Первичный миелофиброз (ПМФ) – это хроническое миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется фиброзом костного мозга, спленомегалией и анемией с наличием ядросодержащих и каплевидных эритроцитов. Для постановки диагноза требуется аспирация костного мозга и биопсия, а также исключение других состояний, которые могут вызывать миелофиброз (вторичный миелофиброз). Лечение часто носит поддерживающий характер, но ингибиторы янус-киназы 2 (JAK2), такие как руксолитиниб, федратиниб, пакритниб или момелотиниб, могут уменьшить симптомы, а трансплантация стволовых клеток может привести к полному излечению.
(См. также Обзор миелопролиферативных новообразований [Overview of Myeloproliferative Neoplasms]).
Патофизиология первичного миелофиброза
Миелофиброз является реактивным, обратимым увеличением количества коллагена в костном мозге, часто с экстрамедуллярным гемопоэзом (в первую очередь в селезенке). Миелофиброз бывает:
Первичным (чаще всего)
Вторичным по отношению к ряду гематологических заболеваний, злокачественных новообразований и доброкачественных состояний (см. таблицу Патологические состояния, сопровождающиеся миелофиброзом).
Первичный миелофиброз возникает в результате неопластической трансформации плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток. Клетки-потомки первичного миелофиброза стимулируют фибробласты костного мозга (которые не участвуют в неопластической трансформации) для производства избыточного коллагена. Пик заболеваемости первичным миелофиброзом приходится на возраст от 50 до 70 лет, преимущественно у мужчин.
Мутации гена Янус-киназы 2 (JAK2) присутствуют в высокой доле случаев первичного миелофиброза. JAK2 является членом семейства ферментов тирозинкиназы типа I и, помимо других свойств, участвует в передаче сигнала для рецепторов эритропоэтина, тромбопоэтина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Мутации гена рецептора тромбопоэтина (MPL) или гена кальретикулина (CALR) также могут быть причиной первичного миелофиброза. Тем не менее, наблюдаются редкие случаи первичного миелофиброза, при которых нет ни одной из этих трех мутаций (тройной отрицательный первичный миелофиброз). Некоторые из этих пациентов имеют другие редкие мутации гена MPL, которые могут быть обнаружены только при методах секвенирования нового поколения.
При первичном миелофиброзе ядросодержащие эритроциты (нормобласты) и миелоциты поступают в циркулирующую кровь (лейкоэритробластоз), при экстрамедуллярном гемопоэзе (то есть, из-за фиброза костного мозга, функцию гемопоэза взяли на себя другие органы). Часто повышен уровень сывороточной лактатдегидрогеназы. В конечном итоге развивается недостаточность костного мозга с последующим развитием анемии и тромбоцитопении. Быстро прогрессирующий, не поддающийся лечению химиопрепаратами острый лейкоз развивается приблизительно у 30% пациентов.
Злокачественный миелофиброз (иногда называемый острым миелофиброзом) представляет собой редкую разновидность миелофиброза, которая характеризуется панцитопенией, миелобластозом и фиброзом костного мозга, который имеет быстро прогрессирующее нисходящее течение и обычно обусловлен типом острого лейкоза, называемого острым мегакариобластным лейкозом.
Патологические состояния, сопровождающиеся миелофиброзом
Состояние | Примеры |
|---|---|
Злокачественные новообразования | Злокачественные процессы с метастазами в костный мозг Лейкемии (в частности хронический миелогенный лейкоз и волосатоклеточный лейкоз) Миелодисплазия Неходжкинская лимфома (в том числе волосатоклеточный лейкоз) |
Инфекции | |
Первичная легочная гипертония | – |
Токсины | Бензол Диоксид тория Х- или гамма-ионизирующее излучение |
Аутоиммунные заболевания (редко) |
Симптомы и признаки первичного миелофиброза
У многих пациентов миелофиброз протекает бессимптомно. У некоторых больных отмечается анемия, спленомегалия или (на поздних стадиях) общее недомогание, потеря веса, лихорадка, инфаркты селезенки. У некоторых пациентов развивается гепатомегалия. Увеличение лимфатических узлов встречается редко. Сильный экстрамедуллярный гемопоэз может нарушить функцию органов, в которых он происходит, в том числе и головного мозга.
Диагностика первичного миелофиброза
Общий анализ крови (ОАК) и мазок периферической крови
Аспирация и биопсия костного мозга
Исследование на JAK2, CALR, а также MPL мутации
Первичный миелофиброз следует подозревать у пациентов с сочетанием спленомегалии, инфаркта селезенки и необъяснимой анемии. При подозрении на данное заболевание необходимо выполнить общий анализ крови и исследовать форменные элементы в мазке периферической крови, а также провести биопсию костного мозга. Если миелофиброз присутствует в аспирате костного мозга и биоптате (что можно обнаружить при окрашивании ретикулином или при трихромном окрашивании – увеличенное содержание коллагена и остеосклероз) необходимо исключить другие заболевания, сопровождающиеся миелофиброзом (см. таблицу Патологические состояния, сопровождающиеся миелофиброзом), с помощью соответствующих клинических и лабораторных методов.
Диагноз первичного миелофиброза подтверждается путем обнаружения мутации в JAK2, CALR, или MPL. В некоторых случаях ни одна из этих мутаций не экспрессируется (тройной отрицательный миелофиброз). Панель секвенирования следующего поколения более широкого спектра позволяет обнаружить генные мутации, связанные с повышенным риском лейкозной трансформации, и, следовательно, может быть информативна для прогноза.
Анемия является характерным проявлением заболевания и со временем ее выраженность обычно нарастает. Морфология клеток крови может быть разнообразной. Эритроциты пойкилоцитные. Может наблюдаться ретикулоцитоз и полихроматофилия; характерной морфологической особенностью являются каплевидные (слёзоподобные) эритроциты (дакриоциты). В периферической крови также обычно встречаются ядерные эритроциты и предшественники нейтрофилов. Уровень лейкоцитов обычно повышен, но при этом может сильно варьировать. На поздних стадиях, даже в отсутствие острого лейкоза, могут встречаться миелобласты. Вначале уровень тромбоцитов может быть высоким, нормальным или низким, однако по мере прогрессирования заболевания начинает преобладать тромбоцитопения.
Лечение первичного миелофиброза
Симптоматическая терапия
Иногда пегилированный интерферон
Иногда руксолитиниб, федратиниб, пакритиниб или момелотиниб
В некоторых случаях – аллогенная трансплантация стволовых клеток
Лечение направлено на облегчение симптомов и осложнений. Для некоторых пациентов достаточно наблюдения без лечения.
Было показано, что при раннем первичном миелофиброзе пегилированный интерферон уменьшает фиброз костного мозга и размер селезенки и может использоваться у пациентов с низким риском, определенных по различным системам прогностической оценки (1).
В настоящее время, для лечения прогрессирующего первичного миелофиброза терапией выбора является неспецифический ингибитор пути JAK ‒ руксолитиниб у пациентов с количеством тромбоцитов > 50 000/мкл (50 000 × 106/л). Руксолитиниб оказывает терапевтический эффект независимо от наличия мутации JAK2 или спленомегалии. Основными побочными эффектами лечения руксолитинибом являются анемия и тромбоцитопения. Необходимо соблюдать осторожность при отмене руксолитиниба, поскольку при резком прекращении приема может возникнуть синдром отмены со значительным ухудшением симптомов, отчасти из-за увеличения селезенки и повышения уровня воспалительных цитокинов. Для контроля симптомов можно использовать низкие дозы кортикостероидов, коротким курсом. При значительной спленомегалии руксолитиниб может спровоцировать синдром лизиса опухоли, и для предотвращения этого следует использовать аллопуринол.
При резистентности или непереносимости руксолитиниба может быть использован федратиниб, также ингибитор Янус-киназ (JAK-2). Некоторые пациенты, у которых развивается непереносимость к руксолитинибу, могут быть способны принимать его снова после периода перерыва.
Третий ингибитор JAK-2, пакритиниб, доступен для пациентов, у которых количество тромбоцитов слишком низкое, чтобы инициировать терапию руксолитинибом.
Момелотиниб, другой ингибитор JAK-2, может защищать от анемии.
Для пациентов на поздних стадиях заболевания может оказаться полезной аллогенная трансплантация стволовых клеток; она же и является единственным потенциально излечивающим методом лечения. Немиелоблативная аллогенная трансплантация стволовых клеток была успешно проведена у пациентов старшего возраста.
В паллиативных целях используются андрогены, эритропоэтин, спленєктомия, препараты для химиотерапии, талидомид, леналидомид, а также эмболизация селезенки и лучевая терапия. Из них низкие дозы талидомида и преднизона могут быть эффективными при контроле спленомегалии, анемии, тромбоцитопении и циркулирующих бластных клеток. Тем не менее, у других методов наблюдается ограниченная эффективность либо имеются значительные побочные эффекты. Проведение спленэктомии следует при возможности избегать; облучение селезенки имеет только временный эффект и может привести к тяжелой нейтропении и инфекции.
Одним из препаратов, которые в настоящее время исследуются для лечения миелофиброза, является люспатерцепт, блокатор лигандного рецептора активина для лечения анемии. Многие другие препараты изучаются отдельно или в комбинации с ингибиторами JAK-2, такими как ингибиторы Bcl-xL и ингибиторы фосфатидилинозитол-3-киназы. Новые ингибиторы JAK также тестируются в качестве терапии первой линии или назначаются пациентам с прогрессирующим заболеванием либо не переносящим доступные в настоящее время ингибиторы JAK (2).
Справочные материалы по лечению
1. Tefferi A, Gangat N, Pardanani A, Crispino JD: Myelofibrosis: genetic characteristics and the emerging therapeutic landscape. Canc Res 82:749–763, 2022. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2930
2. Lee SE: Novel therapeutics for myelofibrosis. Blood Res 58(S1):S13–S19, 2023. doi:10.5045/br.2023.2023012
Прогноз при первичном миелофиброзе
Средняя продолжительность жизни при первичном миелофиброзе составляет 5 лет от начала заболевания, но широко варьирует; у некоторых пациентов болезнь быстро прогрессирует, включая развитие острого миелогенного лейкоза, с коротким периодом выживания, но у большинства наблюдается вялотекущее течение. Единственным способом лечения является трансплантация аллогенных стволовых клеток.
К неблагоприятным прогностическим маркерам относятся значение гемоглобина < 10 г/дл (< 100 г/л), переливание крови в анамнезе, лейкоцитоз и количество тромбоцитов < 100 000/мкл (< 100 × 109/л). Продолжительность жизни пациентов в группе наиболее высокого риска составляет < 1 года, но у тех, кто страдает заболеванием с низким риском, средняя продолжительность жизни составляет 10 лет.
Существует ряд полезных систем стратификации риска, которые помогают прогнозировать течение заболевания и принимать решения о назначении медикаментозной терапии или трансплантации стволовых клеток. Международная динамическая прогностическая система оценки (DIPSS) для первичного миелофиброза может использоваться для прогнозирования прогрессирования или выживания по мере развития заболевания (1). Некоторые балльные системы, такие как (генетически обусловленная прогностическая балльная система [2]) или MIPSS70+ (международная прогностическая шкала оценки мутаций и кариотипов [3]), также включают цитогенетические и молекулярные маркеры. Для расчета риска у отдельных пациентов их можно оценить онлайн (4).
Утвержденные инструменты оценки симптомов (например, Форма оценки симптомов миелофиброза) также доступны для пациентов с миелофиброзом и могут быть полезны для мониторинга ответа на терапию (5).
Пациенты с истинной полицитемией или эссенциальной тромбоцитемией с миелофиброзом обычно имеют гораздо лучший прогноз, чем пациенты с первичным миелофиброзом, и их прогноз можно предсказать с помощью прогностической модели МИелофиброза, вторичного по отношению к ИП и ЭТ (MYelofibrosis SECondary to PV and ET Prognostic Model [MYSEC-PM—6]).
Справочные материалы по прогнозам
1. Passamonti F, Cervantes F, Vannuchi AM, et al: Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. Blood 115:1703–1709, 2010.
2. Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, et al: GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia 32(7):1631–1642, 2018. doi:10.1038/s41375-018-0107-z
3. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al: MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol 36(17):1769–1770, 2018. doi:10.1200/JCO.2018.78.9867
4. Tefferi A: Primary myelofibrosis: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 98(5):801–821, 2023. doi:10.1002/ajh.26857
5. Mesa RA, Schwager S, Radia D, et al: The Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF): an evidence-based brief inventory to measure quality of life and symptomatic response to treatment in myelofibrosis. Leuk Res 33(9):1199–1203, 2009. doi:10.1016/j.leukres.2009.01.035
6. Passamonti F, Giorgino T, Mora B, et al: A clinical-molecular prognostic model to predict survival in patients with post polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis. Leukemia 31(12):2726–2731, 2017. doi: 10.1038/leu.2017.169
Основные положения
Миелофиброз является чрезмерным фиброзом костного мозга, часто с потерей гемопоэтических клеток и последующим экстрамедуллярным гемопоэзом.
Миелофиброз является чаще всего первичным, но может быть и вторичным по отношению к ряду гематологических заболеваний, злокачественных и доброкачественных заболеваний, включая истинную полицитемию и эссенциальный тромбоцитоз.
Первичный миелофиброз представляет собой клональное заболевание гемопоэтических стволовых клеток и часто включает мутации JAK2, CALR или MPL.
Диагностируют с помощью анализа крови, исследования мазка периферической крови и костного мозга, а также молекулярного исследования на JAK2, MPL и/или CALR мутации.
У некоторых пациентов заболевание имеет вялотекущее течение и не требует немедленного лечения, но есть пациенты с быстрым прогрессирующим течением и короткой продолжительностью жизни.
Руксолитиниб является препаратом выбора для контроля симптомов; аллогенная трансплантация стволовых клеток полезна в отдельных случаях.
На ранних стадиях заболевания может быть эффективен пегилированный интерферон.
