного их разрушения при взаимодействии с антителами.

1. 1. Dale DC: How I diagnose and treat neutropenia. Curr Opin Hematol 23(1):1-4, 2016. doi: 10.1097/MOH.0000000000000208

2. 2. Skokowa J, Dale DC, Touw IP, et al: Severe congenital neutropenias. Nat Rev Dis Primers 3:17032, 2017. doi: 10.1038/nrdp.2017.32

Первоочередной задачей является выявление инфекции. Поскольку инфекция может быть малозаметной, физический осмотр систематически оценивает наиболее распространенные первичные очаги инфекции:

• Поверхности слизистых оболочек, например, пищеварительного тракта (десны, глотка, анус)

• Придаточные пазухи носа

• Легкие

• Осмотр живота

• Мочевыводящие пути

• Кожу и ногти

• Места венопункции

• Сосудистые катетеры

В случае острой или тяжелой нейтропении лабораторная диагностика должна быть выполнена незамедлительно.

Культуральный посев является основным методом диагностики. У всех пациентов с лихорадкой проводят забор по крайней мере 2 наборов образцов для посева на бактериальные и грибковые культуры. При наличии постоянного внутривенного катетера образцы берут из катетера и из отдельной периферической вены. При наличии постоянного или хронического дренажа также выполняется посев дренажного материала на бактерии, грибы и атипичные микобактерии. Из язв на слизистых оболочках берут мазки и культивируют для определения вируса герпеса и Candida. При повреждениях кожи проводят аспирацию или биопсию для проведения цитологического исследования и посева. У всех пациентов берут образцы мочи для общего анализа и посева. При диарее кал исследуется на наличие кишечных патогенных бактерий и токсинов Clostridioides (ранее Clostridiumdifficile). Бакпосев мокроты проводят для оценки легочных инфекций.

Информативны также визуализирующие методы исследования. Рентгенография грудной клетки выполняется всем пациентам. КТ грудной клетки также может быть необходима пациентам с нейтропенией. Если присутствуют симптомы или признакисинусита (например, позиционная головная боль, боль верхнего зуба или верхней челюсти, отек лица, выделения из носа) – КТ придаточных пазух носа. КТ-сканирование брюшной полости обычно выполняется, если симптомы (например, боль) или анамнестические данные (например, недавно перенесенная хирургическая операция) позволяют предположить инфекцию в брюшной полости.

Следующим этапом является определение механизма развития и причины нейтропении. Сбор анамнеза акцентирован на вопросах семейного анамнеза, наличия других заболеваний, всех принимаемых лекарств или других препаратов, домашних животных или токсинами, с которыми контактировал или принимал пациент.

Объективное обследование обращает внимание на наличие спленомегалии, лимфаденопатии, поражений кожи (например, участки эритемы, макулы, папулы, пустулы) и признаков других сопутствующих заболеваний (например, артрит).

Если очевидная причина не выявлена (например, химиотерапия), то самым важным исследованием является

• Исследование костного мозга

Исследование костного мозга определяет, возникла ли нейтропения из-за снижения продукции нейтрофилов костным мозгом или она является вторичной по отношению к повышенной клеточной деструкции (определяется нормальной или повышенной продукцией миелоидных клеток). Исследование костного мозга также может указать на специфическую причину нейтропении (например, апластическую анемию, миелофиброз, миелодиспластические заболевания, острую лейкемию, метастатический рак, некроз костного мозга).

Для определения причины нейтропении, в зависимости от предполагаемого диагноза, могут быть необходимы дальнейшие исследования, такие как проточная цитометрия и перестройка генов Т-клеточного рецептора при синдроме Лауна–Ганонга–Левайна. У пациентов с риском дефицита питательных веществ определяют уровни меди, фолиевой кислоты и витамина B12. Тестирование на наличие антинейтрофильных антител проводят, если имеется подозрение на иммунную нейтропению.

В некоторых случаях может быть сложно дифференцировать нейтропению, вызванную приемом определенных антибиотиков или развитием некоторых инфекций. Число лейкоцитов непосредственно перед началом антибиотикотерапии обычно отражает изменения числа форменных элементов крови при инфекционном процессе.

У пациентов, имеющих хроническую нейтропению с раннего детства или в анамнезе рецидивы лихорадки и хронический гингивит, необходимо определять количество нейтрофилов вместе с лейкоцитарной формулой 3 раза/неделю в течение 6 недель, чтобы можно было оценить периодичность, заставляющую думать о наличии циклической нейтропении. Одновременно определяют число тромбоцитов и ретикулоцитов. У пациентов с циклической нейтропенией число эозинофилов, ретикулоцитов и тромбоцитов часто меняется синхронно с числом нейтрофилов, тогда как колебания числа моноцитов и лимфоцитов могут происходить в противофазу.

При рассмотрении врожденных причин необходимо проводить молекулярно-генетическое исследование на наличие гена ELANE и других генов.

При подозрении на инфекцию лечение необходимо начинать незамедлительно. При наличии лихорадки или гипотензии предполагают тяжелую инфекцию и вводят внутривенно антибиотики широкого спектра действия в высоких дозах. Выбор режима терапии основан на предположении об инфицировании наиболее распространенными возбудителями, знаниях о чувствительности патогенов к тем или иным препаратам в рамках того или иного лечебного учреждения, а также о возможной токсичности выбранного режима терапии. В связи с риском возникновения резистентности возбудителей ванкомицин используют только в случаях, когда предполагается инфицирование грамположительными бактериями, устойчивыми к другим лекарственным препаратам.

Как правило, использование имплантированных сосудистых катетеров можно продолжать, даже при подозрении или подтверждении бактериемии, но следует рассмотреть их удаление, если инфекция включает S. aureus, Bacillus, Corynebacterium или Candida или других грибов, или же в случаях, если результаты бактериологического исследования крови остаются положительными, несмотря на применение соответствующих антибиотиков. Инфекции, вызванные коагулазонегативными стафилококками, обычно удается купировать только антимикробной терапией.

Длительное стояние катетера Фолея может также предрасполагать к развитию инфекций у пациентов с нейтропенией, и смена или удаление катетера необходимы при персистирующих инфекциях мочевыводящих путей.

При высевании бактериальной культуры антибиотикотерапия подбирается в соответствии с тестами на чувствительность. Если температура у пациента снижается в течение 72 часов, применение антибиотиков продолжают по крайней мере 7 дней до исчезновения признаков и симптомов инфекции. Если нейтропения является временной (например, после миелосупрессивной химиотерапии), лечение антибиотиками обычно продолжается до тех пор, пока число нейтрофилов не станет > 500/мкл (> 0,5 × 10⁹/л); однако, если культуры остаются отрицательными, можно рассмотреть остановку противомикробных препаратов у отдельных пациентов с персистирующей нейтропенией, особенно у тех, у которых симптомы и признаки воспаления исчезли.

Лихорадка, которая сохраняется > 72 часов, несмотря на антибактериальную терапию, свидетельствует о:

• Небактериальной причине

• Инфекции резистентными видами

• Суперинфекции 2-м видом бактерий

• Неадекватных сывороточных или тканевых уровнях антибиотиков

• Локализованной инфекции, такой как абсцесс

Состояние пациентов с нейтропенией и персистирующей лихорадкой оценивают каждые 2–4 дня, проводя физикальный осмотр, посев материала и рентгенографию грудной клетки. Если состояние пациента удовлетворительное, за исключением лихорадки, первоначальную схему антибиотикотерапии можно продолжить, но также следует рассмотреть возможность медикаментозной лихорадки. Если состояние пациента ухудшается, необходима коррекция антибиотикотерапии (1).

Наиболее вероятной причиной персистирующей лихорадки и ухудшения состояния являются грибковые инфекции. Противогрибковая терапия добавляется эмпирически, если сохраняется необъяснимая лихорадка после 3-4 дней антибактериальной терапии широкого спектра действия. Выбор определенного противогрибкового препарата (например, флуконазол, каспофунгин, вориконазол, посаконазол) зависит от типа риска (например, продолжительность и степень тяжести нейтропении, предыдущие микозы в анамнезы, постоянная лихорадка несмотря на более использование противогрибкового препарата более узкого спектра) и должен контролироваться инфекционистом.

Если лихорадка сохраняется после 3 недель эмпирически назначенной терапии (включая 2 недели противогрибковой терапии) и нейтропения разрешилась, можно рассмотреть возможность прекращения всей антимикробной терапии и повторной оценки этиологии лихорадки.

Для афебрильных пациентов с нейтропенией может быть рассмотрена антибиотикопрофилактика, хотя изменения в бактериальном составе микробиома могут замедлить восстановление костного мозга. Лечение фторхинолонами (левофлоксацин, ципрофлоксацин) используется в некоторых центрах для пациентов, которые получают схемы химиотерапии, которые обычно приводят к снижению нейтрофилов ≤ 100/мкл (≤ 0,1 × 10⁹/л) в течение > 7 дней. Профилактику обычно назначает лечащий онколог. Прием антибиотиков продолжают, пока количество нейтрофилов не увеличивается до > 1500/мкл (> 1,5 × 10⁹/л). Кроме того, противогрибковая терапия может проводиться у пациентов с нейтропенией и без лихорадки, подверженных более высокому риску грибковой инфекции (например, после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или интенсивной химиотерапии при остром миелобластном лейкозе или имеющим миелодиспластические заболевании или предшествующие грибковые инфекции в анамнезе). Выбором и приемом конкретного противогрибкового препарата должен руководить инфекционист. Обычно применение антибиотико- и противогрибковой профилактики не рекомендуется рутинно для пациентов с нейтропенией и без лихорадки без факторов риска, которые, как ожидается, остаются нейтропеническими в течение < 7 дней на основе их конкретного режима химиотерапии.

Миелоидные факторы роста (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [Г-КСФ]) широко используются для увеличения количества нейтрофилов и для профилактики инфекций у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или интенсивной химиотерапии рака. Если риск фебрильной нейтропении превышает (≥) 30% (в случае уровня нейтрофилов < 500/мкл [< 0,5 × 10⁹/л], при наличии инфекции на фоне предыдущего цикла химиотерапии, ассоциированных сопутствующих заболеваний или у больных > 75 лет), показано применение факторов роста (2). В целом, наибольший клинический эффект достигается при начале введения ростовых факторов в течение 24 часов после завершения химиотерапии. Пациентам с нейтропенией, вызванной идиосинкратической реакцией на лекарственную терапию, также могут быть полезны Г-КСФ, особенно если ожидается, что процесс восстановления затянется. Обычная доза для Г-КСФ (филграстим) составляет 5 мкг/кг подкожно 1 раз в день, а доза для пегилированного Г-КСФ (пэгфилграстим) составляет 6 мг подкожно один раз на цикл химиотерапии.

Глюкокортикоиды, анаболические стероиды и витамины не стимулируют выработку нейтрофилов и, как правило, не эффективны для пациентов с нейтропенией. Если есть подозрение, что острая нейтропения вызвана лекарственным препаратом или токсином, прием всех потенциально связанных с этим агентов прекращают. Если нейтропения развивается на фоне приема антибиотика, который снижает число нейтрофилов (например, хлорамфеникол), то рекомендуется переход на альтернативный режим антибиотикотерапии.

Ощущение дискомфорта при язвенном стоматите ротоглотки можно облегчить при помощи полосканий каждые несколько часов солевым раствором или раствором перекиси водорода, растворами для полоскания рта (с содержанием вязкого лидокаина, дифенгидрамина, жидких антацидов), пастилок с анестетиками (бензокаин 15 мг каждые 3–4 часа) или с помощью хлоргексилина (1% раствора) для полоскания рта 2 или 3 раза в сутки.

Кандидоз ротовой полости или пищевода лечат с помощью нистатина (раствор для полоскания рта 400 000 – 600 000 единиц 4 раза в день; при эзофагите – проглатывается), клотримазола в таблетках (10 мг, медленно рассасывать, 5 раз в день) или применением системных противогрибковых препаратов (например, флуконазола).

При остром стоматите или эзофагите может требоваться назначение диеты с жидкой или полутвердой пищей, для уменьшения дискомфорта могут потребоваться местные анестетики.

Производство и распределение нейтрофилов при врожденной нейтропении, циклической нейтропении и идиопатической нейтропении обычно увеличивается при подкожном введении Г-КСФ от 1 до 10 мкг/кг один раз в день, начиная с низкой дозы и повышая ее до поддержания уровня около 1000/мкл (1 × 10⁹/л) (3). Эффективность поддерживается ежедневными или периодическими инъекциями Г-КСФ в течение месяцев или лет.

Длительный прием Г-КСФ также использовался у других пациентов с легкой хронической нейтропенией (в том числе с миелодисплазией, ВИЧ-инфекцией, аутоиммунными заболеваниями). Клинические преимущества лечения Г-КСФ менее очевидны, особенно у пациентов без тяжелой нейтропении. Циклоспорин также может быть эффективным у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, например, некоторых пациентов с синдром БГЛ или после трансплантации органов.

Ранее спленэктомию использовали для повышения количества нейтрофилов у пациентов со спленомегалией и селезеночной секвестрацией нейтрофилов (например, синдромом Фелти); однако в связи с тем, что факторы роста и другие более новые методы терапии часто являются эффективными, следует избегать проведения спленэктомии. Целесообразность спленэктомии можно рассматривать для пациентов со стойкой болезненной спленомегалией или тяжелой нейтропенией (то есть, < 500/мкл [< 0,5 × 10⁹/л]) и серьезными проблемами, связанными с лечением инфекций, не поддающихся другим видам терапии. Перед спленэктомией пациенты должны быть вакцинированы против инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae, поскольку спленэктомия предрасполагает к развитию инфекции инкапсулированными организмами.

1. 1. Pizzo PA: Management of patients with fever and neutropenia through the arc of time: A narrative review. Ann Intern Med 170(6):389-397, 2019. doi: 10.7326/M18-3192

2. 2. Becker PS, Griffiths EA, Alwan LM, et al: NCCN guidelines insights: Hematopoietic growth factors, version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw 18(1):12-22, 2020. doi: 10.6004/jnccn.2020.0002

3. 3. Dale DC, Bolyard AA, Shannon JA, et al: Outcomes for patients with severe chronic neutropenia treated with granulocyte colony-stimulating factor. Blood Adv 6(13):3861-3869, 2022. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005684