Нарушение окислительного фосфорилирования часто, но не всегда, приводит к молочному ацидозу, влияющему, в частности, на центральную нервную систему, сетчатку и мышцы.
Клеточное дыхание (окислительное фосфорилирование) происходит в митохондриях, где серия ферментов катализирует перенос электронов на молекулярный кислород и синтез сохраняющих энергию молекул аденозинтрифосфата (АТФ). Дефекты, которые затрагивают ферменты, участвующие в данном процессе, ухудшают клеточное дыхание, снижая соотношение АТФ к АДФ (аденозиндифосфат). Митохондрии имеют свою собственную ДНК (митохондриальная ДНК [мтДНК]), которая наследуется от матери. Тем не менее, мтДНК несет ответственность за митохондриальную функцию в комплексе с ядерной ДНК. Таким образом, как митохондриальные, так и ядерные мутации могут послужить причиной развития митохондриальных нарушений.
Ткани с высоким потреблением энергии (например, мозг, нервы, сетчатка, скелетная и сердечная мышцы), особенно уязвимы к дефектам окислительного фосфорилирования.
Наиболее распространенными клиническими проявлениями являются:
Судороги
Гипотония
Офтальмоплегия
Инсультоподобные эпизоды
Мышечная слабость
Тяжелый запор
Кардиомиопатия
С биохимической точки зрения может иметь место выраженный лактоацидоз, потому что соотношение НАДН к НАД увеличивается и равновесие лактат-дегидрогеназной реакции смещается в сторону лактата. Увеличение соотношения лактата и пирувата отличает нарушения окислительного фосфорилирования от других генетических причин молочнокислого ацидоза, таких, как дефицит пируват-карбоксилазы или пируват-дегидрогеназы, в котором соотношение лактата к пирувату остается в пределах нормы. Фактор роста фибробластов-21 (FGF-21) и фактор дифференциации роста-15 (GDF-15) являются дополнительными биомаркерами, которые могут указывать на митохондриальную дисфункцию. Описано большое число дефектов окислительного фосфорилирования; здесь приведены только наиболее распространенные, а также их отличительные особенности.
Здравый смысл и предостережения
|
Митохондриальные мутации и их варианты также вовлечены в ряд возрастных заболеваний (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, диабет, глухота, рак).
Следующие нарушения – состояния с известной корреляцией фенотип/генотип. Существуют и другие, менее четко определенные нарушения митохондриальной функции. Кроме того, существует ряд условий, в которых генетический дефект вызывает вторичную митохондриальную дисфункцию.
Наследственная атрофия зрительного нерва Лебера (LHON)
Атрофия Лебера характеризуется острой или подострой двусторонней потерей центрального зрения, вызванной дегенерацией сетчатки.
Обычно возникает у 20–30-летних пациентов, но может возникнуть в любое время от детства до взрослого возраста. Она чаще встречается у мужчин, в одном из исследований соотношение мужчин и женщин составляло 3:1 (1). Определено множество вариантов митохондриальной ДНК, но на долю 3 распространенных — m.11778 G>A, m.3460 G>A и m.14484 T>C — приходится 90% случаев. Определение семейного анамнеза LHON обычно выявляет картину материнского наследования типичных митохондриальных нарушений, которые включают мутации мтДНК.
Интравитреальная генная терапия показала очень многообещающие результаты на ранних этапах клинических исследований (2).
Справочные материалы по НОНЛ
1. Poincenot L, Pearson AL, Karanjia R. Demographics of a Large International Population of Patients Affected by Leber's Hereditary Optic Neuropathy. Ophthalmology. 2020;127(5):679-688. doi:10.1016/j.ophtha.2019.11.014
2. Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Carelli V, et al. Efficacy and Safety of Intravitreal Gene Therapy for Leber Hereditary Optic Neuropathy Treated within 6 Months of Disease Onset. Ophthalmology. 2021;128(5):649-660. doi:10.1016/j.ophtha.2020.12.012
Синдром Лея
Синдром Лея представляет собой тяжелую неврологическую патологию, которая обычно проявляется на первом году жизни.
Оно возникает в результате мутаций в одном из более чем 100 различных ядерных генов или генов мтДНК, принимающих участие в энергообразовании в митохондриях.
Синдром Лея характеризуется прогрессирующим затруднением при глотании, плохим набором веса, гипотонией, слабостью, атаксией, офтальмоплегией, нистагмом и атрофией зрительного нерва наряду с лактацидозом. Примерно половина пациентов обычно умирает в течение 2–3 лет, как правило, из-за дыхательной недостаточности, но некоторые доживают до подросткового и юношеского возраста.
Визуальные исследования показывают дегенеративные поражения в базальных ганглиях, мозжечке и стволе мозга.
Не существует известных методов лечения синдрома Лея. Тем не менее небольшое количество детей с диагнозом синдрома Ли на самом деле имеют биотин-тиамин–чувствительное заболевание базальных ганглиев (BTRBG), которое имитирует синдром Ли, и они получают пользу от приема высоких доз тиамина (витамина B1) и добавок с биотином (1, 2).
Справочные материалы по синдрому Лея
1. Tabarki B, Al-Hashem A, Alfadhel M: Biotin-Thiamine-Responsive Basal Ganglia Disease. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; November 21, 2013.
2. Wesół-Kucharska D, Greczan M, Kaczor M, et al. Early treatment of biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease improves the prognosis. Mol Genet Metab Rep. 2021;29:100801. Опубликовано 29 сентября 2021 г. doi:10.1016/j.ymgmr.2021.100801
Митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз и инсультоподобные эпизоды (синдром MELAS)
Мутации в гене митохондриальнойlтРНКleu вызывают это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся повторными эпизодами "химических (метаболических) инсультов", миопатией и молочнокислым ацидозом. Во многих случаях клетки содержат как дикий, так и мутантный типы митохондриальной ДНК (гетероплазмия); таким образом, экспрессия варьируется.
Митохондриальная нейрогастроинтестинальная энцефаломиопатия (MNGIE)
MNGIE является очень редким заболеванием, характеризующимся дегенерацией мышц желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что приводит к ухудшению моторики ЖКТ и вызывает многочисленные симптомы со стороны ЖКТ. Кроме того, развивается слабость глазных мышц, а также потеря чувствительности и слабость в конечностях вследствие дегенерации периферических нервов. Начало заболевания может припадать на разный возраст, но обычно оно дебютирует в возрасте до 20 лет.
MNGIE вызывается мутациями TYMP гена, который кодирует тимидинфосфорилазу с вторичными изменениями в мтДНК. Наследование аутосомно-рецессивное; мужчины и женщины страдают в равной степени.
Лечение направлено на устранение симптомов. Долгосрочный прогноз плохой: средний возраст смерти составляет около 30 лет (1).
Справочные материалы по МНГИЭ
1. Garone C, Tadesse S, Hirano M. Clinical and genetic spectrum of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Brain. 2011;134(Pt 11):3326-3332. doi:10.1093/brain/awr245
Миоклоническая эпилепсия с разрывом красных мышечных волокон (MERRF)
Синдром MERRF – это прогрессирующее заболевание, характеризующееся неконтролируемыми мышечными сокращениями (миоклоническими приступами), деменцией, атаксией и миопатией.
При миопатии выявляются "рвано-красные волокна" (указывающие на митохондриальную пролиферацию) со специализированным окрашиванием при биопсии. Мутации в гене митохондриальной тРНКlys. Гетероплазмия распространена; таким образом, экспрессия варьируется.
Нейропатия, атаксия и пигментный ретинит (NARP)
Нейрогенная атрофия мышц и пигментный ретинит (NARP) – это прогрессирующее состояние, характеризующееся сенсорной нейропатией (с онемением, покалыванием или болью в конечностях), мышечной слабостью, атаксией, потерей зрения, вызванной ухудшением состояния сетчатки (пигментный ретинит), снижением когнитивных функций, судорогами, ухудшением слуха и нарушениями сердечной проводимости. Расстройство может начаться в детстве или в юности.
NARP возникает в результате мутации гена ATP6, который содержится в мтДНК. ATP6-мутации изменяют структуру или функцию аденозинтрифосфат (АТФ)-синтазы, снижая способность митохондрий синтезировать АТФ.
Синдромы одиночных крупномасштабных делеций митохондриальной ДНК (SLSMDS)
К SLSMDS относятся синдром Пирсона, синдром Кернса-Сейра и хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия. Они характеризуются перекрывающимися полиорганными симптомами, которые могут варьировать в зависимости от возраста начала заболевания.
Синдром Пирсона манифестирует в течение первых 2 лет жизни. Симптомы включают трансфузионно-зависимую сидеробластическую анемию, молочнокислый ацидоз и экзокринную дисфункцию поджелудочной железы. В грудном возрасте он может привести к летальному исходу.
Синдром Кернса-Сейра обычно проявляется в возрасте до 20 лет. Он ассоциируется с офтальмоплегией, птозом, атипичной пигментной дистрофией сетчатки, миопатией "рваных красных волокон", атаксией, глухотой и кардиомиопатией.
Хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (CPEO) обычно диагностируется в позднем подростковом или взрослом возрасте. У пациентов развивается офтальмоплегия, птоз, непереносимость физических нагрузок и мышечная слабость. ХПНО может также развиваться в результате мутаций в одном из нескольких различных ядерных генов, которые имеют решающее значение для синтеза и поддержания уровня мтДНК, что приводит к делеции больших сегментов мтДНК в мышечных клетках. Менее распространенные причины включают точечные мутации в генах мтДНК, обеспечивающих правильный синтез молекул, называемых транспортными РНК.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
