La sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono gravi reazioni cutanee da ipersensibilità. I farmaci, in modo particolare sulfonamidici, anticonvulsivanti e antibiotici, rappresentano le cause più frequenti. Le macule si diffondono rapidamente e confluiscono, determinando vescicole epidermiche, necrosi e sfaldamento dell'epidermide. La diagnosi è di solito evidente per l'aspetto delle lesioni iniziali e per i sintomi. La terapia è di supporto; sono stati utilizzati ciclosporina, plasmaferesi o immunoglobuline EV, terapia precoce corticosteroidea e inibitori del fattore di TNF-alfa.
La sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono clinicamente simili, eccetto che per la loro distribuzione. Secondo una definizione comunemente accettata, le alterazioni colpiscono < 10% della superficie corporea nella sindrome di Stevens-Johnson e > 30% della superficie corporea nella necrolisi epidermica tossica; l'interessamento tra il 10 e il 30% della superficie corporea è considerato una sovrapposizione tra sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.
La prevalenza di tali disturbi è di 2-9 persone/milione (1). L'incidenza e/o la gravità di entrambe le patologie sono maggiori nei soggetti sottoposti a trapianto di midollo osseo, nei pazienti HIV positivi infettati da Pneumocystis jirovecii, nei pazienti con lupus eritematoso sistemico e nei pazienti con altre malattie reumatiche croniche.
Riferimento generale
1. Hsu DY, Brieva J, Silverberg NB, Silverberg JI. Morbidity and Mortality of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in United States Adults. J Invest Dermatol. 2016;136(7):1387-1397. doi:10.1016/j.jid.2016.03.023
Eziologia della sindrome di Stevens-Johnson e della necrolisi epidermica tossica
I farmaci scatenano la maggior parte dei casi di sindrome di Stevens-Johnson e di necrolisi epidermica tossica. I farmaci più frequentemente coinvolti sono
Sulfamidici (p. es., sulfasalazina)
Altri antibiotici (p. es., aminopenicilline [di solito ampicillina o amoxicillina], fluorochinoloni, cefalosporine)
Farmaci anticonvulsivanti (p. es., fenitoina, carbamazepina, fenobarbitale, valproato e i suoi derivati, lamotrigina)
FANS (p. es., piroxicam, meloxicam)
Farmaci antiretrovirali (p. es., nevirapina)
Altri farmaci (p. es., allopurinolo, clormezanone)
Inibitori dei checkpoint immunitari (1)
I casi che non sono dovuti all'assunzione di farmaci sono attribuiti a
Infezioni (per lo più da Mycoplasma pneumoniae)
Vaccinazione
Malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host disease, GVHD)
Nei bambini con sindrome di Stevens-Johnson, l'infezione è la causa più probabile, e la maggior parte di queste sono correlate a M. pneumoniae.
Raramente non si riesce a identificare la causa.
Riferimenti relativi all'eziologia
1. Zhu J, Chen G, He Z, et al. Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in patients treated with immune checkpoint inhibitors: A safety analysis of clinical trials and FDA pharmacovigilance database. EClinicalMedicine. 2021;37:100951. Pubblicato il 10/06/2021. doi:10.1016/j.eclinm.2021.100951
Fisiopatologia della sindrome di Stevens-Johnson e della necrolisi epidermica tossica
Il meccanismo esatto della sindrome di Stevens-Johnson e della necrolisi epidermica tossica è sconosciuto: tuttavia, secondo un'ipotesi l'alterato metabolismo dei farmaci (p. es., l'incapacità di eliminare metaboliti reattivi) in alcuni pazienti scatena una reazione citotossica mediata dalle cellule T nei confronti degli antigeni del farmaco presenti nei cheratinociti. I linfociti T CD8+ sono stati identificati come importanti mediatori della formazione delle bolle. I risultati suggeriscono che la granulisina rilasciata dalle cellule T citotossiche e dalle cellule natural killer possa avere un ruolo nella morte dei cheratinociti; la concentrazione di granulisina nel liquido della bolla correla con la gravità della malattia. È stato dimostrato che l'interleuchina-15 è aumentata nei pazienti con sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica e ha dimostrato di aumentare la produzione di granulisina.
Un'altra teoria coinvolge le interazioni tra Fas (un recettore di membrana che induce apoptosi) e il suo ligando, in particolare una forma solubile del ligando di Fas rilasciato da cellule mononucleate, che porta alla morte cellulare e alla formazione di vesciche.
È stata suggerita una predisposizione genetica per la sindrome Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.
Sintomatologia della sindrome di Stevens-Johnson e della necrolisi epidermica tossica
Entro 1-3 settimane dall'inizio della terapia con il farmaco responsabile, i pazienti manifestano malessere generale, febbre, cefalea, tosse e cheratocongiuntivite. Le macule, che spesso assumono un aspetto a bersaglio, compaiono quindi improvvisamente, solitamente su viso, collo e parte superiore del tronco. Le macule si presentano contemporaneamente in altre parti del corpo, confluiscono in grosse bolle flaccide e si sfaldano in 1-3 giorni. Insieme all'epitelio si possono perdere unghie e sopracciglia. I palmi delle mani e le piante dei piedi possono essere coinvolte. Il dolore della pelle, della mucosa e degli occhi è frequente. In alcuni casi, l'eritema diffuso è la prima anomalia della pelle dovuta a necrolisi epidermica tossica.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Nei casi più gravi di sindrome di necrolisi epidermica tossica, ampi strati di epitelio si sfaldano in tutto il corpo nei punti di pressione (segno di Nikolsky), esponendo una cute essudante, dolorosa ed eritematosa. Croste e erosioni del cavo orale dolorose, cheratocongiuntivite e disturbi genitali (p. es., uretriti, fimosi e sinechie vaginali) sono presenti nella maggior parte dei casi. Anche l'epitelio bronchiale può sfaldarsi, causando tosse, dispnea, polmonite, edema polmonare e ipossiemia. Si possono manifestare anche glomerulonefrite ed epatite.
Diagnosi della sindrome di Stevens-Johnson e della necrolisi epidermica tossica
Valutazione clinica
Spesso biopsia cutanea
La diagnosi è spesso evidente dall'aspetto delle lesioni e dalla rapida progressione dei sintomi. L'esame istologico delle cellule cutanee sfaldate mostra un epitelio necrotico, un aspetto caratteristico.
La diagnosi differenziale fra sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica in fase precoce si fa sulla base dell'eritema multiforme, gli esantemi virali, e gli altri tipi di eruzioni da farmaco; la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica possono essere generalmente distinte quando quest'ultima evolve clinicamente ed è caratterizzata da significativo dolore e desquamazione della pelle. Nelle fasi tardive della necrolisi epidermica tossica, la diagnosi differenziale include quanto segue:
Sindrome da shock tossico (di solito coinvolge più organi e ha diverse manifestazioni cutanee, quali eruzione cutanea maculare sui palmi delle mani e sulla pianta dei piedi, che evolve in desquamazione in circa 2 settimane)
Eritrodermia esfoliativa (di solito risparmia le mucose e non è così dolorosa)
Pemfigo paraneoplastico (a volte con diverse lesioni mucocutanee o in pazienti con evidenza di cancro)
Nei bambini la necrolisi epidermica tossica è meno frequente e deve essere distinta dalla sindrome della cute ustionata da stafilococco. Le caratteristiche della sindrome della cute ustionata da stafilococco generalmente comprendono riduzione delle mucose, assenza di fattori di rischio per la necrolisi epidermica tossica (p. es., anamnesi farmacologica), e sospetto clinico di infezione da stafilococco.
Trattamento della sindrome di Stevens-Johnson e della necrolisi epidermica tossica
Terapia di supporto
Ciclosporina
Possibilmente corticosteroidi, plasmaferesi, immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) o inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alpha)
Il trattamento raggiunge la massima efficacia quando la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica vengono riconosciute precocemente e trattate in un reparto dermatologico o in un'unità di terapia intensiva; nei casi gravi può essere indicato il trattamento nei centri per le gravi ustioni (1).
Una consulenza oculistica e specializzata nel trattamento di patologie oculari è obbligatoria per i pazienti con coinvolgimento oculare. I farmaci potenzialmente responsabili devono essere sospesi immediatamente. I pazienti devono essere isolati in modo da ridurre il rischio di un'infezione e devono essere trattati con una rapida reidratazione, emoderivati e supplementi nutrizionali a seconda delle necessità. La terapia della cute comprende il trattamento tempestivo delle infezioni batteriche secondarie e la cura quotidiana delle ferite come si fa con le gravi ustioni. La profilassi sistemica antibiotica è controversa e spesso viene evitata.
La farmacoterapia della sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica è controversa. La ciclosporina (da 3 a 5 mg/kg per via orale 1 volta/die) inibisce le cellule CD8 e ha dimostrato ridurre la durata della malattia attiva (p. es., in alcuni casi da 2 a 3 giorni) e possibilmente diminuire la mortalità (2). L'uso di corticosteroidi sistemici rimane controverso. Molti esperti ritengono che i corticosteroidi sistemici aumentino la mortalità a causa dell'aumento dei tassi di infezione e del rischio di mascherare la sepsi. Tuttavia, alcuni rapporti mostrano risultati migliorati con una terapia precoce a base di corticosteroidi (3).
La plasmaferesi (scambi plasmatici), che può eliminare i metaboliti reattivi dei farmaci o gli anticorpi, può essere tenuta in considerazione.
La precoce somministrazione di immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) ad alte dosi 2,7 g/kg in 3 giorni, blocca gli anticorpi e il ligando di Fas. Tuttavia, nonostante alcuni buoni risultati iniziali con la somministrazione di immunoglobuline EV (IVIG/IgEV) nella necrolisi epidermica tossica, le sperimentazioni cliniche su pochi pazienti hanno riportato risultati contrastanti e analisi retrospettive hanno suggerito l'inefficacia del trattamento o persino un aumento della mortalità (4).
Gli inibitori del TNF-alfa infliximab ed etanercept possono aiutare a ridurre l'infiammazione.
La talidomide è stata testata, ma aumenta la mortalità e attualmente è controindicata (5).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Seminario-Vidal L, Kroshinsky D, Malachowski SJ, et al. Society of Dermatology Hospitalists supportive care guidelines for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults. J Am Acad Dermatol. 2020;82(6):1553-1567. doi:10.1016/j.jaad.2020.02.066
2. Ng QX, De Deyn MLZQ, Venkatanarayanan N, Ho CYX, Yeo WS. A meta-analysis of cyclosporine treatment for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. J Inflamm Res. 2018;11:135-142. Pubblicato il 28/03/2018. doi:10.2147/JIR.S160964
3. Zimmermann S, Sekula P, Venhoff M, et al. Systemic Immunomodulating Therapies for Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2017;153(6):514-522. doi:10.1001/jamadermatol.2016.5668
4. Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, et al. Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine. J Am Acad Dermatol. 2014;71(5):941–947. doi:10.1016/j.jaad.2014.07.016
5. Wolkenstein P, Latarjet J, Roujeau JC, et al. Randomised comparison of thalidomide versus placebo in toxic epidermal necrolysis. Lancet. 1998;352(9140):1586-1589. doi:10.1016/S0140-6736(98)02197-7
Prognosi della sindrome di Stevens-Johnson e della necrolisi epidermica tossica
La necrolisi epidermica tossica grave è simile alle ustioni estese; i pazienti sono colpiti in acuto, possono non essere in grado di alimentarsi e di aprire gli occhi e perdono notevoli quantità di liquidi ed elettroliti. Sono ad alto rischio di infezione, insufficienza multiorgano e morte.
La mortalità può raggiungere il 25-35% negli adulti, ma tende a essere più bassa nei bambini e con un trattamento precoce (1).
Con una terapia precoce, il tasso di sopravvivenza in caso di necrolisi epidermica tossica si avvicina al 90%. Lo score per valutare la gravità della necrolisi epidermica tossica (severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis [SCORTEN]) prende in esame, entro le prime 24 h dall'accesso in ospedale, 7 fattori di rischio indipendenti, per determinare il tasso di mortalità per un determinato paziente.
Punteggio della gravità della necrolisi epidermica tossica (Severity-of-Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis, SCORTEN)
Fattore di rischio* | Punteggio | |
|---|---|---|
0 | 1 | |
Età | < 40 anni | ≥ 40 anni |
Neoplasia associata | No | Sì |
Frequenza cardiaca (battiti/min) | < 120 | ≥ 120 |
Azotemia | ≤ 28 mg/dL (10 mmol/L) | > 28 mg/dL (10 mmol/L) |
Percentuale di superficie cutanea sfaldata o compromessa | < 10% | ≥ 10% |
Bicarbonato sierico | ≥ 20 mEq/L (≥ 20 mmol/L) | < 20 mEq/L (< 20 mmol/L) |
Glicemia bassa | ≤ 250 mg/dL (≤ 13,88 mmol/L) | > 250 mg/dL (> 13,88 mmol/L) |
* Più fattori di rischio comportano un punteggio superiore e un tasso di mortalità più elevato (%) come segue:
| ||
IC = intervallo di confidenza. | ||
Data from Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, et al: SCORTEN: A severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 115:149–153, 2000. doi: 10.1046/j.1523-1747.2000.00061.x | ||
Riferimento relativo alla prognosi
1. Del Pozzo-Magaña BR, Lazo-Langner A. Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Children: A Literature Review of Current Treatments. EMJ Dermatol. 2016;4[1]:83-89. doi:10.33590/emjdermatol/10314211
Punti chiave
I farmaci causano la maggior parte dei casi di sindrome di Stevens-Johnson e di quelli di necrolisi epidermica tossica, ma le infezioni, le vaccinazioni e la malattia del trapianto contro l'ospite sono anche potenziali cause.
Se i segni clinici caratteristici (p. es., lesioni a bersaglio che progrediscono in bolle, il coinvolgimento oculare e delle mucose, il segno di Nikolsky, l'ampia desquamazione) non sono sufficienti per la diagnosi, si procede con la biopsia (che mostra l'epitelio necrotico).
Il trattamento precoce diminuisce il tasso di mortalità, spesso elevato.
Fatta eccezione per i casi lievi, il trattamento della sindrome di Stevens-Johnson e della necrolisi epidermica tossica, si fa in un reparto per ustionati con terapia intensiva di supporto.
Se c'è interessamento oculare, è necessario consultare il reparto di oculistica.
Nei casi più gravi, è necessario considerare l'uso della ciclosporina ed eventualmente della plasmaferesi (scambi plasmatici).
