La malattia di Von Willebrand è un deficit quantitativo ereditario o un'anomalia funzionale del fattore di von Willebrand, che causa disfunzione piastrinica. La tendenza emorragica è di solito lieve. I test di screening di solito mostrano una normale conta piastrinica, e, a volte, un lieve prolungamento del tempo di tromboplastina parziale. La diagnosi si basa sull'evidenza di bassi livelli di antigene del fattore di von Willebrand e dell'attività del fattore von Willebrand (attività del cofattore ristocetinico). Il trattamento si basa sul controllo del sanguinamento mediante terapia sostitutiva (concentrati di fattore VIII di purezza intermedia virologicamente inattivi) o mediante desmopressina.
(Vedi anche Panoramica sull'alterazione piastrinica.)
Il fattore di von Willebrand (VWF) è sintetizzato e secreto dall'endotelio vascolare allo scopo di formare una parte della matrice perivascolare. Il fattore di von Willebrand favorisce la fase emostatica dell'adesione piastrinica legandosi a un recettore presente sulla membrana piastrinica (glicoproteina Ib/IX), pertanto connettendo la piastrine alla parete del vaso. Il fattore di von Willebrand si lega anche al fattore VIII ed è necessario per mantenere normali i livelli plasmatici di fattore VIII. I livelli di fattore di von Willebrand possono aumentare temporaneamente in risposta a stress, esercizio, gravidanza, infiammazione o infezioni.
La malattia di von Willebrand è classificata in 3 grandi tipi:
Tipo 1: una carenza quantitativa di fattore di von Willebrand, la forma più diffusa, a trasmissione autosomica dominante. La concentrazione e l'attività del fattore di von Willebrand sono entrambe ridotte proporzionalmente.
Tipo 2: un'alterazione qualitativa della sintesi e della funzione del fattore di von Willebrand, che può derivare da varie anomalie genetiche a trasmissione autosomica dominante. L'attività della malattia di Von Willebrand è ridotta più di quanto non lo sia la concentrazione di fattore di Von Willebrand.
Tipo 3: una rara malattia a trasmissione autosomica recessiva, in cui gli omozigoti non hanno alcuna attività rilevabile di fattore di von Willebrand
Sono descritte quattro diverse sottotipi del tipo 2, distinguibili in base a diverse anomalie funzionali della molecola del fattore di von Willebrand.
Nel tipo 2A, il fattore di von Willebrand non riesce a legarsi alle piastrine e vi è una riduzione dei multimeri di fattore di von Willebrand ad alto peso molecolare.
Nel tipo 2B, le piastrine legano avidamente il fattore di von Willebrand ad alto peso molecolare, con conseguente maggiore clearance delle piastrine e multimeri ad alto peso molecolare del fattore di Von Willebrand.
Nel tipo 2M, vi è un ridotto legame piastrinico del fattore di von Willebrand e i livelli del fattore di von Willebrand sono ridotti. La distribuzione multimerica del fattore di von Willebrand viene conservata, ma il rapporto tra attività del fattore di von Willebrand e concentrazione è ridotto.
Nel tipo 2 N, vi è un ridotto legame del fattore di von Willebrand con il fattore VIII e una riduzione significativa dei livelli di fattore VIII (ossia, all'1-5%) simile a quella osservata nell'emofilia A.
Nonostante la malattia di von Willebrand, come l'emofilia A, sia un disturbo ereditario che può causare una carenza di fattore VIII, solitamente la carenza di fattore VIII nella malattia di von Willebrand è solo moderata (ossia, al 20-40%).
La malattia acquisita di von Willebrand è rara ed è caratterizzata da bassi livelli di fattore di von Willebrand a causa di una ridotta produzione o di un'aumentata clearance del fattore di von Willebrand dalla circolazione. Si verifica in pazienti con malattie linfoproliferative, mieloproliferative e autoimmuni.
Sintomatologia della malattia di Von Willebrand
Le manifestazioni emorragiche nella malattia di von Willebrand di tipo 1 comprendono ecchimosi, sanguinamento delle mucose, sanguinamento da piccoli tagli cutanei che possono arrestarsi e ricominciare nell'arco di ore, aumento del sanguinamento mestruale e talvolta sanguinamento in seguito a procedure chirurgiche (p. es., estrazione dei denti, tonsillectomia). Le piastrine funzionano sufficientemente bene per cui è raro che si sviluppino petecchie e porpora.
I pazienti con malattia di Von Willebrand di tipo 3 possono inoltre avere sanguinamenti spontanei abbondanti sotto la pelle (ematomi) e sono particolarmente a rischio di sanguinamento pericoloso per la vita con molte procedure chirurgiche minori e maggiori.
Diagnosi della malattia di Von Willebrand
Concentrazione totale plasmatica dell'Ag del fattore di von Willebrand
Test di funzionalità del fattore di von Willebrand
Livelli plasmatici del fattore VIII
Tempo di tromboplastina parziale
La malattia di von Willebrand è sospettata nei pazienti con un'emorragia inspiegabile, in particolare in quelli con un'anamnesi familiare positiva per una diatesi emorragica simile. I test di screening della coagulazione rivelano una normale conta piastrinica, rapporto internazionale normalizzato (INR) normale, e, talvolta, lieve prolungamento del tempo di tromboplastina parziale (1). Il test del tempo di sanguinamento non è affidabile e non viene più eseguito.
La diagnosi richiede il dosaggio dei livelli plasmatici totali dell'antigene del fattore di von Willebrand, i test di funzionalità del fattore di von Willebrand intesi come capacità del plasma di supportare l'agglutinazione di piastrine normali stimolate con ristocetina (attività del cofattore ristocetinico), e il dosaggio del fattore VIII plasmatico. Gli stimoli (come la gravidanza e l'infiammazione) che aumentano temporaneamente i livelli del fattore di von Willebrand possono causare risultati falsi-negativi nella malattia di von Willebrand di tipo I; può essere necessario ripetere i test dopo la risoluzione di tali stimoli.
Nella forma di tipo 1 della malattia di von Willebrand, i risultati sono concordanti; ossia, si ha una riduzione consensuale dell'antigene del fattore di von Willebrand, della funzionalità del fattore di von Willebrand e del livello di fattore VIII. Il grado di riduzione varia tra il 15 e il 60% circa del normale e condiziona l'intensità del disturbo emorragico del paziente. I livelli dell'antigene del fattore di von Willebrand possono altresì essere non superiori al 40% del normale nei soggetti sani di gruppo O.
I sottotipi del tipo 2 devono essere sospettate se i risultati degli esami sono discordanti, ossia, se l'antigene del fattore di von Willebrand è maggiore rispetto a quanto atteso in relazione al grado di riduzione di attività del cofattore ristocetinico. L'antigene del fattore di von Willebrand è superiore al previsto, perché il difetto del fattore di von Willebrand di tipo 2 è di tipo qualitativo (perdita di multimeri di fattore di von Willebrand ad alto peso molecolare) non quantitativo. La diagnosi è confermata dimostrando una ridotta concentrazione di multimeri del fattore di von Willebrand su elettroforesi con gel di agarosio. Ulteriori studi funzionali specializzati sull'elevato legame molecolare del fattore di von Willebrand consentono di identificare i 4 sottotipi specifici del tipo 2.
I pazienti con malattia di von Willebrand di tipo 3 non hanno un'attività di fattore di von Willebrand rilevabile e hanno una marcata carenza di fattore VIII.
Nella maggior parte delle donne con malattia di Von Willebrand di tipo 1, i livelli del fattore di von Willebrand di solito tornano alla normalità durante la gravidanza.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. James PD, Connell NT, Ameer B, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):280-300. doi:10.1182/bloodadvances.2020003265
Trattamento della malattia di Von Willebrand
Desmopressina
In caso di necessità emoderivati contenenti fattore di von Willebrand
Acido tranexamico
I pazienti con malattia di von Willebrand vanno trattati soltanto se hanno un'emorragia in atto o se devono essere sottoposti a una procedura invasiva (p. es., chirurgia, estrazioni dentarie). Sono disponibili le linee guida per il trattamento dell'American Society of Hematology, dell'International Society on Thrombosis and Haemostasis, della National Hemophilia Foundation e della World Federation of Hemophilia (1).
Per i pazienti con tipo 1 di von Willebrand, la desmopressina, un analogo della vasopressina (ormone antidiuretico) che stimola il rilascio di fattore di von Willebrand nel plasma e può aumentare i livelli di fattore VIII, può essere utile. La desmopressina in genere è inefficace nei casi di malattia di Von Willebrand di tipo 2 e di tipo 3. Nella malattia di Von Willebrand di tipo 2B, la desmopressina può esacerbare la trombocitopenia.
Per garantire un'adeguata risposta alla desmopressina, il medico somministra al paziente una dose test e misura la risposta dosando l'antigene del fattore di von Willebrand. La desmopressina somministrata per via EV al dosaggio di 0,3 mcg/kg in 50 mL di soluzione fisiologica allo 0,9% in 15-30 minuti può permettere ai pazienti di sottoporsi a procedure chirurgiche minori (p. es., estrazioni dentarie, chirurgia minore) senza bisogno di una terapia sostitutiva. Se si rende necessaria la terapia sostitutiva, la desmopressina può ridurre la dose necessaria.
Una dose di desmopressina è efficace per circa 4-6 h. Occorrono circa 48 h perché si accumulino nuovi depositi di fattore di von Willebrand, così da permettere che una 2a infusione di desmopressina sia efficace come la dose iniziale. Per molti pazienti, la desmopressina intra-nasale può essere efficace come il trattamento EV ed è spesso utile per prevenire il sanguinamento durante le procedure chirurgiche minori. Un uso frequente può portare a iponatriemia.
Per i pazienti con malattia di von Willebrand di tipo 2, quelli con malattia di von Willebrand di tipo 3, o i pazienti con malattia di von Willebrand di tipo 1 che sono sottoposti a procedure invasive più estese, il trattamento prevede la sostituzione del fattore di von Willebrand con infusione di concentrati di fattore VIII di purezza intermedia, che contengono componenti del fattore di von Willebrand. Questi concentrati sono trattati con procedure di inattivazione virale e perciò non trasmettono infezioni da HIV o epatiti. Poiché non trasmettono infezioni, questi concentrati sono preferibili rispetto al crioprecipitato, che in passato era di uso molto comune. I concentrati di fattore VIII a elevata purezza vengono preparati mediante cromatografia di immunoaffinità e non contengono il fattore di von Willebrand e non devono essere utilizzati. Le prove di efficacia dei concentrati di fattore VIII nella malattia di Von Willebrand sono principalmente basate su studi osservazionali.
Per le donne con abbondante sanguinamento mestruale a causa della malattia di von Willebrand, un breve periodo di trattamento con acido tranexamico per via orale o desmopressina intranasale può diminuire il sanguinamento. L'acido tranexamico può anche essere utile per i pazienti con malattia di Von Willebrand di tipo 1 e di tipo 2 sottoposti a procedure chirurgiche minori (p. es., estrazione dentale, biopsia cutanea, biopsia mammaria escissionale).
Riferimento relativo al trattamento
1. Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):301-325. doi:10.1182/bloodadvances.2020003264
Punti chiave
I pazienti con malattia di von Willebrand presentano ecchimosi e porpora, di solito delle mucose, e raramente sanguinamento articolare.
I test di screening rivelano una normale conta piastrinica, rapporto internazionale normalizzato (INR) normale, e, talvolta, lieve prolungamento del tempo di tromboplastina parziale.
I test di conferma comprendono i livelli plasmatici totali dell'antigene del fattore di von Willebrand totale, dosaggio funzionale del fattore di von Willebrand (dosaggio del colatore ristocetina del fattore di von Willebrand) e dosaggio dei livelli plasmatici di fattore VIII.
La desmopressina o talvolta concentrati di fattore VIII di media purezza sono somministrati per un sanguinamento attivo e prima di una procedura invasiva.
L'acido tranexamico orale può essere utile nelle donne con eccessivo sanguinamento mestruale o per interventi chirurgici minori.
