Hipocalcemia

O hipoparatireoidismo caracteriza-se por hipocalcemia e hiperfosfatemia e, muitas vezes, causa tetania crônica. O hipoparatireoidismo resulta da deficiência de hormônio paratireoideo, geralmente decorrente de distúrbios autoimunes ou após remoção acidental ou dano a várias glândulas paratireoides durante a tireoidectomia. O hipoparatireoidismo transitório é comum após tireoidectomia subtotal, mas o hipoparatireoidismo permanente ocorre depois de < 3% das tireoidectomias realizadas por cirurgiões experientes. As manifestações da hipocalcemia começam cerca de 24 a 48 horas no pós-operatório, mas podem ocorrer após meses ou anos. A deficiência de PTH é mais comum após tireoidectomia radical para câncer, ou como resultado de cirurgias da paratireoide (paratireoidectomia total ou subtotal).

Os fatores de risco de hipocalcemia grave após paratireoidectomia subtotal incluem

• Hipercalcemia pré-operatória grave

• Remoção de um grande adenoma

• Fosfatase alcalina elevada

• Evidência de osteíte fibrosa cística nas radiografias ósseas

• Doença renal crônica

O hipoparatireoidismo idiopático é uma condição incomum, esporádica ou hereditária na qual as glândulas paratireoides estão ausentes ou atrofiadas. Manifesta-se na infância. As glândulas paratireoides estão ocasionalmente ausentes e há aplasia tímica e anormalidades das artérias, derivadas dos arcos braquiais (síndrome de DiGeorge). Outras formas hereditárias incluem síndrome de falha autoimune poliglandular, hipoparatireoidismo autoimune associado a candidíase mucocutânea e hipoparatireoidismo idiopático recessivo ligado ao cromossomo X.

Grupo incomum de doenças caracterizadas não pela deficiência de hormônio, mas pela resistência dos órgãos-alvo ao PTH. A transmissão genética dessas doenças é complexa.

O pseudo-hipoparatireoidismo tipo Ia (osteodistrofia hereditária de Albright) é causado por uma mutação na proteína estimuladora Gs-alfa1 do complexo da adenilciclase (GNAS1). O resultado é a falha da resposta fosfatúrica normal renal ou o aumento do (cyclic adenosine monophosphate) urinário ao PTH. Pacientes geralmente apresentam hipocalcemia e hiperfosfatemia. Podem ocorrer hiperparatireoidismo secundário e doença óssea de hiperparatireoidismo. As anormalidades associadas incluem baixa estatura, fácies redonda, retardo mental com calcificação dos gânglios da base, metacarpos e metatarsos pequenos, hipotireoidismo leve e outras anormalidades endócrinas discretas. Como somente o alelo materno para GNAS1 é expresso nos rins, os pacientes cujo gene anormal é paterno, apesar de terem várias características somáticas da doença, não apresentam hipocalcemia, hiperfosfatemia ou hiperparatireoidismo secundário; essa condição é, às vezes, descrita como “pseudopseudo-hipoparatireoidismo”.

Pseudo-hipoparatireoidismo tipo Ib é menos conhecido. Esses pacientes apresentam hipocalcemia, hiperfosfatemia e hiperparatireoidismo secundário, mas não têm outras anormalidades associadas.

O pseudo-hipoparatireoidismo do tipo II é ainda menos comum que o tipo I. Em pacientes afetados, o PTH exógeno eleva normalmente o AMPc urinário, mas não eleva o cálcio ou fosfato urinários. Propôs-se a resistência intracelular ao AMPc.

A deficiência e dependência de vitamina D são discutidas em detalhes em outras partes.

A vitamina D é ingerida em alimentos naturalmente ricos em vitamina D ou enriquecidos. Também é formada na pele pela exposição à luz solar (luz ultravioleta). Pode ocorrer deficiência de vitamina D por ingestão inadequada ou diminuição da absorção em decorrência de doenças hepatobiliares ou má absorção intestinal. Também pode resultar de alterações no metabolismo da vitamina D, como ocorre com certos fármacos (p. ex., fenitoína, fenobarbital, rifampicina) ou da diminuição na formação na pele por causa da falta de exposição à luz solar. A idade também reduz a capacidade de síntese da pele.

A diminuição da síntese na pele é uma importante causa adquirida de deficiência de vitamina D entre indivíduos que passam muito tempo dentro de casa, que vivem em regiões de altas latitudes e naqueles que utilizam roupas que os recobrem por completo, ou uso frequente de filtros solares. Assim, a deficiência subclínica de vitamina D é bastante comum, em especial durante os meses de inverno em climas temperados entre idosos. Idosos em casas de repouso têm risco especialmente elevado devido à diminuição da capacidade de síntese da pele, desnutrição e falta de exposição ao sol. Na verdade, a maioria das pessoas com deficiência apresenta tanto diminuição da síntese na pele quanto deficiência alimentar. Mas a maioria dos médicos acha que os perigos significativos de câncer de pele superam o risco ainda não comprovado dos níveis moderadamente baixos de vitamina D, assim não se recomenda maior exposição ao sol ou exposição sem filtros solares; suplementos de vitamina D estão prontamente disponíveis para os pacientes com preocupações.

A dependência de vitamina D resulta da incapacidade de converter vitamina D em sua forma ativa ou diminuição da capacidade de resposta dos órgãos finais a níveis adequados da vitamina ativa.

• O raquitismo dependente de vitamina D do tipo I (raquitismo por pseudodeficiência de vitamina D) é uma doença autossômica recessiva, envolvendo mutação do gene que codifica a enzima 1-alfa-hidroxilase. Normalmente expressa nos rins, 1-alfa-hydroxylase é necessária para converter a forma inativa de vitamina D na forma ativa, calcitriol.

• No raquitismo dependente de vitamina D do tipo II, os órgãos-alvo não respondem ao calcitriol. Ocorre deficiência de vitamina D, hipocalcemia e hipofosfatemia grave. Fraqueza muscular, dor e deformidades ósseas típicas podem ocorrer.

As doenças tubulares renais, incluindo acidose tubular renal proximal e distal, podem causar hipocalcemia intensa em decorrência de perdas renais anormais de cálcio e diminuição da conversão da vitamina D em 1,25(OH)2D ativa.

A insuficiência renal pode resultar na formação diminuída de 1,25(OH)2D por causa de

• Lesão celular renal direta

• Supressão da 1-alfa-hidroxilase (necessária para a conversão da vitamina D) pela hiperfosfatemia

Outras causas de hipocalcemia incluem

• Pancreatite aguda (quando os produtos da lipólise liberados do pâncreas inflamado quelam o cálcio)

• Medicamentos incluem anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital) e rifampicina, que alteram o metabolismo da vitamina D, e medicamentos geralmente utilizados para o tratamento de hipercalcemia

• Síndrome de fome óssea (hipocalcemia e hipofosfatemia persistentes que ocorrem após correção clínica ou cirúrgica do hiperparatireoidismo, em pacientes com concentrações de cálcio sérico mantidas pelo alto turnover ósseo, induzido em grande parte pelo PTH muito elevado — a síndrome da fome óssea foi descrita após paratireoidectomia, após transplante renal e raramente em pacientes com doença renal em estágio terminal tratados com calciomiméticos)

• Hiperfosfatemia (causa hipocalcemia por um mecanismo mal compreendido; pacientes com insuficiência renal e retenção subsequente de fosfato são particularmente suscetíveis)

• Hipoproteinemia (reduz a fração de cálcio ligada a proteínas; a hipocalcemia decorrente de menor ligação a proteínas é assintomática — como o cálcio iônico está inalterado, essa entidade foi denominada hipocalcemia factícia)

• Infusão de gadolínio (pode reduzir a concentração de cálcio)

• [A depleção de magnésio [pode causar deficiência relativa do hormônio paratireoideo e resistência dos órgãos-alvo à ação do PTH ocorre, geralmente, quando as concentrações plasmáticas de magnésio são < 1,0 mg/dL (< 0,5 mmol/L); a reposição de magnésio aumenta as concentrações de PTH e melhora a conservação renal de cálcio]

• Choque séptico (por supressão da liberação do PTH e diminuição da conversão de 25(OH)D em 1,25(OH)2D)

• Transfusão de > 10 unidades de sangue utilizando citrato como anticoagulante

• O uso de meios de contraste radiológico contendo o agente quelante iônico divalente tetracetato de etilenodiamina (EDTA — pode reduzir a concentração de cálcio biodisponível enquanto o cálcio total permanece inalterado)

Embora secreção excessiva de calcitonina possa causa hipocalcemia, a calcitonina na verdade tem um efeito modesto sobre o cálcio sérico. Por exemplo, concentrações baixas de cálcio raramente ocorrem em pacientes com grandes quantidades de calcitonina circulante por causa de carcinoma medular da tireoide.

Cãibras musculares envolvendo as costas e as pernas são comuns.

Hipocalcemia insidiosa pode causar encefalopatia leve e difusa e deve ser levada em consideração em pacientes com demência, depressão ou psicose não explicada.

Ocasionalmente, ocorre papiledema.

Hipocalcemia grave com cálcio plasmático < 7 mg/dL (< 1,75 mmol/L) pode causar hiper-reflexia, tetania, laringoespasmo ou convulsões generalizadas.

A tetania caracteristicamente resulta de hipocalcemia grave, mas pode resultar de redução da fração iônica do cálcio plasmático sem hipocalcemia significativa, como ocorre na alcalose grave. A tetania caracteriza-se por:

• Sintomas sensoriais, consistindo em parestesias nos lábios, na língua, nos dedos e nos pés

• Espasmo carpopodal, que pode ser prolongado e doloroso

• Dores musculares generalizadas

• Espasmo da musculatura facial

A tetania pode ser evidente, com sintomas espontâneos, ou latente, e para ser desencadeada são necessários testes de provocação. A tetania latente geralmente ocorre com concentrações plasmáticas de cálcio menos reduzidas: 7 a 8 mg/dL (1,75 a 2,20 mmol/L).

Os sinais de Chvostek e Trousseau são facilmente pesquisados à beira do leito, para identificar a tetania latente.

O sinal de Chvostek é uma torção involuntária dos músculos faciais desencadeada por discreto toque sobre o nervo facial, anteriormente ao meato auditivo externo. Está presente em ≤ 10% dos indivíduos saudáveis e na maioria dos indivíduos com hipocalcemia aguda, mas geralmente está ausente na hipocalcemia crônica.

O sinal de Trousseau consiste na precipitação do espasmo carpal pela redução do suprimento sanguíneo para as mãos, por meio de um torniquete, ou por inflar-se o manguito da pressão arterial 20 mmHg acima da pressão sistólica, aplicado ao antebraço por 3 minutos. O sinal de Trousseau também ocorre em alcalose, hipomagnesemia, hipopotassemia e hiperpotassemia e em cerca de 6% dos indivíduos sem distúrbios hidroeletrolíticos identificáveis.

Várias outras alterações podem ocorrer nos pacientes com hipocalcemia crônica, como pele seca e descamativa, unhas quebradiças e cabelos ásperos. Infecções por Candida ocasionalmente acontecem na hipocalcemia, mas são mais comuns em pacientes com hipoparatireoidismo idiopático. Ocasionalmente, ocorrem cataratas na hipocalcemia de longa duração, não reversíveis pela reposição de cálcio.

A concentração de cálcio ionizado pode ser estimada por meio de exames laboratoriais de rotina, geralmente com precisão razoável.

Na hipoalbuminemia, o cálcio plasmático medido costuma ser baixo, refletindo baixas concentrações de cálcio ligado a proteínas, e o cálcio iônico pode ser normal. A medida do cálcio total diminui ou aumenta cerca de 0,8 mg/dL (0,2 mmol/L) para cada diminuição ou aumento de 1 g/dL na concentração de albumina. Assim, a concentração de albumina de 2,0 g/dL (20 g/L) (normal: 4,0 g/dL [40 g/L]) deve, por si mesma, reduzir o cálcio medido em 1,6 mg/dL (0,4 mmol/L).

Da mesma forma, aumentos nas proteínas séricas, como ocorrem no mieloma múltiplo, pode elevar o cálcio sérico total. A acidose aumenta o cálcio ionizado diminuindo a ligação às proteínas, ao passo que a alcalose diminui o cálcio ionizado.

Para tetania, administra-se 10 mL de solução de gliconato de cálcio a 10%, IV em 10 minutos. A resposta pode ser drástica, mas pode durar apenas algumas horas. Podem ser necessários bolos repetidos ou infusão contínua com 20 a 30 mL de gliconato de cálcio a 10% em 1 L de soro glicosado a 5% ao longo das próximas 12 a 24 horas. As infusões de cálcio são perigosas em pacientes utilizando digoxina e devem ser administradas de modo lento com monitoramento contínuo do ECG depois da verificação (e correção) da hipopotassemia.

Quando a tetania estiver associada à hipomagnesemia, pode responder transitoriamente à administração de cálcio e potássio, mas só se resolve de forma permanente com a reposição de magnésio, tipicamente administrado na forma de solução de sulfato de magnésio a 10% (1 g/10 mL), IV seguido por doses orais de sais de magnésio (p. ex., 500 mg a 1000 mg de gliconato de magnésio por via oral 3 vezes ao dia).

No hipoparatireoidismo transitório após tireoidectomia ou paratireoidectomia parcial, cálcio oral suplementar pode ser suficiente: 1 a 2 g de cálcio elementar/dia pode ser dado como gliconato de cálcio (90 mg de cálcio elementar, 1 g) ou carbonato de cálcio (400 mg de cálcio elementar, 1 g).

A paratireoidectomia subtotal pode causar hipocalcemia particularmente grave e prolongada, sobretudo nos pacientes com doença renal crônica ou naqueles com história de remoção de um grande tumor. A administração parenteral prolongada de cálcio pode ser necessária no período pós-operatório e a complementação com até 1 g/dia de cálcio elementar (p. ex., 111 mL de gliconato de cálcio, que contém 90 mg de cálcio elementar a cada 10 mL) pode ser necessária por 5 a 10 dias antes de passar para a administração oral de cálcio e da vitamina D. Fosfatase alcalina elevada no plasma, nessa ocasião, pode ser um indício de captação rápida de cálcio pelos ossos. Em geral, a necessidade de grandes quantidades de cálcio parenteral não diminui até a fosfatase alcalina começar a diminuir.

Na hipocalcemia crônica, as suplementações de cálcio oral e, ocasionalmente, de vitamina D costumam ser suficientes: 1 a 2 g de cálcio elementar/dia pode ser administrado na forma de gliconato ou carbonato de cálcio. Em pacientes sem insuficiência renal ou hipoparatireoidismo, administra-se vitamina D na forma de suplemento oral padrão [p. ex., vitamina D3, colecalciferol 20 mcg (800 UI), uma vez ao dia]. O tratamento com vitamina D não é eficaz, a menos que a obtenção de cálcio e fosfato pela alimentação ou suplementação seja adequada.

Para pacientes com insuficiência renal, deve-se utilizar calcitriol ou outro análogo da vitamina D que não exige alteração metabólica renal (p. ex., alfacalcidiol, di-hidrotacisterol). Pacientes com hipoparatireoidismo também têm dificuldade de converter o colecalciferol em sua forma ativa, e também necessitam de calcitriol, geralmente 0,5 a 2 mcg por dia, por via oral, uma vez ao dia. Às vezes, o pseudo-hipoparatireoidismo pode ser tratado apenas com suplementação oral de cálcio, mas talvez seja necessário calcitriol na dose acima. Di-hidrotaquisterol (geralmente administrado por via oral em 0,8 a 2,4 mg, uma vez ao dia, por alguns dias, seguido de 0,2 a 1,0 mg, uma vez ao dia). Alfacalcidiol não está disponível nos Estados Unidos.

O uso de análogos da vitamina D pode ser complicado pela intoxicação por vitamina D, com hipercalcemia grave sintomática. A concentração plasmática de cálcio deve ser monitorada semanalmente no início e, depois, em intervalos de 1 a 3 meses após a estabilização das concentrações de cálcio. A dose de manutenção de calcitriol ou de seu análogo, di-hidrotaquisterol, geralmente diminui com o tempo.

Hipoparatireoidismo que não responde adequadamente à suplementação de cálcio e vitamina D responde a tratamento com hormônio paratireoideo recombinante (rhPTH 1-84), diminuindo a hipercalciúria e melhorando a resistência óssea. Como se demonstrou que o PTH recombinante aumenta o risco de osteossarcoma em testes com animais, este agente só estava disponível para pacientes nos Estados Unidos por meio de um programa especial de avaliação de risco e estratégia de mitigação (www.natpararems.com).