Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET)

PorJulia Benedetti, MD, Harvard Medical School
Revisado/Corrigido: mai. 2024
Visão Educação para o paciente

A síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica são reações de hipersensibilidade cutânea graves. Medicamentos, especialmente sulfas, anticonvulsivantes e antibióticos, são as causas mais comuns. As máculas rapidamente se disseminam e coalescem, causando bolhas epidérmicas, necrose e escaras. O diagnóstico geralmente é óbvio pela aparência das lesões iniciais e síndrome clínica. O tratamento é sintomático; ciclosporina, plasmaférese ou imunoglobulina IV, terapia precoce com corticoides e inibidores do fator de necrose tumoral alfa têm sido utilizados.

Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET) são clinicamente semelhantes, exceto em sua distribuição. De acordo com uma definição comum aceita, as alterações afetam < 10% da área da superfície corporal na síndrome de Stevens-Johnson e > 30% da área da superfície corporal na necrólise epidérmica tóxica; considera-se o envolvimento de 10 a 30% da área da superfície corporal Stevens-Johnson/necrólise epidérmica tóxica sobreposta.

A doença afeta entre 2 e 9 indivíduos/milhão (1). A incidência, a gravidade ou ambos os distúrbios podem ser maiores em receptores de transplante de medula óssea, em pacientes com HIV que têm Pneumocystis jirovecii infecção, em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, e em pacientes com outras doenças reumatológicas crônicas.

Referência geral

  1. 1. Hsu DY, Brieva J, Silverberg NB, Silverberg JI. Morbidity and Mortality of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in United States Adults. J Invest Dermatol. 2016;136(7):1387-1397. doi:10.1016/j.jid.2016.03.023

Etiologia da síndrome de Stevens-Johnson e da necrólise epidérmica tóxica

As medicamentos precipitam a maioria dos casos de SSJ e NET. Os medicamentos mais comuns implicados são

  • Sulfas (p. ex., sulfassalazina)

  • Outros antibióticos (p. ex., aminopenicilinas [normalmente ampicilina ou amoxicilina], fluoroquinolonas, cefalosporinas)

  • Anticonvulsivantes (p. ex., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, ácido valproico e seus derivados, lamotrigina)

  • Anti-inflamatórios não esteroides (p. ex., piroxicam e piroxicam)

  • Antirretrovirais (p. ex., nevirapina)

  • Outros medicamentos geralmente (p. ex., alopurinol, clormezanona)

  • Inibidores do checkpoint imunológico (1)

Os casos não relacionados com medicamentos são atribuídos a

Em crianças com síndrome de Stevens-Johnson, uma infecção é a causa mais provável, e a maioria delas está relacionada a M. pneumoniae.

Raramente não é possível identificar a causa.

Referência sobre etiologia

  1. 1. Zhu J, Chen G, He Z, et al. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in patients treated with immune checkpoint inhibitors: A safety analysis of clinical trials and FDA pharmacovigilance database. EClinicalMedicine. 2021;37:100951. Publicado em 10 de junho de 2021. doi:10.1016/j.eclinm.2021.100951

Fisiopatologia da síndrome de Stevens-Johnson e da necrólise epidérmica tóxica

O mecanismo exato da síndrome Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica é desconhecido; mas uma teoria sustenta que o metabolismo alterado do medicamento (p. ex. falha em limpar metabólitos reativos) em alguns pacientes desencadeia uma reação citotóxica mediada por células T para antígenos de medicamentos nos queratinócitos. Identificaram-se os células T CD8+ como importantes mediadores da formação de bolhas. Achados sugerem que a granulisina liberada das células T citotóxicas e células natural killer podem ter um papel na morte dos queratinócitos; concentração de granulisina no líquido bolhoso se correlaciona com a gravidade da doença. Descobriu-se também que o nível de interleucina-15 é maior em pacientes com síndrome de Stevens-Johnso/necrólise epidérmica tóxica, além de aumentar a produção de granulisina.

Outra teoria é de que interações entre Fas (um receptor celular de superfície que induz apoptose) e seus ligantes, em particular uma forma solúvel do Fas ligante liberada por células mononucleares, leva à morte celular e formação de bolhas.

Sugeriu-se uma predisposição genética à síndrome de Stevens-Johnso/NET.

Sinais e sintomas da síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica

Entre 1 e 3 semanas após a introdução do medicamento, os pacientes desenvolvem pródromos, como febre, mal-estar, cefaleia, tosse e ceratoconjuntivite. As máculas geralmente têm aspecto em alvo, e aparecem subitamente, no pescoço, face e tronco superior. Também surgem de forma simultânea em qualquer outro lugar do corpo, coalescendo em grandes bolhas flácidas, e são recobertas por crostas em um período de 1 a 3 dias. As unhas e sobrancelhas podem desaparecer junto com o epitélio. As palmas das mãos e plantas dos pés podem estar envolvidos. Dor na pele, mucosa e olhos é comum. Em alguns casos, eritema difuso é a primeira anormalidade da necrólise epidérmica tóxica.

Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ)
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Esta foto mostra exantema eritematoso e bolhas na pele e mucosa dos olhos e da boca nesse paciente com síndrome de Stevens-Johnso.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Em casos graves da necrólise epidérmica tóxica, grandes lâminas de epitélio de todo o corpo se destacam em áreas de pressão (sinal de Nikolski), expondo a pele exsudativa, dolorosa e eritematosa. Crostas dolorosas na cavidade oral e erosões, ceratoconjuntivite e alterações genitais (p. ex., uretrite, fimose e sinequias vaginais) acompanham as feridas na pele na maioria dos casos. O epitélio dos brônquios também é afetado, causando tosse, dispneia, pneumonia, edema pulmonar e hipoxemia. Podem se desenvolver também glomerulonefrite e hepatite.

Diagnóstico da síndrome de Stevens-Johnson e da necrólise epidérmica tóxica

  • Avaliação clínica

  • Geralmente biópsia da pele

O diagnóstico geralmente é óbvio pelo aspecto clínico das lesões e rápida progressão dos sintomas. O exame histológico da pele lesada mostra um epitélio necrótico como um dado importante.

O diagnóstico diferencial entre a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica precoce engloba eritema multiforme, exantema viral e outras farmacodermias; síndrome de Stevens-Johnso/NET geralmente podem ser diferenciadas clinicamente à medida que a doença evolui e se caracterizam por dor de forte intensidade com descamação da pele. Nos estágios avançados da NET, como diagnóstico diferencial temos:

  • Síndrome do choque tóxico (geralmente apresenta envolvimento mais proeminente de múltiplos órgãos e diferentes manifestações cutâneas, como exantema macular nas palmas das mãos e plantas dos pés que evolui para descamação ao longo de aproximadamente 2 semanas)

  • Eritroderma esfoliativo (geralmente poupa as mucosas e não é tão doloroso)

  • Pênfigo paraneoplásico (às vezes com diferentes achados mucocutâneos ou em pacientes com evidências de câncer)

Em crianças, a NET é menos comum e precisa ser diferenciada da síndrome estafilocócica da pele escaldada. Em geral, as características da síndrome da pele escaldada estafilocócica são membranas mucosas poupadas, ausência de fatores de risco para NET (p. ex., história de uso de medicamentos) e suspeita clínica de infecção estafilocócica.

Tratamento da síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica

  • Cuidados de suporte

  • Ciclosporina

  • Possivelmente corticoides, plasmaférese, imunoglobulina IV (IGIV) ou inibidores do fator de necrose tumoral (TNF) alfa

O tratamento tem mais sucesso quando síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica são reconhecidas precocemente e tratadas em unidade de internação dermatológica ou unidade de terapia intensiva; tratamento e uma unidade de queimados em estado grave (1)

A consulta com um oftalmologista e cuidados oculares especializados são imprescindíveis quando há lesões oculares. Medicamentos potencialmente causadoras devem ser suspensas imediatamente. Os pacientes são isolados para minimizar a exposição a infecções e são tratados com reposição de líquidos, eletrólitos, sangue e suplementos nutricionais, quando houver necessidade. Os cuidados da pele se direcionam a um rápido tratamento de infecção bacteriana secundária e cuidados diários das feridas para queimaduras graves. O uso de antibióticos profiláticos sistêmicos é controverso e são frequentemente evitados.

A farmacoterapia da SSJ/NET é controversa. A ciclosporina (3 a 5 mg/kg por via oral uma vez ao dia) inibe as células CD8, tendo demonstrado reduzir a duração da doença ativa (p. ex., em 2 a 3 dias) em certos casos e possivelmente menor mortalidade (2). O uso de corticoides sistêmicos permanece controverso. Muitos especialistas acreditam que os corticoides sistêmicos aumentam a mortalidade por causa das maiores taxas de infecção e do risco de mascarar sepse. Contudo, alguns estudos mostraram melhora nos desfechos com o tratamento com corticoides (3).

A plasmaférese pode remover metabólitos ou anticorpos reativos a fármacos e pode ser considerada.

A administração precoce de alta dose de IGIV 2,7 g/kg, por 3 dias, bloqueia anticorpos e ligantes Fas. Mas apesar de alguns resultados iniciais notáveis com o uso de doses altas de IGIV para necrólise epidérmica tóxica, estudos clínicos adicionais envolvendo pequenos grupos não sugeriram nenhuma melhoria ou até mesmo taxas mais altas de mortalidade do que o esperado (4).

Infliximabe e etanercepte, inibidores de TNF-alfa, podem ajudar a reduzir a inflamação.

Também testou-se a talidomida, mas ela aumenta a mortalidade e agora é contraindicada (5).

Referências sobre o tratamento

  1. 1. Seminario-Vidal L, Kroshinsky D, Malachowski SJ, et al. Society of Dermatology Hospitalists supportive care guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults. J Am Acad Dermatol. 2020;82(6):1553-1567. doi:10.1016/j.jaad.2020.02.066

  2. 2. Ng QX, De Deyn MLZQ, Venkatanarayanan N, Ho CYX, Yeo WS. A meta-analysis of cyclosporine treatment for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. J Inflamm Res. 2018;11:135-142. Publicado em 28 de março de 2018. doi:10.2147/JIR.S160964

  3. 3. Zimmermann S, Sekula P, Venhoff M, et al. Systemic Immunomodulating Therapies for Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2017;153(6):514-522. doi:10.1001/jamadermatol.2016.5668

  4. 4. Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, et al. Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine. J Am Acad Dermatol. 2014;71(5):941–947. doi:10.1016/j.jaad.2014.07.016

  5. 5. Wolkenstein P, Latarjet J, Roujeau JC, et al. Randomised comparison of thalidomide versus placebo in toxic epidermal necrolysis. Lancet. 1998;352(9140):1586-1589. doi:10.1016/S0140-6736(98)02197-7

Prognóstico da síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET)

Necrólise epidérmica tóxica grave é semelhante a queimaduras extensas; os pacientes tornam-se gravemente enfermos, podendo ser incapazes de se alimentar ou abrir os olhos e sofrem grande perda de líquidos e eletrólitos. Esses indivíduos estão em grande risco de se contagiar com infecções, sofrer falência de múltiplos órgãos e morte.

A mortalidade pode ser tão alta quanto 25 a 35% em adultos, mas tende a ser mais baixa em crianças e com tratamento precoce (1).

Com terapia precoce, as taxas de sobrevivência para TNE chegam a 90%. O grau de gravidade da doença na necrólise epidérmica tóxica (SCORTEN) gradua sistematicamente 7 fatores de risco independentes nas primeiras 24 horas de internação hospitalar para determinar a mortalidade em um paciente em particular.

Tabela

Referência sobre prognóstico

  1. 1. Del Pozzo-Magaña BR, Lazo-Langner A. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Children: A Literature Review of Current Treatments. EMJ Dermatol. 2016;4[1]:83-89. doi:10.33590/emjdermatol/10314211

Pontos-chave

  • Medicamentos causam a maioria dos casos da síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) e necrólise epidérmica tóxica (NET), mas infecção, vacinação e doença enxerto-hospedeiro também são causas potenciais.

  • Confirmar o diagnóstico por biópsia (que mostra epitélio necrosado) se as características clínicas (p. ex., lesões alvo progredindo para bolhas, envolvimento ocular e de mucosas, sinal de Nikolsky, descamação em folhas) forem inconclusivas.

  • O tratamento precoce diminui a taxa de mortalidade, que frequentemente é alta.

  • Exceto para casos leves, tratar a síndrome de Stevens-Johnso/NET em uma unidade de queimados e em terapia intensiva.

  • Consultar um oftalmologista se os olhos forem afetados.

  • Considerar ciclosporina e, possivelmente, plasmaférese para casos graves.

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