La pemfigoide bollosa è un disturbo cutaneo autoimmune cronico che determina, nei pazienti anziani, lesioni bollose generalizzate e pruriginose. Il coinvolgimento della mucosa è raro. La diagnosi si effettua con la biopsia cutanea e con l'immunofluorescenza della cute e del siero. Inizialmente vengono utilizzati corticosteroidi sistemici e topici. La maggior parte dei pazienti necessita di una terapia di mantenimento a lungo termine, per la quale si può utilizzare una varietà di immunosoppressori.
Le bolle sono vesciche elevate, di diametro ≥ 10 mm, contenenti liquido.
La pemfigoide bollosa compare principalmente in pazienti > 60 anni, ma può insorgere nei bambini. Gli anticorpi IgG si legano a determinati antigeni emidesmosomici (BPAg1 [BP230], BPAg2 [BP180]), con la conseguente attivazione del complemento per formare una bolla subepidermica (vedi figura Livelli di clivaggio cutaneo nel pemfigo e nella pemfigoide bollosa).
Livelli di clivaggio cutaneo nel pemfigo e nella pemfigoide bollosa
Le vescicole del pemfigo foliaceo si formano negli strati superficiali dell'epidermide. Le bolle del pemfigo volgare possono formarsi a qualsiasi livello epidermico, ma tipicamente si formano nelle componenti inferiori dell'epidermide. Le vescicole della pemfigoide bollosa si formano subepidermicamente (lamina lucida della zona della membrana basale). In questa figura, la zona della membrana basale è ingrandita in modo sproporzionato per mostrare i suoi strati. |
Eziologia della pemfigoide bollosa
Nessuna causa della pemfigoide bollosa è stata dimostrata; tuttavia, sono stati suggeriti i seguenti fattori scatenanti:
Farmaci (compresi la furosemide, lo spironolattone, l'omeprazolo, gli anticorpi monoclonali di PD-1 e di PD-L1 [p. es., durvalumab, nivolumab, pembrolizumab], la sulfasalazina, la penicillina, la penicillamina, l'etanercept, gli antipsicotici e gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 [DPP4])
Fattori scatenanti fisici (compresi i traumi, la terapia radiante per il cancro del seno, le radiazioni UV e l'antralina)
Malattie della pelle (tra cui psoriasi, lichen planus, e alcune infezioni)
Malattie (diabete mellito, artrite reumatoide, colite ulcerosa, e sclerosi multipla)
I fattori genetici e ambientali possono svolgere un ruolo.
I fattori scatenanti possono indurre una reazione autoimmune mimando sequenze molecolari nella membrana basale dell'epidermide (mimetismo molecolare, come con i farmaci e probabilmente con le infezioni), esponendo o alterando gli antigeni normalmente tollerati dell'ospite (come con i fattori scatenanti fisici e alcuni disturbi), o attraverso altri meccanismi. La diffusione dell'epitopo si riferisce al reclutamento dei linfociti autoreattivi contro gli antigeni normalmente tollerati dell'ospite, contribuendo alla cronicizzazione della malattia e al decorso.
Alcuni disturbi del sistema nervoso centrale e psichiatrici possono precedere la pemfigoide bollosa, in particolare sclerosi multipla e schizofrenia, ma anche demenze, emorragie endocraniche, ictus, disturbi deliranti e di personalità e morbo di Parkinson. In misura minore, questi disturbi possono essere preceduti da una pemfigoide bollosa. Le cause condivise ipotizzate comprendono una risposta immunitaria cross-reattiva tra antigeni neurali e cutanei (BPAg1 è espresso nel sistema nervoso centrale), così come l'innesco da parte di alcuni farmaci usati per trattare i disturbi del sistema nervoso centrale (p. es., antipsicotici fenotiazinici, spironolattone); tuttavia, il meccanismo di innesco da farmaci non è noto.
Sintomatologia della pemfigoide bollosa
Il prurito è il primo sintomo della pemfigoide bollosa. Le lesioni cutanee possono non svilupparsi per diversi anni. Spesso, caratteristiche bolle tese insorgono su cute del tronco o delle aree flessorie e nelle pieghe. Le bolle possono svilupparsi sulla pelle apparentemente normale o possono essere precedute da placche eritematose o di aspetto orticarioide. Una malattia localizzata si può manifestare nei siti dove si è verificato un trauma, nelle stomie e nelle aree anogenitali e nelle porzioni distali degli arti inferiori. La pemfigoide disidrotica è una rara forma di pemfigoide bollosa che colpisce le mani e i piedi e può assomigliare a una dermatite disidrotica (una forma di disidrosi di mani e piedi) sui palmi delle mani. Le bolle di solito non si rompono, ma quelle che lo fanno spesso si rimarginano rapidamente.
Possono verificarsi lesioni polimorfe, anulari, rosso scuro, edematose, con o senza vescicole periferiche. Raramente, si sviluppano piccole bolle sulla mucosa. Sono frequenti la leucocitosi e l'eosinofilia, ma la febbre è rara. Il segno di Nikolsky è negativo, esercitando una leggera pressione o uno sfregamento della pelle adiacente a una bolla e muovendo lateralmente gli strati superiori dell'epidermide.
Questa foto mostra bolle tese, erosioni e croste sul braccio di un paziente con pemfigoide bollosa.
© Springer Science+Business Media
Questa foto di un paziente con pemfigoide bollosa mostra placche eritematose con bolle intatte ed erosioni sul piede laterale e dorsale.
Foto fornita da Thomas Habif, MD.
Questa foto mostra delle bolle ed erosioni aperte sulla coscia di una persona con pemfigoide bollosa.
Foto cortesia di Karen McKoy, MD.
Questa foto mostra lesioni bollose rotte e non rotte su una base eritematosa.
Foto cortesia di Daniel M. Peraza, MD.
Questa foto mostra bolle tese, erosioni e iperpigmentazione sul braccio di un paziente con pemfigoide bollosa.
Foto cortesia di Karen McKoy, MD.
Questa foto mostra bolle tese, erosioni e croste sul braccio di un paziente con pemfigoide bollosa.
© Springer Science+Business Media
Questa foto di un paziente con pemfigoide bollosa mostra placche eritematose con bolle intatte ed erosioni sul piede laterale e dorsale.
Foto fornita da Thomas Habif, MD.
Questa foto mostra delle bolle ed erosioni aperte sulla coscia di una persona con pemfigoide bollosa.
Foto cortesia di Karen McKoy, MD.
Questa foto mostra lesioni bollose rotte e non rotte su una base eritematosa.
Foto cortesia di Daniel M. Peraza, MD.
Questa foto mostra bolle tese, erosioni e iperpigmentazione sul braccio di un paziente con pemfigoide bollosa.
Foto cortesia di Karen McKoy, MD.
Diagnosi della pemfigoide bollosa
La biopsia cutanea e i titoli delle IgG
Se si sviluppano delle bolle, è necessario che venga differenziata la pemfigoide bolloso dal pemfigo volgare, una malattia bollosa con una prognosi peggiore; la diagnosi differenziale è solitamente possibile su criteri clinici.
Diagnosi differenziale tra pemfigoide bollosa e pemfigo volgare
Patologia | Aspetto della lesione | Coinvolgimento orale | Prurito | Segno di Nikolsky | Prognosi |
|---|---|---|---|---|---|
Pemfigoide bollosa | Bolle tese sviluppatesi su cute di aspetto normale o eritematosa o placche di aspetto orticarioide | Raro, con piccole vescicole | Comune | In genere negativa | Generalmente buona; talvolta letale nel paziente anziano |
Bolle flaccide di diverse dimensioni Spesso scollamento della cute o della mucosa, lasciando erosioni dolorose | Solitamente inizia dal cavo orale | Assente | Positivo | Mortalità ≤ 10% con trattamento; più elevata in assenza di trattamento |
I risultati degli esami aiutano a differenziare la pemfigoide bollosa dal pemfigo volgare, dalla malattia da IgA lineari, dall'eritema multiforme, dalle eruzioni indotte da farmaci, dalla pemfigoide delle mucose, dalla pemfigoide paraneoplastica, dalla dermatite erpetiforme e dall'epidermolisi bollosa acquisita.
Se si sospetta una pemfigoide bollosa, va fatta una biopsia cutanea per l'esame istologico e per l'immunofluorescenza diretta. I campioni comprendenti parte della lesione cutanea stessa e la cute circostante vengono spesso utilizzati per l'esame istologico, ma per l'immunofluorescenza diretta vengono usati campioni di pelle non coinvolta (spesso circa 3 mm dal bordo di una lesione). La vescica nella pemfigoide bollosa è subepidermica, spesso contenente molti neutrofili ed eosinofili. L'immunofluorescenza diretta mostra le IgG lineari e i depositi del complemento lungo la zona della membrana basale (giunzione dermo-epidermica). L'immunofluorescenza indiretta mostra depositi di IgG circolanti sul lato epidermico di una preparazione a scissione salina di una pelle normale (ossia, sottoposta a test).
Il siero viene testato per anticorpi IgG anti-BPAg1 e BPAg2 utilizzando il metodo del saggio immuno-assorbente legato ad un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, [ELISA]). Anticorpi IgG circolanti sono presenti in circa i tre quarti dei pazienti (1). Sono in fase di studio nuovi test ELISA più recenti, potenzialmente più accurati.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. van Beek N, Krüger S, Fuhrmann T, et al: Multicenter prospective study on multivariant diagnostics of autoimmune bullous dermatoses using the BIOCHIP technology. J Am Acad Dermatol 83(5):1315-1322, 2020. doi: 10.1016/j.jaad.2020.01.049
Trattamento della pemfigoide bollosa
Corticosteroidi, topici o per via orale
Farmaci antinfiammatori
Farmaci immunosoppressori
I corticosteroidi per uso topico ad alta potenza (p. es., clobetasol 0,05% crema) devono essere utilizzati per la malattia localizzata e possono ridurre la dose richiesta di farmaci sistemici (1).
I pazienti con malattia generalizzata spesso necessitano di trattamento sistemico con prednisone 0,5 mg/kg per via orale 1 volta/die, che può essere scalato dopo parecchie settimane fino a una dose di mantenimento di ≤ 0,1 mg/kg/die. La maggior parte dei pazienti raggiunge la remissione dopo 2-10 mesi, ma il trattamento potrebbe dover continuare per diversi anni prima che il processo di remissione della malattia sia sufficiente per consentire la sospensione. Se la terapia a lungo termine è necessaria, la comparsa di una nuova vescica ogni poche settimane non richiede un aumento della dose di prednisone.
La pemfigoide bollosa occasionalmente risponde all'attività antinfiammatoria di alcuni farmaci, come la combinazione di tetraciclina o minociclina e nicotinamide. Altre opzioni di cura comprendono la monoterapia con dapsone, sulfapiridina, o eritromicina. Le immunoglobuline EV possono essere utilizzate in determinate occasioni.
Possono essere usati immunosoppressori quali metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile e ciclosporina, per i pazienti con malattia generalizzata e resistente, e talvolta per diminuire la dose di corticosteroidi nella malattia cronica. Tra i biologici, possono essere utilizzati rituximab, dupilumab, omalizumab e immunoglobuline per via endovenosa.
Riferimento relativo al trattamento
1. Borradori L, Van Beek N, Feliciani C, et al: Updated S2 K guidelines for the management of bullous pemphigoid initiated by the European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). J Eur Acad Dermatol Venereol 36(10):1689-1704, 2022. doi: 10.1111/jdv.18220
Prognosi della pemfigoide bollosa
La pemfigoide bollosa è una malattia cronica. Sebbene le terapie topiche e sistemiche siano utili, possono causare effetti avversi.
La remissione avviene in genere entro pochi mesi, ma il trattamento a volte è necessario per diversi anni.
Punti chiave
La pemfigoide bollosa di solito colpisce pazienti > 60 anni ed è autoimmune ed idiopatica.
Il prurito può precedere lo sviluppo di un'eruzione cutanea da anni, e l'interessamento della mucosa è rara.
Una biopsia della cute per esame istologico e l'immunofluorescenza diretta e il dosaggio degli autoanticorpi circolanti.
Trattare i pazienti con corticosteroidi topici a elevata potenza, quando possibile, per evitare o ridurre al minimo l'uso di corticosteroidi sistemici.
Una terapia antinfiammatoria e immunosoppressiva può essere utilizzata per limitare la dose di corticosteroidi.
I sintomi di solito diminuiscono in pochi mesi, ma il trattamento a volte è necessario per diversi anni.
