La linfangioleiomiomatosi è una crescita indolente, progressiva di cellule muscolari lisce diffusa in tutto il polmone, nei vasi ematici e linfatici polmonari e nelle pleure. È rara e si verifica in giovani donne. I sintomi sono la dispnea, la tosse, il dolore al petto e l'emottisi; lo pneumotorace spontaneo è frequente. La diagnosi viene sospettata sulla base dei sintomi e dei reperti della RX torace e confermata dalla TC ad alta risoluzione. La prognosi è incerta, ma il disturbo ha una progressione lenta e nel corso degli anni spesso conduce a insufficienza respiratoria e al decesso. Il trattamento consiste in sirolimus o trapianto di polmone.
La linfangioleiomiomatosi è una malattia rara, e in genere riguarda le donne tra i 20 e i 40 anni. La donna bianca presenta un rischio maggiore. La linfangioleiomiomatosi colpisce < 1 persona su 1 milione. È caratterizzata dalla proliferazione di cellule muscolari lisce atipiche diffuse in tutto il torace, compreso il parenchima polmonare, i vasi, i linfatici e le pleure, che causano la distorsione dell'architettura del polmone, un enfisema cistico e un progressivo deterioramento della funzionalità respiratoria.
Eziologia della linfangioleiomiomatosi
La causa della linfangioleiomiomatosi è ignota. L'allettante ipotesi che gli ormoni sessuali femminili svolgano un ruolo nella sua patogenesi rimane non provata.
Solitamente la malattia esordisce spontaneamente, anche se la linfangioleiomiomatosi presenta parecchie somiglianze con i reperti polmonari della sclerosi tuberosa; la linfangioleiomiomatosi si verifica in alcuni pazienti affetti da sclerosi tuberosa e alcuni la ritengono una forma frusta di sclerosi tuberosa. Le mutazioni nel gene tuberous sclerosis complex-2 (TSC-2) sono state descritte nelle cellule linfangioleiomiomatosi e angiomiolipomi (amartomi renali benigni fatti di muscolatura liscia, vasi sanguigni e tessuto adiposo). Si verificano angiomiolipomi in fino al 50% dei pazienti con linfangioleiomiomatosi. Queste osservazioni suggeriscono 1 di 2 possibilità:
Il mosaicismo somatico per mutazioni di TSC-2 nei polmoni e nei reni che determina focolai di malattia sovrapposti a uno sfondo di cellule normali in questi tessuti (sebbene potrebbero essere attesi multipli siti discreti di malattia).
La linfangioleiomiomatosi rappresenta una neoplasia metastatizzante, distruttiva, di basso grado, forse di origine uterina, che si diffonde attraverso il sistema linfatico.
Sintomatologia della linfangioleiomiomatosi
I sintomi iniziali della linfangioleiomiomatosi sono la dispnea e, meno comunemente, la tosse, il dolore toracico e l'emottisi. I segni di malattia sono pochi, ma alcune donne presentano crepitii e ronchi. Molti pazienti si presentano con uno pneumotorace spontaneo. Si possono anche presentare con manifestazioni da ostruzione linfatica, come chilotorace, ascite chilosa e chiluria. I sintomi peggiorano durante la gravidanza.
Gli angiomiolipomi renali sebbene siano generalmente asintomatici, possono causare sanguinamento se di grandi dimensioni (p. es., > 4 cm), si manifestano di solito con ematuria o dolore al fianco.
Diagnosi della linfangioleiomiomatosi
RX e TC ad alta risoluzione del torace
Test VEGF-D
Biopsia polmonare se la TC ad alta risoluzione e il test VEGF-D non sono diagnostici
La diagnosi di linfangioleiomiomatosi viene sospettata nelle giovani donne con dispnea associata ad alterazioni interstiziali con volumi polmonari normali o aumentati alla RX torace, pneumotorace spontaneo o versamento chiloso. La linfangioleiomiomatosi è spesso erroneamente diagnosticata come malattia polmonare interstiziale.
La TC ad alta risoluzione è eseguita in tutte le pazienti con sospetto di malattia; reperti di cisti multiple, piccole, a distribuzione diffusa sono di solito patognomonici della linfangioleiomiomatosi.
Immagine cortesia di Joyce Lee, MD, MAS.
Si raccomanda il test sierico VEGF-D (vascular endothelial growth factor D). I livelli sierici di VEGF-D sono elevati nella maggior parte delle donne affette da linfangioleiomiomatosi, e sono normali nelle donne con altre forme di malattia polmonare cistica. Un livello elevato di VEGF-D può confermare la linfangioleiomiomatosi, ma un livello nella norma non esclude la diagnosi (1).
La biopsia (chirurgica) è indicata solo quando i reperti della TC ad alta risoluzione e il test VEGF-D non sono diagnostici. Reperti di proliferazione anormale delle fibrocellule muscolari lisce (cellule della linfangioleiomiomatosi) associati a modificazioni cistiche all'esame istologico confermano la malattia.
Le prove di funzionalità respiratoria supportano la diagnosi e sono particolarmente utili nel monitoraggio. Reperti tipici sono un quadro ostruttivo o misto ostruttivo e restrittivo. I polmoni sono generalmente iperdistesi con un aumento della capacità polmonare totale (CPT) e del volume aereo toracico. Spesso è presente un intrappolamento aereo (aumento del volume residuo e del rapporto VR/CPT). La PaO2 e la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) sono normalmente ridotte. La capacità all'esercizio fisico è ridotta nella maggior parte dei pazienti.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. McCormack FX, Gupta N, Finlay GR, et al: Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 194 (6):748–761, 2016.
Trattamento della linfangioleiomiomatosi
Sirolimus
Trapianto polmonare
Il trattamento standard della linfangioleiomiomatosi è il trapianto di polmone, ma la malattia può recidivare nei polmoni trapiantati.
Il sirolimus (un inibitore di mTOR) può contribuire a stabilizzare o rallentare il declino della funzione polmonare tra i pazienti con insufficienza polmonare moderata (volume espiratorio forzato in 1 secondo [FEV1] < 70% del previsto). Si raccomanda il trattamento con sirolimus per i pazienti con funzionalità polmonare anomala o in declino. Trattamenti alternativi, come la manipolazione ormonale tramite progestinici, tamoxifene e ovariectomia sono in gran parte inefficaci e non sono raccomandati.
Lo pneumotorace può essere difficile da gestire in quanto spesso recidiva, è bilaterale e meno responsivo ai trattamenti standard. Una recidiva di pneumotorace richiede l'abrasione pleurica, il talcaggio, la pleurodesi chimica o la pleurectomia. L'embolizzazione per prevenire le emorragie deve essere considerata per angiomiolipomi > 4 cm.
Il trasporto aereo è ben tollerato dalla maggior parte dei pazienti.
Prognosi della linfangioleiomiomatosi
La prognosi della linfangioleiomiomatosi non è chiara poiché il disturbo è raro e il decorso clinico delle pazienti affette da linfangioleiomiomatosi è variabile. In linea generale, la malattia ha una progressione lenta, causando, alla fine, insufficienza respiratoria e morte. I tassi di sopravvivenza stimati a 10 anni sono variabili, ma superano il 90% e sono più favorevoli di quanto si pensasse in precedenza (1). Le donne devono essere avvisate che la progressione può accelerare in corso di gravidanza.
Riferimento relativo alla prognosi
1. Gupta N, Lee HS, Ryu JH, et al. The NHLBI LAM Registry: Prognostic Physiologic and Radiologic Biomarkers Emerge From a 15-Year Prospective Longitudinal Analysis. Chest 2019;155(2):288-296. doi:10.1016/j.chest.2018.06.016
Punti chiave
La linfangioleiomiomatosi è in grado di simulare la malattia polmonare interstiziale, ma in realtà è una crescita rara e lentamente progressiva delle cellule muscolari lisce in vari organi.
Considerare la diagnosi nelle giovani donne con inspiegata dispnea associata ad alterazioni interstiziali con volumi polmonari normali o aumentati alla RX torace, pneumotorace spontaneo o versamento chiloso.
Eseguire TC ad alta risoluzione e test VEGF-D; se i risultati non sono conclusivi, biopsia.
Considerare il trattamento con sirolimus per la linfangioleiomiomatosi con anomala o progressiva diminuzione della funzionalità polmonare.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
LAM Foundation: fornisce istruzione e supporto ai pazienti e ha risorse per medici e ricercatori
