La porpora trombotica trombocitopenica è una malattia acuta e fulminante caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica e a volte lesioni d'organo. Le manifestazioni cliniche possono comprendere alterazioni del livello di coscienza e insufficienza renale. La diagnosi si ottiene evidenziando specifiche anomalie di laboratorio, compresa la dimostrazione di un'anemia emolitica negativa al test dell'antiglobulina diretto e livelli ridotti di ADAMTS13. Il trattamento consiste in plasmaferesi (scambi plasmatici), corticosteroidi, rituximab, e raramente caplacizumab.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi piastrinici.)
La porpora trombotica trombocitopenica è una forma di microangiopatia trombotica causata da un grave deficit di ADAMTS13, che può essere immuno-mediata o ereditaria. Un'altra forma comunemente riconosciuta di trombopatia microangiopatica è la sindrome emolitica uremica, che è associata alle infezioni batteriche che producono tossina Shiga o anomalie nel sistema del complemento.
Fisiopatologia della porpora trombotica trombocitopenica
La porpora trombotica trombocitopenica (simile alla sindrome emolitico-uremica) comporta la distruzione non immunologica delle piastrine. Il danno endoteliale è frequente. Filamenti composti di piastrine e fibrina si depositano diffusamente nei piccoli vasi danneggiando meccanicamente le piastrine e i globuli rossi che li attraversano, con conseguente grave trombocitopenia e anemia (anemia emolitica microangiopatica). Le piastrine vengono consumate anche per la formazione di micro-trombi diffusi, contribuendo alla trombocitopenia.
Molti organi vengono interessati dalla formazione di trombi composti da piastrine e fattore di von Willebrand localizzati principalmente alle giunzioni arteriolocapillari, e tale alterazione è definita microangiopatia trombotica. Cervello, apparato digestivo e reni sono particolarmente interessati da tale fenomeno. Sebbene il coinvolgimento renale sia spesso presente alla biopsia (se eseguita), un danno renale acuto grave è raro, a differenza della sindrome emolitico-uremica. I microtrombi non comprendono i globuli rossi o la fibrina (a differenza dei trombi nella coagulazione intravascolare disseminata), e non manifestano l'infiltrazione granulocitaria nella parete del vaso caratteristica della vasculite. I trombi dei grandi vasi sono rari.
Eziologia della porpora trombotica trombocitopenica
La porpora trombotica trombocitopenica è causata da
Deficit congenito o acquisito dell'enzima plasmatico ADAMTS13
L'enzima ADAMTS13 è una proteasi plasmatica che scinde il fattore di von Willebrand in parti più piccole, e quindi elimina i multimeri insolitamente grandi del fattore di von Willebrand che, altrimenti, si accumulano sulle cellule endoteliali, dove possono causare trombi piastrinici. Di solito, l'attività di ADAMTS13 dev'essere < 10% della norma per far si che la porpora trombotica trombocitopenica si manifesti. Altri fattori protrombotici possono anche dover essere presenti.
La maggior parte dei casi è acquisita e coinvolge lo sviluppo di un autoanticorpo contro ADAMTS13. Rari casi sono ereditari (sindrome di Upshaw-Schulman), e comportano una mutazione autosomica recessiva del gene ADAMTS13.
In molti casi acquisiti, la causa dell'autoanticorpo è sconosciuta. I fattori di rischio noti comprendono (1)
Sesso femminile
Uso di desmopressina
Gravidanza (la porpora trombotica trombocitopenica è spesso indistinguibile dalla preeclampsia o dall'eclampsia grave)
I neri possono anche essere a maggior rischio di porpora trombotica trombocitopenica sulla base dei dati di coorte degli Stati Uniti, che hanno riportato un rischio 7 volte più elevato (1).
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Reese JA, Muthurajah DS, Kremer Hovinga JA, Vesely SK, Terrell DR, George JN. Children and adults with thrombotic thrombocytopenic purpura associated with severe, acquired Adamts13 deficiency: comparison of incidence, demographic and clinical features. Pediatr Blood Cancer 2013;60(10):1676-1682. doi:10.1002/pbc.24612
Sintomatologia della porpora trombotica trombocitopenica
I casi ereditari si manifestano spesso nella prima infanzia e un po' più tardi nell'infanzia. I casi acquisiti si verificano, in genere, tra gli adulti.
I sintomi iniziali possono essere lievi e svilupparsi gradualmente o essere acuti e gravi. Senza trattamento, la malattia progredisce ed è spesso fatale.
L'anemia, in genere, causa debolezza e stanchezza.
La trombocitopenia spesso causa porpora o sanguinamento.
Le manifestazioni ischemiche si sviluppano in diversi organi con gravità variabile. Queste manifestazioni comprendono debolezza, stato confusionale e/o coma, dolori addominali, nausea, vomito, diarrea e aritmia provocata da danno miocardico. La febbre di solito non si verifica.
I sintomi e i segni della porpora trombotica trombocitopenica e della sindrome emolitico-uremica sono indistinguibili, tranne per il fatto che i sintomi neurologici sono meno frequenti e l'insufficienza renale è più frequente nella sindrome emolitico-uremica.
Diagnosi della porpora trombotica trombocitopenica
Emocromo con formula con piastrine, striscio di sangue periferico, conta dei reticolociti, test dell'antiglobulina diretto (Coombs), lattato deidrogenasi, tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale, fibrinogeno, aptoglobina, e bilirubina sierica (diretta e indiretta)
Analisi delle urine e test di funzionalità renale
Livelli di attività di ADAMTS13 e di autoanticorpi
Esclusione di altri disturbi trombocitopenici
La porpora trombotica trombocitopenica viene sospettata nei soggetti con sintomi indicativi, trombocitopenia e anemia. Se si sospetta la malattia, si eseguono analisi delle urine e test di funzionalità renale, emocromo, striscio di sangue periferico, conta dei reticolociti, LDH sierico, aptoglobina, test di attività e autoanticorpi (inibitori) di ADAMTS13, bilirubina sierica (diretta e indiretta) e test dell'antiglobulina diretto.
Il riconoscimento precoce è importante per iniziare il trattamento il più rapidamente possibile. Può essere necessario avviare la terapia nei casi sospetti prima che il test di conferma per l'ADAMTS13 sia completato, se altre manifestazioni di porpora trombotica trombocitopenica (sintomi clinici, trombocitopenia, livelli di lattato deidrogenasi elevati, esame dello striscio di sangue periferico) sono compatibili con questa diagnosi.
La diagnosi di porpora trombotica trombocitopenica è suggerita dal reperto di
Trombocitopenia e anemia
Globuli rossi frammentati su striscio di sangue suggeriscono emolisi microangiopatica (schistociti: cellule casco, eritrociti triangolari, globuli rossi di aspetto distorto, vedi foto Schistociti)
Evidenza di emolisi (riduzione dell'emoglobina, policromasia, aumento dei reticolociti, elevati livelli sierici di lattato deidrogenasi e bilirubina, ridotti di aptoglobina)
Test dell'antiglobulina diretto negativo
Profilo di coagulazione normale
Il punteggio PLASMIC può fornire una probabilità pre-test di porpora trombotica trombocitopenica e guidare le decisioni terapeutiche (1).
Il test per l'attività di ADAMTS13 e per gli autoanticorpi è appropriato in tutti i pazienti con sospetto di porpora trombotica trombocitopenica. Sebbene il trattamento iniziale non debba essere ritardato in attesa dei risultati dei test ADAMTS13, i risultati sono importanti per guidare il trattamento successivo. I livelli di ADAMTS13< 10% con la presenza di anticorpi contro ADAMTS13 sono caratteristici della maggior parte degli adulti con porpora trombotica trombocitopenica e questi pazienti rispondono alla plasmaferesi e alla immunosoppressione (corticosteroidi e rituximab).
Pazienti con livelli di ADAMTS13≥ 10% e nessun anticorpo contro ADAMTS13, è improbabile che rispondano agli scambi plasmatici e all'immunosoppressione, e devono essere valutati per altre cause di anemia e trombocitopenia, tra cui coagulazione intravascolare disseminata, sepsi, cancro occulto con ipercoagulabilità e tromboflebite migrante (sindrome di Trousseau), preeclampsia, sclerosi sistemica, lupus eritematoso sistemico, ipertensione accelerata, e rigetto acuto dell'allotrapianto renale. Un'altra possibilità è la microangiopatia trombotica indotta da farmaci (scatenata da farmaci come chinino, ciclosporina, tacrolimus e chemioterapici per il cancro [p. es., mitomicina C, gemcitabina]. (Questi pazienti hanno livelli normali di ADAMTS13 e non rispondono alla plasmaferesi, ai corticosteroidi o all'inibizione del complemento.)
I pazienti rari possono avere bassi livelli di ADAMTS13 ma non autoanticorpi; tali pazienti devono essere sottoposti al test genetico di ADAMTS13 per confermare la sindrome congenita di Upshaw-Schulman in quanto richiedono solo l'infusione di plasma senza la necessità di immunosoppressione. Il test genetico è indicato anche in pazienti con esordio durante l'infanzia o la gravidanza, episodi ricorrenti, un'anamnesi familiare positiva, o altri sospetti clinici.
I reperti di trombocitopenia e di anemia emolitica microangiopatica non altrimenti spiegabili sono un'evidenza sufficiente per una diagnosi presuntiva.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Bendapudi PK, Hurwitz S, Fry A, et al. Derivation and external validation of the PLASMIC score for rapid assessment of adults with thrombotic microangiopathies: a cohort study. Lancet Haematol 2017;4(4):e157-e164. doi:10.1016/S2352-3026(17)30026-1
Trattamento della porpora trombotica trombocitopenica
Plasmaferesi (scambi plasmatici)
Corticosteroidi e rituximab
Caplacizumab (raramente)
La porpora trombotica trombocitopenica non trattata è quasi sempre fatale. Con la plasmaferesi (scambi plasmatici), tuttavia, > 91% dei pazienti guarisce completamente (1). La plasmaferesi (scambi plasmatici) viene iniziata con urgenza e continuata quotidianamente per diversi giorni o settimane fino a quando non vi è evidenza che l'attività della malattia si sia attenuata, come indicato dalla conta piastrinica e dal livello di LDH normali (2). Negli adulti con porpora trombotica trombocitopenica sono spesso somministrati anche corticosteroidi e rituximab.
Consigli ed errori da evitare
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Il caplacizumab, un'immunoglobulina umanizzata a singolo dominio variabile (nanobody) anti-fattore di von Willebrand, inibisce l'interazione tra i multimeri del fattore di von Willebrand insolitamente grandi e le piastrine. Il caplacizumab sembra accelerare la risoluzione della trombocitopenia, ma può aumentare la tendenza al sanguinamento. Mentre può ridurre la necessità di plasmaferesi, da sola raramente produce remissione della malattia; il suo ruolo nel trattamento della porpora trombotica trombocitopenica è oggetto di molte discussioni, ma rimane poco chiaro. L'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) raccomanda di utilizzare il caplacizumab (3). Tuttavia, recenti analisi presentano molti disaccordi riguardo l'uso del caplicizumab sulla base del costo notevolmente elevato di questa terapia e del potenziale aumento del rischio di sanguinamento (4).
La maggior parte dei pazienti presenta un singolo episodio di porpora trombotica trombocitopenica. Tuttavia, le recidive si verificano in circa il 40% dei pazienti che hanno una grave carenza di ADAMTS13 causata da un autoanticorpo inibitore di ADAMTS13. Nei pazienti che ricadono alla sospensione delle procedure di plasmaferesi (scambi plasmatici) o nei pazienti con recidive, può essere efficace una più intensa immunosoppressione mediante somministrazione di rituximab. I pazienti devono essere valutati rapidamente se si sviluppano sintomi che suggeriscono una ricaduta.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Bell WR, Braine HG, Ness PM, Kickler TS. Improved survival in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Clinical experience in 108 patients. N Engl J Med 1991;325(6):398-403. doi:10.1056/NEJM199108083250605
2. Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, et al. Good practice statements (GPS) for the clinical care of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost 2020;18(10):2503-2512. doi:10.1111/jth.15009
3. Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, et al. ISTH guidelines for treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost 2020;18(10):2496-2502. doi:10.1111/jth.15010
4. Goshua G, Sinha P, Hendrickson JE, Tormey C, Bendapudi PK, Lee AI. Cost effectiveness of caplacizumab in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2021;137(7):969-976. doi:10.1182/blood.2020006052
Punti chiave
Le piastrine e i globuli rossi vengono distrutti non immunologicamente dai trombi microvascolari, causando trombocitopenia, anemia e ischemia d'organo.
La causa è la carente attività della proteasi di ADAMTS13 che, di solito, è dovuta a un autoanticorpo acquisito, ma raramente a una mutazione genetica ereditaria.
La porpora trombocitopenica trombotica non trattata è solitamente fatale.
Un trattamento tempestivo con plasmaferesi (scambi plasmatici) insieme a corticosteroidi e rituximab determina tassi di sopravvivenza > 85%.
