非ホジキンリンパ腫

成人T細胞白血病/リンパ腫は，ヒトTリンパ球向性ウイルス1型（HTLV-1）が関連する病態で，臨床的には皮膚浸潤，リンパ節腫脹，肝脾腫，および白血病を呈する急激な経過をたどる。この白血病細胞は悪性T細胞で，曲がった形の核がみられることが多い。高カルシウム血症は，直接的な骨浸潤よりも，むしろ体液性因子に関連して発現することが多い。

未分化大細胞型リンパ腫では，急速に進行する皮膚病変，リンパ節腫脹，および内臓病変が生じることがある。この疾患は，ホジキンリンパ腫または転移した未分化癌と誤診されることがある。

腫大したリンパ節の生検を行う。リンパ節が触知可能であれば，最初に画像検査は必要ないが，以降の検査を適切に計画するのに，CTまたは超音波検査が必要になる場合がある。

病変が容易に触知できる場合は，開放生検が望ましい。病変が肺または腹部にある場合は，CTまたは超音波ガイド下でコア生検（18～20G針）を行うことで，診断に十分な検体が得られることが多い。穿刺吸引生検（経皮または気管支鏡下）では十分な検体が得られないことが多く，特に最初の診断には不十分となりやすいため，安全と考えられる場合はコア生検が望ましい。

分類を正確に行うため，リンパ腫の診断経験を豊富に有する病理医が生検結果を確認すべきである。この確認が施設内でできない場合は，血液病理学を専門とする基準となる検査施設に検体スライドを送付すべきである。治療計画の策定には，非ホジキンリンパ腫の適切な分類が不可欠である。非ホジキンリンパ腫は治癒が望めるが，正確に診断しなければ，至適治療を選択できない可能性がある。

生検に関する組織学的基準は，正常なリンパ節構造の破壊に加え，被膜および近隣の脂肪組織への特徴的な腫瘍細胞浸潤である。起源細胞を決定する細胞表面マーカー検査は，特異的な亜型を同定し，予後および管理法の決定に役立つという点で大きな価値がある；これらの検査は，細胞が存在すれば末梢血細胞でも可能であるが，典型的には，これらの染色はホルマリン固定パラフィン包埋組織に対して適用される。免疫ペルオキシダーゼによる白血球共通抗原CD45の立証より，転移性のがんが除外され，この方法は「未分化」がんの鑑別診断で多く使用される。白血球共通抗原，大半の表面マーカー検査，および遺伝子再構成（B細胞またはT細胞のクローン性の実証目的）に関する検査は，固定組織で実施可能である。細胞遺伝学的検査およびフローサイトメトリーでは，新鮮組織が必要である。

リンパ腫と診断したら，病期診断検査を行う。

胸部，腹部，および骨盤部のFDG（フルオロデオキシグルコース）-PET/CTが推奨される。PET/CTでは，正確な病変部位，大きさ（CTより），および腫瘍代謝（FDG-PETより）の情報が得られる。FDG-PET/CT検査が利用できない場合は，胸部，腹部，骨盤部の造影CTを施行する。

非ホジキンリンパ腫の患者には，しばしば片側の骨髄穿刺および骨髄生検が行われる。低悪性度（インドレント）非ホジキンリンパ腫またはT細胞性非ホジキンリンパ腫における骨髄評価も，所見により管理方針が変わる場合や血球減少症を評価するために必要とされている場合に限定することができる。

血液検査には一般的に，血算と白血球分画，腎機能および肝機能検査（血清クレアチニン，ビリルビン，カルシウム，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ，アルブミン，アルカリホスファターゼ，乳酸脱水素酵素を含む），ならびに尿酸，β2ミクログロブリン，およびビタミンDの測定を含める。血清タンパク質電気泳動によるIgG，IgA，IgMの免疫グロブリン値の測定も行う。

その他の検査は所見に応じて行う（例，神経症状に対する脳および/または脊髄MRI）。尿酸値が高い場合は，グルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）欠損症があるとラスブリカーゼによる治療ができないため（ラスブリカーゼは腫瘍崩壊症候群の予防薬としてしばしば投与されるが，G6PD欠損症のある患者では溶血性貧血を引き起こすことがある），血清G6PD値を確認する。

非ホジキンリンパ腫患者では，最初にHIVならびにB型およびC型肝炎ウイルスのスクリーニングを行う。成人T細胞白血病/リンパ腫（ATLL）と診断された患者では，ヒトTリンパ球向性ウイルス1型（HTLV-1）の感染についても確認する。

診断後は，病期を判定して治療の指針とする。一般的に用いられているLugano分類（ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫のLugano分類の表を参照）には以下の因子が採用されている：

• 症状

• 身体所見

• 胸部，腹部，および骨盤部CTなどの画像検査ならびにFDG-PETによる機能的画像検査の結果

• 骨髄生検（選択された症例）

I期の非ホジキンリンパ腫も確かにあるが，典型的には最初に発見された時点で播種が起きている。

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I期のインドレント非ホジキンリンパ腫（大半の患者が診断時点でII期からIV期であるため，I期はまれ）では，外照射療法が唯一の初期治療となっている。 局所放射線療法で長期の病勢制御が得られる場合があり，I期患者の約40％では治癒の可能性がある。II期のインドレント非ホジキンリンパ腫は，進行期として治療される場合が大半である。

限局期のアグレッシブ非ホジキンリンパ腫は，化学療法と放射線療法の併用または化学療法単独（B細胞リンパ腫には抗CD20モノクローナル抗体を追加）で管理できる。

I期のバーキットリンパ腫患者は，髄膜浸潤の予防を伴う強力な多剤併用化学療法で治療する。

II期の非ホジキンリンパ腫は，多くの状況で進行期として管理される。II～IV期の非ホジキンリンパ腫では，亜型にかかわらず，大半の患者に化学免疫療法の適応がある。それらの症例では，化学免疫療法のサイクル数を制限するため，または巨大病変の残存部位に対する局所療法を行うために，放射線療法が用いられる場合がある。

インドレントリンパ腫に対する治療方針には，かなりの多様性がある。この種のリンパ腫は治療が成功しやすいものの，確実に治癒を得るのは難しいことから，無症状の患者では最初から治療を行うことが推奨されない場合もあるが，一部の患者にはリツキシマブ単剤によるCD20を標的とする免疫療法が行われる。この戦略により，骨髄抑制を伴う化学療法が必要になる時期を遅らせることができるが，早期の免疫療法単独に全生存期間を延長する効果はないことが示されている。重要臓器にリスクをもたらす症状または巨大病変がある患者は，化学免疫療法で治療する。選択された症例（例，化学療法抵抗性で骨髄浸潤は限定的な患者）では，放射性標識抗CD20抗体を用いることで，周辺正常臓器への影響を抑えつつ，腫瘍細胞に標的を絞って放射線を照射することができる。

アグレッシブB細胞リンパ腫（例，びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）の患者に対する標準の薬剤を用いた併用療法は，リツキシマブを追加したシクロホスファミド，ヒドロキシダウノルビシン（ドキソルビシン），ビンクリスチン，およびプレドニゾン（R-CHOP）である。病変の退縮を伴う完全奏効が80％の症例で期待され，全体での治癒率は約60％である。これらの結果はIPIスコアにより有意に異なる。診断後24カ月以上の時点で無病状態にある患者の期待余命は，年齢と性別でマッチングした集団と同程度である。 この重要な因子は，この患者集団におけるフォローアップ戦略の指針となる可能性がある。IPIスコアが低い患者では，R-CHOPにポラツズマブ ベドチン（CD79bを標的とする抗体薬物複合体）を追加することが有益となる場合がある。

末梢T細胞非ホジキンリンパ腫および原発性中枢神経系リンパ腫では，異なるアプローチが採られる。これらのうち初回治療で反応を示した患者では，再発する前に，治癒の可能性を高める目的で自家造血幹細胞移植を施行する場合がある。自家造血幹細胞移植では，末梢血白血球フェレーシスによって患者から幹細胞を採取し，大量化学療法後にそれを輸注して患者の体内に戻す。同様に，初期治療に反応を示したマントル細胞リンパ腫の若年患者の一部では，寛解期間を延長するために自家造血幹細胞移植を施行する場合がある。

治療終了時に寛解に至らなかったか再発したアグレッシブ非ホジキンリンパ腫の患者は，比較的若く健康状態が良好であれば，二次化学療法レジメンによる治療後に自家造血幹細胞移植を受ける。再発リスクが非常に高く，かつ自家造血幹細胞移植が適さないかすでに不成功に終わった一部の患者では，同胞または非血縁の適合ドナーから採取した幹細胞（同種移植）が効果的となる可能性がある。一般に，高齢では移植合併症の発生率が高いため，患者の年齢が高いほど，同種移植が勧められる可能性は低くなる。

2ライン以上の治療歴があるにもかかわらずリンパ腫が遷延するびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）患者は，キメラ抗原受容体（CAR）発現T細胞に適格となる場合がある。CAR-T細胞は，腫瘍抗原（例，CD19）を認識するように遺伝子改変されたT細胞（自己由来T細胞が最も多い）である。輸注後，これらは活性化および増幅する。約3分の1の患者は，この治療により持続的な反応が得られる。

上記の治療に適格でない患者と治療が不成功に終わった患者は，様々な治療を受けるが，その目的は症状緩和であることが最も多い。この種の治療法は極めて多様で，新しい治療法の開発により絶えず変化している。

インドレントリンパ腫では，以下の因子に応じて幅広い管理戦略が選択される：

• リンパ腫に関連する因子（例，組織型，病期，分子生物学的および免疫学的特徴）

• 患者に関連する因子（例，年齢，併存症）

• 前治療の種類と前治療に対する反応

再発患者には，一次治療に使用されるものと同じ薬剤の多くが投与される可能性がある。一部の症例では，以前に効果がみられ忍容性が良好であった場合，同じ治療を繰り返すこともある。リンパ腫の高リスクの生物学的特徴（化学療法への反応不良など）を有する患者では，ときに大量化学療法と自家造血幹細胞移植が併用され，治癒の可能性は依然として低いものの，緩和を目的とした二次治療単独よりも寛解導入の点で優れている可能性がある。強度を減弱した前処置による同種移植は，一部のインドレントリンパ腫患者で治癒を期待できる選択肢である。

骨髄破壊的前処置による移植を受けた患者の死亡率は，大半の自家移植手技で1～2％まで，また大半の同種移植手技で15～20％まで（年齢に依存），劇的に低下している。

大半の治療法で生じる急性合併症として，好中球減少の期間中に発生する感染症がある。白血球産生を促す増殖因子製剤の使用は助けになっているが，それでも依然として感染が問題になっている。

化学療法による消化器系の有害作用は，制吐薬と腸管プログラム（bowel program）によって大半が緩和または予防することができる。

アントラサイクリン系薬剤を使用している患者では，心筋症および/または不整脈のリスクがある。

治療が成功したら，患者のプライマリケアチームが実施可能なケア計画を策定するために，がんサバイバーシップクリニックに紹介すべきである。この計画は，患者の併存症とそれまでに受けた治療に特異的なリスクに応じて調整される。

薬物および放射線療法には晩期合併症がある。治療終了後最初の10年間は，特定の化学療法薬による骨髄損傷のために，骨髄異形成または急性白血病のリスクがある。10年後からは，二次がんのリスクが高まり，特に胸部に放射線照射を受けた患者でそのリスクが高い。