Visão geral dos distúrbios alérgicos e atópicos

As reações do tipo I (hipersensibilidade imediata) são mediadas pela IgE. O antígeno liga-se à IgE (que está ligada aos mastócitos nos tecidos e aos basófilos no sangue), desencadeando a liberação de mediadores pré-formados (p. ex., histamina, proteases, fatores quimiotáticos) e a síntese de outros mediadores (p. ex., prostaglandinas, leucotrienos, fator ativador de plaquetas, citocinas). Esses mediadores provocam vasodilatação, aumento da permeabilidade capilar, hipersecreção de muco, contração da musculatura lisa e infiltração tecidual de eosinófilos, linfócitos T auxiliares do tipo 2 (Th2) e outras células inflamatórias.

Reações de hipersensibilidade tipo I se desenvolvem < 1 hora após exposição ao antígeno.

Reações de tipo I são a base de todas as doenças atópicas (p. ex., dermatite atópica, asma alérgica, rinite, conjuntivite) e de várias doenças alérgicas (p. ex., anafilaxia, alguns casos de angioedema, urticária e algumas alergias alimentares e ao látex). Os termos atopia e alergia são frequentemente utilizados alternadamente, mas eles são diferentes:

• Atopia é uma resposta imunitária exagerada mediada pela IgE; todas as doenças atópicas são distúrbios de hipersensibilidade tipo I.

• Alergia é qualquer resposta imunitária exagerada a um antígeno estranho, independentemente do mecanismo.

Assim, todas as doenças atópicas são consideradas alérgicas, mas várias doenças alérgicas (p. ex., pneumonite de hipersensibilidade) não são atópicas.

Doenças atópicas afetam mais comumente o nariz, olhos, pele e pulmões. Essas doenças incluem conjuntivite, dermatite atópica extrínseca (o eczema mais comum), urticária imunomediada, algumas formas de angioedema, alergia aguda ao látex, algumas doenças pulmonares alérgicas (p. ex., asma alérgica, componentes mediados pela IgE da aspergilose broncopulmonar alérgica), rinite alérgica e reações alérgicas a picadas venenosas.

As reações do tipo II (hipersensibilidade citotóxica dependente de anticorpo) ocorrem quando um anticorpo se liga à superfície celular dos antígenos ou a uma molécula acoplada a uma superfície celular. A estrutura antígeno-anticorpo ligada à superfície (em oposição ao complexo antígeno-anticorpo circulante na hipersensibilidade tipo III) ativa as células que participam da citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (p. ex., células natural killer, eosinófilos, macrófagos), complemento ou ambos. O resultado é dano celular e tecidual.

Doenças envolvendo reações de tipo II incluem rejeição hiperaguda a enxertos de um transplante de órgão, anemias hemolíticas Coombs-positivas, tireoidite de Hashimoto e doença da membrana basal antiglomerular (p. ex., síndrome de Goodpasture).

As reações do tipo III (doença por imunocomplexo) causam inflamação aguda em resposta aos imunocomplexos antígeno-anticorpo circulantes depositados nos vasos ou nos tecidos. Esses imunocomplexos podem ativar o sistema complemento ou se unir a certas células imunitárias e ativá-las, resultando na liberação de mediadores inflamatórios.

As consequências da formação dos imunocomplexos dependem, em parte, das proporções relativas de antígenos e anticorpos nos imunocomplexos. No início da resposta imunitária, existem antígenos em excesso, com pequenos complexos antígeno-anticorpo, os quais não ativam o sistema complemento. Posteriormente, quando há equilíbrio entre antígenos e anticorpos, os imunocomplexos são maiores e tendem a se depositar em vários tecidos (p. ex., glomérulos, vasos sanguíneos), causando reações sistêmicas. O isotipo das alterações induzidas por anticorpos durante uma resposta imunitária, e o isotipo, a glicosilação, o tamanho e a carga dos componentes do complexo contribuem para a resposta clínica.

Doenças do tipo III incluem doença do soro, lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide, vasculite leucocitoclástica, crioglobulinemia, pneumonite de hipersensibilidade aguda e vários tipos de glomerulonefrite.

Reações do tipo III se desenvolvem 4 a 10 dias após a exposição ao antígeno e, se a exposição ao antígeno continuar, podem se tornar crônicas.

Reações do tipo IV (hipersensibilidade tardia) não envolvem anticorpos, mas são mediadas por células T.

As células T, sensibilizadas depois do contato com um antígeno específico, são ativadas pela exposição contínua ou reexposição ao antígeno; elas danificam o tecido por meio de efeitos tóxicos diretos ou pela liberação de citocinas, que ativam eosinófilos, monócitos e macrófagos, neutrófilos ou células natural killer.

Doenças que envolvem reações do tipo IV são síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (SSJ/NET), exantema farmacológico com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS), dermatite de contato (p. ex., hera venenosa), pneumonite por hipersensibilidade subaguda e crônica, rejeição a aloenxerto aguda e crônica, resposta imunitária à tuberculose e muitas formas de hipersensibilidade a fármacos.

Por definição, um alérgeno induz respostas imunes tipo I mediadas por IgE ou mediadas por células T tipo IV. Gatilhos alérgicos quase sempre são proteínas de baixo peso molecular; muitos delas podem ligar-se a partículas transportadas pelo ar.

Alérgenos que são as causas mais comuns de reações alérgicas agudas e crônicas (tipo I e tipo IV) são

• Fezes de ácaros presentes no pó de residências

• Caspas de animais

• Polens (árvores, gramíneas, ervas daninhas)

• Fungos

• Alimentos

• Saliva e veneno de insetos (transmitidos por picadas e ferroadas)

• Fármacos

• Látex

• Substâncias químicas domésticas (p. ex., hidroxisohexil 3-ciclo-hexeno carboxaldeído, cinamal, eugenol)

Para reações de hipersensibilidade tipo IV, fármacos são a causa mais comum.

Alguns testes podem sugerir, mas não confirmar, uma origem alérgica dos sintomas.

Pode-se fazer um hemograma completo (HC) para detectar eosinofilia se os pacientes não estiverem tomando corticoides, que reduzem a contagem de eosinófilos. Mas ela tem valor limitado porque, embora os eosinófilos possam aumentar na atopia ou em outras condições (p. ex., hipersensibilidade a fármacos, câncer, doença inflamatória intestinal, infecções parasitárias), uma contagem normal de eosinófilos não exclui alergia. A contagem total de leucócitos geralmente é normal. Anemia e trombocitose não são típicos de respostas alérgicas e devem levar à consideração de uma doença sistêmica inflamatória.

Deve-se examinar as secreções conjuntivais, nasais ou escarro à procura de leucócitos; encontrar eosinófilos sugere inflamação mediada por Th2.

Níveis séricos de IgE estão elevados em doenças atópicas, mas são de pouca utilidade no diagnóstico porque também podem estar elevados em infecções parasitárias, mononucleose infecciosa, algumas doenças autoimunes, reações a fármacos, distúrbios de imunodeficiência (síndrome de hiper-IgE e síndrome de Wiskott-Aldrich), doença relacionada com IgG4 e em algumas formas de mieloma múltiplo. Os níveis de IgE provavelmente são mais úteis para acompanhar a resposta ao tratamento na aspergilose broncopulmonar alérgica.

O teste cutâneo utiliza concentrações padronizadas de antígenos diretamente introduzidos na pele e é indicado quando uma história detalhada e exame físico não identificam a causa e os gatilhos de sintomas persistentes ou graves. O teste cutâneo tem maior valor preditivo positivo para o diagnóstico de rinite e conjuntivite alérgicas do que para o diagnóstico de asma alérgica ou alergia alimentar; o valor preditivo negativo para a alergia alimentar é alto.

Os antígenos mais utilizados são pólen (árvore, grama, ervas daninhas), fungos, fezes de ácaros do pó residencial, peles e soros de animais, veneno de inseto, alimentos e antibióticos beta-lactâmicos. A escolha dos antígenos a incluir baseia-se na história do paciente e na prevalência geográfica.

Duas técnicas de teste cutâneo podem ser utilizadas:

• Percutânea (picada)

• Intradérmica

O teste cutâneo pode detectar as alergias mais comuns; ele costuma ser feito primeiro. O teste intradérmico é mais sensível, mas menos específico; ele pode ser utilizado para avaliar a sensibilidade aos alérgenos quando resultados de teste de picada são negativos ou equívocos.

No teste de picada, coloca-se uma gota de extrato do antígeno na pele, que então é levantada, picada ou perfurada através do extrato com a ponta de uma agulha de calibre 27 mantida em um ângulo de 20° ou com um dispositivo de punção comercialmente disponível.

Se nenhum alérgeno é identificado no teste cutâneo, realiza-se um teste intradérmico.

No teste intradérmico, injeta-se uma quantidade de extrato que seja suficiente para produzir uma bolha de 1 ou 2 mm (tipicamente 0,02 mL) por via intradérmica com uma seringa de 0,5 ou 1 mL e uma agulha de biselada curta de calibre 27.

O teste cutâneo intradérmico de picada deve incluir apenas o diluente como um controle negativo e histamina (10 mg/mL para testes cutâneos, 0,01 mL de uma solução a 1:1000 para os testes intradérmicos) como um controle positivo. Para pacientes que tiveram uma reação generalizada recente (< 1 ano) ao teste de antígeno, os testes começa com o reagente padrão diluído 100 vezes, em seguida 10 vezes e então a concentração padrão.

Um teste é considerado positivo se ocorrer reação de pápula ou ardor e se o diâmetro da pápula for 3 a 5 mm maior do que aquele do controle negativo após 15 a 20 minutos.

Ocorrem falsos positivos no dermatografismo (uma reação de pápula e ardor provocada ao tocar ou raspar a pele). Falsos negativos ocorrem quando extratos de alérgenos foram armazenados incorretamente ou estão vencidos.

Certos fármacos também podem interferir nos resultados e devem ser interrompidas alguns dias a uma semana antes dos testes. Esses fármacos incluem anti-histamínicos de venda livre e sob prescrição, antidepressivos tricíclicos, omalizumabe e inibidores da monoamina oxidase. Alguns médicos sugerem que deve-se evitar os testes em paciente em uso de betabloqueadores, porque nesses pacientes a probabilidade de fatores de risco de reações graves é maior. Esses fatores de risco tendem a predizer uma reserva cardiopulmonar limitada e incluem a doença coronariana, arritmias e uma idade mais avançada. Além disso, os betabloqueadores podem interferir no tratamento de reações graves bloqueando a resposta a agonistas beta-adrenérgicos, como a adrenalina.

Testes de IgE sérico específicos para alérgenos utilizam um anticorpo anti-IgE marcado com enzima para detectar a ligação do IgE sérico a um alérgeno conhecido. Fazer esses exames quando os testes cutâneos puderem ser ineficazes ou arriscados — por exemplo, quando os fármacos que interferem nos resultados dos testes não puderem ser interrompidos temporariamente antes de sua realização ou quando uma doença de pele, como eczema ou psoríase, possa dificultar o teste cutâneo. Para testes de IgE sérico específicos para alérgenos, o alérgeno é imobilizado em uma superfície sintética. Depois da incubação com soro e anticorpo anti-IgE marcado com enzima do paciente, adiciona-se um substrato à enzima; o substrato fornece a detecção colorimétrica fluorescente ou quimioluminescente da ligação. Testes de IgE específicos para alérgenos substituíram os testes radioalergoadsorventes (RAST), que utilizavam anticorpos anti-IgE marcados com 125-I. Embora os testes de IgE sérico específicos para alérgenos não sejam radioativos, muitas vezes eles ainda são chamados RAST.

Testes de provocação consistem em um desafio oral, que envolve exposição direta das mucosas ao alérgeno; são indicados para pacientes que devem documentar suas reações (p. ex., por questões ocupacionais ou de invalidez) e para excluir alergia mediada por IgE em pacientes considerados de baixo risco de alergia. Esse teste é frequentemente realizado para excluir alergia alimentar e farmacológica. Outros tipos de testes de provocação incluem solicitar aos pacientes que se exercitem para diagnosticar a asma induzida pelo exercício. Vários testes provocativos para urticária física podem ser feitos no consultório; os testes incluem colocar um cubo de gelo na pele por 4 minutos para diagnosticar urticária induzida pelo frio, pedir aos pacientes que se exercitem para aumentar a temperatura corporal e, assim, confirmar a urticária colinérgica e colocar um vórtice (dispositivo vibratório de laboratório) no braço ou na mão do paciente para identificar a urticária vibratória mediada por mastócitos.

Testes oftálmicos não têm nenhuma vantagem em relação a testes cutâneos e raramente são utilizados.

Os testes de provocação nasal e bronquial são essencialmente ferramentas de pesquisa. Contudo, às vezes utiliza-se a provocação bronquial quando o significado clínico de um teste cutâneo positivo não é claro ou quando não há extrato antigênico disponível (p. ex., para asma relacionada com questões ocupacionais).

Reações alérgicas graves (p. ex., anafilaxia) requerem tratamento de emergência imediato com adrenalina.

Se as vias respiratórias estão afetadas (p. ex., no angioedema), a maior prioridade é assegurar a existência de uma via respiratória. O tratamento pode ser feito com adrenalina e/ou entubação endotraqueal.

Pacientes com reações alérgicas graves devem ser aconselhados a sempre levar uma seringa autoinjetável pré-cheia com adrenalina e anti-histamínicos orais e, se ocorrer uma reação grave, utilizar estes tratamentos o mais rápido possível e então se direcionar ao pronto-socorro. Lá, os pacientes podem ser monitorados atentamente e o tratamento pode ser repetido ou ajustado conforme necessário.

A remoção ou evitação de gatilhos alérgicos é o principal tratamento e a estratégia preventiva primária para alergias. Entretanto, quando os pacientes são sensibilizados por múltiplos alérgenos, evitar completamente é essencialmente impossível.

Anti-histamínicos bloqueiam os receptores de histamina; esses fármacos não afetam a produção ou o metabolismo da histamina. Há 4 receptores diferentes de histamina: H1, H2, H3 e H4.

Anti-histamínicos que bloqueiam o receptor H1 (bloqueadores H1) são a base do tratamento de doenças alérgicas. Utilizam-se bloqueadores H2 principalmente para a supressão de ácido gástrico, mas são úteis para certas reações alérgicas; pode-se indicá-los como terapia adjuvante para tratamento da anafilaxia, mastocitose e certas doenças atópicas, especialmente urticária espontânea crônica.

Bloqueadores 1 dos receptores H orais aliviam os sintomas em várias doenças atópicas e alérgicas (p. ex., febre sazonal do feno, rinite alérgica, conjuntivite, urticária, outras dermatoses, reações menores a incompatibilidades de transfusão sanguínea); eles são menos eficazes para a broncoconstrição alérgica e vasodilatação sistêmica. O início da ação geralmente ocorre 15 a 30 minutos, com efeito máximo em 1 hora; a duração da ação normalmente é 3 a 6 horas.

Os produtos que contêm algum bloqueador oral dos receptores de H1 e um simpaticomimético (p. ex., pseudoefedrina) são fármacos que não precisam de prescrição médica, amplamente disponíveis para utilização em adultos e crianças ≥ 12 anos. Esses produtos são particularmente úteis quando são necessários tanto um anti-histamínico como um descongestionante intranasal; mas, às vezes, são contraindicados [p. ex., se os pacientes estão tomando inibidores da monoaminoxidase (IMAO)].

Bloqueadores orais de H1 são classificados como

• Primeira geração: sedativo

• Segunda geração: não sedativos (mais precisamente menos sedativos)

Anti-histamínicos de primeira geração estão amplamente disponíveis sem prescrição. Atravessam facilmente a barreira hematencefálica. Todos têm propriedades sedativas e anticolinérgicas significativas; eles são mais problemáticos para idosos e pacientes com glaucoma, hipertrofia prostática benigna, obstipação, hipertensão ortotástica, delirium e demência.

Anti-histamínicos de segunda geração estão amplamente disponíveis sem prescrição. Não atravessam a barreira hematencefálica tão facilmente quanto os anti-histamínicos de primeira geração. Em geral, anti-histamínicos de segunda geração são preferíveis, exceto quando os efeitos sedativos podem ser terapêuticos (p. ex., para alívio noturno dos sintomas alérgicos, para tratamento de curto prazo da insônia em adultos ou náuseas em pacientes mais jovens).

Pode-se administrar os anti-histamínicos por várias vias, como

• Oral (múltipla — ver tabela Bloqueadores orais de H1)

• Intranasal (azelastina ou olopatadina para tratar a rinite)

• Ocular [p. ex., azelastina, emedastina, cetotifeno, levocabastina, olopatadina ou pemirolaste (não disponível nos Estados Unidos) para tratar a conjuntivite]

• Cutânea (p. ex., difenidramina, doxepina)

Mastócitos bloqueiam a liberação dos mediadores pelos mastócitos.

Estabilizadores de mastócitos são utilizados quando outros fármacos (p. ex., anti-histamínicos, corticoides tópicos) são ineficazes ou não são bem tolerados. Também são frequentemente utilizados em pacientes com doença mastocitária quando a ativação e liberação de mastócitos pelos mediadores supera a ação dos anti-histamínicos convencionais.

Esses fármacos podem ser administrados

• Por via oral (cromolina, cetotifeno)

• Por via intranasal (p. ex., azelastina, cromolina)

• Por via ocular (p. ex., azelastina, cromolina, lodoxamida, cetotifeno, nedocromil, olopatadina, pemirolaste)

Vários fármacos oculares e intranasais (p. ex., azelastina, cetotifeno, olopatadina, pemirolasto) são estabilizadores de mastócitos/anti-histamínicos de dupla ação.

Pode-se administrar corticoides por via intranasal (ver tabelas Corticoides intranasais e Estabilizadores de mastócitos intranasais) ou por via oral.

Corticoides orais são indicados para:

• Doenças alérgicas que são graves, mas autolimitadas, e que não são facilmente tratadas com corticoides tópicos (p. ex., agudizações de asma, dermatite de contato grave generalizada)

• Doenças refratárias a outras medidas

Corticoides oculares só são utilizados quando um oftalmologista está envolvido porque há risco de infecção.

Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) geralmente não são úteis, com exceção das formas tópicas utilizadas para aliviar a hiperemia conjuntival e o prurido decorrente da conjuntivite alérgica.

Uma combinação de azelastina/fluticasona (137 mcg/50 mcg) está disponível. A dose inicial é 1 borrifo em cada narina, duas vezes ao dia.

Inibidores de leucotrieno (p. ex., montelucaste, zafirlucaste, zileutona) são indicados para o tratamento dos seguintes (ver também tabela Tratamento farmacológico da asma):

• Asma leve persistente; montelucaste, zafirlucaste ou zileutona

• Rinite alérgica sazonal: montelukast

• Urticária: montelucaste ou zafirlucaste

Anticorpo anti-IgE (omalizumabe) é indicado para:

• Asma moderadamente persistente a grave refratária ao tratamento padrão

• Urticária idiopática crônica refratária à terapia anti-histamínica

• Pólipos nasais

Exposição a alérgenos em doses gradualmente maiores (hipossensibilização ou dessensibilização) por meio de injeção ou por via oral ou em doses altas por via sublingual pode induzir à tolerância. Indica-se essa terapia quando a exposição a alérgenos não pode ser evitada e o tratamento farmacológico é inadequado.

O mecanismo é desconhecido, mas pode envolver a indução do seguinte:

• Anticorpos IgG, que competem com a IgE por alérgenos ou evitam que a IgE se ligue aos receptores de IgE nos mastócitos

• Interferon-gama, IL-12 e citocinas secretadas pelas células TH1

• Células T reguladoras

Para efeito total, as injeções são inicialmente administradas 1 ou duas vezes por semana. A dose normalmente começa em 0,1 a 1,0 unidades biologicamente ativas (UBA), dependendo da sensibilidade inicial aparente do paciente, e é aumentada semanalmente ou a cada 2 semanas em ≤ 2 vezes com cada injeção até que a dose máxima tolerada (a dose que começa a provocar efeitos adversos moderados) seja estabelecida; deve-se observar os pacientes por cerca de 30 minutos após a injeção durante o escalonamento da dose porque pode ocorrer anafilaxia depois da injeção. Subsequentemente, deve-se administrar injeções na dose máxima tolerada a cada 2 a 4 semanas durante o ano todo; o tratamento ao longo do ano é melhor do que o tratamento pré-sazonal ou co-sazonal, mesmo para alergias sazonais.

Os alérgenos utilizados são aqueles que normalmente não podem ser evitados:

• Pólen

• Fezes de ácaros presentes no pó de residências

• Fungos

• Veneno de insetos pungentes

Venenos de insetos são padronizados por peso; uma dose inicial típica é 0,01 mcg, e a dose de manutenção habitual é de 100 a 200 mcg. A dessensibilização para pelos de animais normalmente se limita a pacientes que não podem evitar a exposição (p. ex., veterinários, técnicos de laboratório), mas há poucas evidências de que seja útil. A dessensibilização para amendoim está disponível, e a dessensibilização para outros alérgenos alimentares está sendo estudada. Pode-se fazer a dessensibilização para penicilina e alguns outros fármacos e para soro estranho (xenogênico).

Efeitos adversos mais comumente estão relacionados com a overdose, ocasionalmente pela injeção IM ou IV inadvertida de uma dose muito alta, e variam de tosse leve ou sibilos a urticária generalizada, asma grave, choque anafilático e, raramente, morte. Os efeitos adversos podem ser evitados pelo seguinte:

• Aumento da dose em pequenos incrementos

• Repetir ou diminuir a dose se a reação do local da injeção anterior for ampla (≥ 2,5 cm de diâmetro)

• Reduzir a dose quando um extrato fresco é utilizado

Recomenda-se reduzir a dose do extrato de pólen durante a estação de pólen. Adrenalina, oxigênio e equipamentos de reanimação devem estar imediatamente disponíveis para pronto tratamento de anafilaxia.

Pode-se utilizar imunoterapia sublingual com pólen de gramíneas, ambrosia ou extratos de alergênios de ácaros para tratar a rinite alérgica induzida por esses alergênios. A primeira dose é administrada em uma unidade de cuidados de saúde e os pacientes devem ser observados por 30 minutos após a administração porque pode ocorrer anafilaxia. Se a primeira dose é tolerada, os pacientes podem tomar as doses diárias subsequentes em casa. Em adultos, não se aumenta a dose inicial, mas em crianças e adolescentes de 10 a 17 anos, aumenta-se a dose nos primeiros 3 dias. Em pacientes com alergia a pólen de gramíneas e ambrosia, começa-se o tratamento 4 meses antes do início de cada estação de pólen de gramíneas ou ambrosia e é mantido por toda a estação.

A imunoterapia oral para alergia a amendoim utiliza farinha de amendoim desengordurada. Realiza-se o escalonamento da dose utilizando 5 doses incrementais de 0,5 mg a 6 mg ao longo de um dia administradas em um ambiente de cuidados de saúde. Esse esquema inicial é seguido por uma dose diária começando em 3 mg e aumentando em 50 a 100% a cada 2 semanas ao longo de 22 semanas antes de alcançar a dose de manutenção de 300 mg, uma vez ao dia. Administra-se cada aumento na dose em um ambiente de cuidados de saúde. Se a dose inicial for tolerada, as doses subsequentes são tomadas diariamente por 2 semanas; podem ser tomadas em casa. Depois de os pacientes tolerarem com sucesso a dose de 300 mg em uma instituição de saúde, eles devem tomar a dose diária de 300 mg indefinidamente para manter a dessensibilização.

Para gestantes com alergias, evitar o alérgeno é a melhor maneira de controlar os sintomas. Se os sintomas são graves, recomenda-se um borrifo intranasal de anti-histamínico. Um anti-histamínico oral só deve ser utilizado se os anti-histamínicos em borrifos intranasais forem inadequados.

Durante a amamentação, anti-histamínicos não sedativos são preferidos. Pode-se utilizar anti-histamínicos sedativos, mas estes podem causar sonolência e irritabilidade no lactente. Se um anti-histamínico sedativo é necessário, deve-se monitorar o lactente à procura desses efeitos.

Anti-histamínicos em spray intranasal são preferíveis a anti-histamínicos orais. Se os anti-histamínicos orais são essenciais para controlar os sintomas, eles devem ser tomadas logo após a amamentação. Contraindica-se ciproeptadina durante a amamentação porque ela diminui os níveis de prolactina e, portanto, pode reduzir a lactação.