La sindrome emolitico-uremica è una malattia fulminante acuta caratterizzata da trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica e danno renale acuto. La sindrome emolitico-uremica, di solito, compare nei bambini dopo un'infezione, tipicamente da batteri produttori di tossina Shiga (p. es., Escherichia coli O157:H7), ma può verificarsi anche negli adulti. La diagnosi si ottiene evidenziando specifiche anomalie di laboratorio, compresa la dimostrazione di un'anemia emolitica negativa al test dell'antiglobulina diretto. Il trattamento si basa sulla terapia di supporto (a volte anche emodialisi); l'eculizumab o il ravulizumab è raramente indicato.
(Vedi anche Panoramica sui disturbi piastrinici.)
Fisiopatologia della sindrome emolitico-uremica
La sindrome emolitico-uremica, come la porpora trombotica trombocitopenica, comporta la distruzione non immunologica delle piastrine. Il danno endoteliale è frequente. Filamenti composti di piastrine e fibrina si depositano diffusamente nei piccoli vasi danneggiando meccanicamente le piastrine e i globuli rossi che li attraversano, con conseguente grave trombocitopenia e anemia (anemia emolitica microangiopatica). Le piastrine vengono consumate anche per la formazione di micro-trombi diffusi, contribuendo alla trombocitopenia.
Molti organi vengono interessati dalla formazione di trombi composti da piastrine e fattore di von Willebrand localizzati principalmente alle giunzioni arteriolocapillari, e tale alterazione è definita microangiopatia trombotica. Cervello, cuore e reni sono particolarmente interessati da tale fenomeno. I microtrombi non comprendono i globuli rossi o la fibrina (a differenza dei trombi nella coagulazione intravascolare disseminata), e non manifestano l'infiltrazione granulocitaria nella parete del vaso caratteristica della vasculite. I trombi dei grandi vasi sono rari.
Eziologia della sindrome emolitico-uremica
Nella maggior parte dei casi si verifica nei bambini e segue
Infezione acuta
La maggior parte dei casi (circa il 90% dei casi) è conseguente a episodi di colite emorragica acuta indotta da batteri che producono tossine del tipo Shiga (p. es., Escherichia coli O157:H7, alcuni ceppi di Shigella dysenteriae). Occasionalmente, la causa è l'infezione da pneumococco o raramente l'infezione da HIV. L'attivazione del sistema del complemento è frequente nei bambini con sindrome emolitico-uremica causata da un'infezione acuta.
Una piccola minoranza di casi non è correlata a infezioni e comporta
Mutazioni del sistema del complemento: queste mutazioni coinvolgono geni che controllano le proteine del complemento o i fattori del complemento, ma a volte autoanticorpi acquisiti contro determinati fattori del complemento. I disturbi congeniti del complemento possono anche aumentare il rischio di sindrome emolitico-uremica dopo un'infezione.
Sintomatologia della sindrome emolitico-uremica
I bambini con sindrome emolitico-uremica correlata alla tossina Shiga di solito hanno un prodromo di vomito, dolore addominale e diarrea (spesso ematica) e spesso un'anamnesi di esposizione a infezioni. I pazienti con sindrome emolitico-uremica correlata al pneumococco di solito hanno manifestazioni di polmonite, meningite o sepsi. La febbre di solito non si verifica. Circa una settimana dopo il prodromo, si sviluppano manifestazioni di anemia emolitica, trombocitopenia e danno renale acuto.
La sindrome emolitico-uremica, dovuta a mutazioni del fattore del complemento, di solito non ha un prodromo infettivo, ma può essere esacerbata da un'infezione.
Le manifestazioni ischemiche si sviluppano in diversi organi con gravità variabile. Le manifestazioni neurologiche si verificano in circa un quarto dei pazienti e comprendono debolezza, confusione e convulsioni. La lesione renale può produrre ematuria, diminuzione della minzione o anuria, e/o ipertensione. Nonostante la trombocitopenia, la porpora e il sanguinamento evidente sono rari, sebbene l'ischemia del tratto gastrointestinale possa causare una significativa colite emorragica, con dolore addominale, nausea, vomito e diarrea ematica. Il coinvolgimento cardiaco può causare aritmie.
Diagnosi della sindrome emolitico-uremica
Emocromo completo con piastrine, striscio di sangue periferico, test dell'antiglobulina diretto (Coombs), LDH, tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale (PTT), fibrinogeno
Esclusione di altri disturbi trombocitopenici
La sindrome emolitico-uremica va sospettata in pazienti con sintomi indicativi, trombocitopenia, anemia microangiopatica e segni di danno renale acuto.
Se si sospetta tale patologia, vanno eseguiti esame delle urine, esame dello striscio periferico, conta dei reticolociti, lattato deidrogenasi (LDH) sierica, aptoglobina, studio della funzione renale, dosaggio della bilirubina sierica (sia diretta che indiretta), tempo di protrombina, tempo di tromboplastina parziale, fibrinogeno, e test dell'antiglobulina diretto.
I livelli di attività enzimatica dell'ADAMTS13 possono essere utili. L'attività ADAMTS13 è bassa nella porpora trombotica trombocitopenica ma di solito non è ridotta nella sindrome emolitico-uremica. Questo enzima è una proteasi plasmatica che scinde il fattore di von Willebrand; il deficit causa porpora trombotica trombocitopenica, e una diminuzione dei livelli di attività dell'ADAMTS13 può differenziare i casi atipici di porpora trombotica trombocitopenica da quelli di sindrome emolitico-uremica.
La microangiopatia trombotica indotta da farmaci, che è simile alla microangiopatia trombotica della sindrome emolitico-uremica, può essere innescata da una serie di farmaci, tra cui chinino, ciclosporina, tacrolimus e farmaci chemioterapici per il cancro (p. es., mitomicina C, gemcitabina). Nella maggior parte dei casi, si ritiene che i farmaci possano danneggiare i piccoli vasi e causare microtrombi. Nella microangiopatia trombotica indotta da farmaci, i livelli di ADAMTS13 sono sempre normali, e i pazienti non rispondono alla plasmaferesi, ai corticosteroidi o all'inibizione del complemento.
La diagnosi di sindrome emolitico-uremica è suggerita dal reperto di
Trombocitopenia e anemia
Globuli rossi frammentati su striscio di sangue suggeriscono emolisi microangiopatica (schistociti: cellule casco, eritrociti triangolari, globuli rossi di aspetto distorto, vedi foto Schistociti)
Evidenza di emolisi (riduzione dell'emoglobina, policromasia, aumento dei reticolociti, elevati livelli sierici di lattato deidrogenasi e bilirubina, ridotti di aptoglobina)
Test dell'antiglobulina diretto negativo
Assenza di uso di un farmaco che può causare microangiopatia trombotica
Normale attività dell'ADAMTS13
Diagnosi eziologica
La coprocoltura (saggio immunoassorbente legato all'enzima tossico di Shiga o coltura specifica per E. coli O157:H7) si esegue nei bambini con diarrea e anche negli adulti che hanno avuto una fase prodromica di diarrea ematica (1); tuttavia, il microrganismo e la tossina potrebbero essere stati già eliminati all'esordio delle manifestazioni cliniche.
Nei casi atipici, ossia nei pazienti che non hanno avuto un'infezione precedente o che hanno una malattia recidiva, si raccomanda il test per le mutazioni geniche del fattore del complemento. Tuttavia, le mutazioni non sono sempre specifiche per la sindrome emolitico-uremica atipica (2), e almeno la metà dei pazienti non ha mutazioni nei geni del fattore del complemento (3).
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Gould LH, Bopp C, Strockbine N, et al. Recommendations for diagnosis of shiga toxin--producing Escherichia coli infections by clinical laboratories. MMWR Recomm Rep 2009;58(RR-12):1-14.
2. Timmermans SAMEG, Wérion A, Damoiseaux JGMC, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Diagnostic and Risk Factors for Complement Defects in Hypertensive Emergency and Thrombotic Microangiopathy. Hypertension 2020;75(2):422-430. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13714
3. Maga TK, Nishimura CJ, Weaver AE, Frees KL, Smith RJ. Mutations in alternative pathway complement proteins in American patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Hum Mutat 2010;31(6):E1445-E1460. doi:10.1002/humu.21256
Trattamento della sindrome emolitico-uremica
Terapia di supporto, che spesso include l'emodialisi
Per i casi che comportano la disregolazione del complemento, a volte eculizumab, ravulizumab o pegcetacoplan.
La forma tipica di sindrome emolitico-uremica dei bambini associata alla diarrea causata da infezione enteroemorragica di solito regredisce spontaneamente e viene trattata con una terapia di supporto; gli antibiotici non vengono utilizzati. Oltre la metà dei pazienti necessita di dialisi renale, nel qual caso viene comunemente somministrato eculizumab o ravulizumab. A differenza della porpora trombotica trombocitopenica, plasmaferesi e corticosteroidi non sono utilizzati.
Nei pazienti con sindrome emolitico-uremica causata da disregolazione del complemento (compresa la maggior parte dei bambini), l'inibizione del complemento con eculizumab, ravulizumab o pegcetacoplan può spesso invertire l'insufficienza renale (1). (L'iptacopan, un altro inibitore orale del fattore B del complemento, non è stato ancora studiato in questa condizione.) I bambini con deficit ereditario noto o presunto di proteine regolatrici del complemento, come il fattore H sono particolarmente propensi a rispondere all'eculizumab, al ravulizumab o eventualmente il pegcetacoplan.
Nei pazienti senza un deficit noto di un fattore del complemento, i farmaci inibitori del complemento possono solitamente essere sospesi quando si risolvono i segni dell'attività della malattia.
Riferimento relativo al trattamento
1. Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, et al. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2016;31(1):15-39. doi:10.1007/s00467-015-3076-8
Punti chiave
Le piastrine e i globuli rossi sono distrutti non immunologicamente, portando a trombocitopenia e anemia; l'insufficienza renale è comune nei bambini e negli adulti con sindrome emolitico-uremica.
La causa nei bambini è in genere una colite emorragica derivante da batteri produttori di tossina Shiga.
Le cause meno frequenti comprendono la disregolazione del complemento derivata da una varietà di cause ereditarie e acquisite.
La tipica sindrome emolitico-uremica associata a diarrea nei bambini di solito regredisce spontaneamente con terapia di supporto, sebbene oltre la metà dei bambini affetti richieda dialisi renale e l'uso dell'inibizione del complemento.
La sindrome emolitico-uremica dovuta a mutazioni/deficit del fattore del complemento può rispondere all'inibizione del complemento utilizzando eculizumab, ravulizumab.
