Lupus eritematoso sistemico

I sintomi articolari, che variano dalle artralgie intermittenti alla poliartrite acuta, compaiono nel 90% circa dei pazienti e possono precedere di anni altre manifestazioni. La maggior parte delle poliartriti da lupus eritematoso sistemico non è destruente né deformante. Tuttavia, in malattie di lunga durata, possono svilupparsi deformità senza erosioni ossee (p. es., le articolazioni metacarpofalangee e interfalangee possono raramente sviluppare deviazione ulnare riducibile o deformità a collo di cigno senza erosioni ossee o cartilaginee [artrite di Jaccoud]). Come in molte altre malattie croniche, aumenta la prevalenza della fibromialgia, che può causare confusione diagnostica in pazienti con dolore e affaticamento periarticolare e generalizzato.

Le lesioni cutanee comprendono l'eritema malare a farfalla (piano o in rilievo) che generalmente risparmia le pliche nasolabiali. L'assenza di papule e pustole e la presenza di atrofia cutanea aiutano a distinguere il lupus eritematoso sistemico dalla rosacea. Possono comparire altre lesioni eritematose, fisse, maculopapulari in ogni sede, incluse le regioni esposte di volto e collo, torace superiore e gomiti. Vescicole e ulcerazioni della cute sono rare, benché siano frequenti le ulcere ricorrenti sulle mucose (particolarmente a carico della porzione centrale del palato duro presso la giunzione con palato molle, della mucosa orale e gengivale e del setto nasale anteriore) (talvolta chiamato lupus mucosale); il quadro clinico può talvolta mimare una necrolisi epidermica tossica.

Lupus discoide (dita)

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Immagine cortesia di Karen McKoy, MD.

L'alopecia generalizzata o focale è frequente nelle fasi attive del lupus eritematoso sistemico. La pannicolite può causare lesioni nodulari sottocutanee (talvolta chiamato lupus pannicolite o profondo). Le lesioni cutanee vasculitiche possono comprendere l'eritema puntato dei palmi e delle dita, l'eritema periungueale, gli infarti delle pliche ungueali, l'orticaria e la porpora palpabile. Possono svilupparsi petecchie secondarie a trombocitopenia. Si riscontra fotosensibilità in alcuni pazienti.

Il lupus tumido si manifesta con placche orticarioidi di colore dal rosa al violaceo non cicatriziali e/o noduli, alcuni a forma di anello, che si localizzano nelle aree esposte alla luce solare.

Lupus eritematoso sistemico (eritema a farfalla)

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Il lupus gelone si manifesta con noduli dolenti di colore dal rosso brillante al rosso bluastro che si localizzano sulle dita dei piedi, dita delle mani, naso o orecchie e che si manifestano nelle stagioni fredde. Alcuni pazienti con lupus eritematoso sistemico presentano caratteristiche del lichen planus.

La sindrome di Raynaud a causa di vasospasmo nelle dita delle mani e dei piedi provoca sbiancamento caratteristico e cianosi.

(Vedi anche Altre forme di lupus.)

I sintomi cardiopolmonari abitualmente comprendono pleurite ricorrente, con o senza versamento pleurico. La polmonite è rara, benché siano frequenti minime compromissioni della funzionalità polmonare. Un'emorragia alveolare diffusa si verifica occasionalmente. La prognosi è stata tradizionalmente scarsa. Altre complicanze comprendono l'embolia polmonare, l'ipertensione polmonare e la sindrome del "polmone coartato" (shrinking lung). Le complicanze cardiache comprendono la pericardite (più comunemente) e la miocardite. Gravi complicanze rare sono la vasculopatia coronarica, il coinvolgimento valvolare e l'endocardite di Libman-Sacks. L'aterosclerosi è una delle principali cause di morbilità e mortalità. Nei neonati, la cui madre abbia sviluppato anticorpi anti-Ro (SSA) o anti-La (SSB), può svilupparsi un blocco cardiaco congenito.

È frequente un'adenopatia generalizzata, particolarmente in bambini, giovani adulti e soggetti di colore; tuttavia, l'adenopatia mediastinica non è comune. La splenomegalia si riscontra nel 10% dei pazienti.

I sintomi neurologici possono derivare dal coinvolgimento di una qualsiasi parte del sistema nervoso centrale o periferico o delle meningi. È frequente un lieve deterioramento cognitivo. Si possono riscontrare anche cefalea, alterazioni della personalità, ictus ischemico, emorragia subaracnoidea, crisi comiziali, psicosi, meningite asettica, neuropatie periferiche e craniche, mielite trasversa, coreoatetosi o disfunzione cerebellare.

Il coinvolgimento renale può svilupparsi in qualsiasi momento e può essere il solo sintomo di lupus eritematoso sistemico (vedi Nefrite lupica). Può essere benigno e asintomatico o progressivo e fatale. Le lesioni renali possono variare in gravità dalla glomerulite focale, abitualmente benigna, alla glomerulonefrite membranoproliferativa diffusa, potenzialmente fatale. Le manifestazioni comuni comprendono proteinuria (il più delle volte), anomalie del sedimento urinario per la presenza di cilindri eritrocitari e leucocitari, ipertensione e edema. La glomerulonefrite del lupus in fase iniziale può essere erroneamente diagnosticata come infezione asintomatica delle vie urinarie.

Le manifestazioni ostetriche comprendono perdita precoce e tardiva del feto. Nei pazienti con anticorpi antifosfolipidi, il rischio di aborti ricorrenti è aumentato. La gravidanza può avere successo (vedi Lupus eritematoso sistemico in gravidanza), in particolare dopo 6-12 mesi di remissione, ma le riacutizzazioni di lupus eritematoso sistemico sono frequenti durante la gravidanza e specialmente durante il periodo postpartum. La gravidanza deve essere programmata quando la malattia è in fase di remissione. Durante la gravidanza, la paziente deve essere attentamente monitorata per qualsiasi riacutizzazione della malattia o per eventi trombotici da un team multidisciplinare che comprende un ostetrico specializzato in gravidanze ad alto rischio. Le donne che hanno anticorpi anti-SSA positivi devono avere un'ecografia settimanale fetale tra la settimana 18 e la settimana 26 per valutare il blocco cardiaco congenito.

Le manifestazioni ematologiche comprendono l'anemia (anemia da malattia cronica, anemia emolitica autoimmune), la leucopenia (di solito linfocitopenia, con < 1500 cellule/mcL) e la trombocitopenia (di solito lieve, ma a volte pericolosa per la vita trombocitopenia autoimmune). Trombosi arteriosa o venosa ricorrente, trombocitopenia ed elevata probabilità di complicanze ostetriche compaiono in pazienti con anticorpi antifosfolipidi. Le trombosi probabilmente sono responsabili di molte delle complicanze del lupus eritematoso sistemico, comprese le complicanze ostetriche. La sindrome da attivazione macrofagica può verificarsi.

Le manifestazioni gastrointestinali possono derivare da una vasculite intestinale o da una compromissione della motilità intestinale. Inoltre, la pancreatite può raramente derivare dal lupus eritematoso sistemico. Le manifestazioni cliniche possono comprendere dolore addominale derivante dalla sierosite, nausea, vomito, segni di perforazione intestinale e pseudo-occlusione. Il lupus eritematoso sistemico raramente causa patologie epatiche parenchimali.

L'analisi in fluorescenza per la ricerca degli anticorpi antinucleo (ANA) è il test iniziale per il lupus eritematoso sistemico in pazienti con sintomatologia compatibile; una positività per gli anticorpi antinucleo (in genere a titoli > 1:80) si riscontra nel > 98% dei pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico. Tuttavia, la positività del test per la ricerca degli anticorpi antinucleo (ANA) si può riscontrare anche nell'artrite reumatoide, in altre connettivopatie, nella tireopatia autoimmune, nelle neoplasie maligne e anche nella popolazione generale. La percentuale di falsi positivi varia da circa il 3% con titoli di anticorpi antinucleo (ANA) di 1:320 a circa il 30% per i titoli di anticorpi antinucleo di 1:40 tra i soggetti sani. Farmaci come idralazina, procainamide, anti-TNF (tumor necrosis factor)-alfa possono determinare positività per gli anticorpi antinucleo nonché una sindrome lupus-like (lupoide); se il farmaco viene sospeso, gli anticorpi antinucleo (ANA) possono infine negativizzarsi. La positività per gli anticorpi antinucleo (ANA) deve orientare verso l'esecuzione di test più specifici come la ricerca di anticorpi anti-dsDNA; titoli elevati di anti-dsDNA sono altamente specifici per il lupus eritematoso sistemico ma compaiono in < 70% di soggetti affetti da lupus eritematoso sistemico.

Il test per la ricerca degli anticorpi antinucleo (ANA) è molto sensibile, ma non è specifico per il lupus eritematoso sistemico; in tal modo, la presenza di altri auto-anticorpi è utilizzata per facilitare la diagnosi. Essi comprendono gli anticorpi anti-Ro (SSA), anti-La (SSB), anti-Smith (Sm), antiribonucleoproteina (RNP) e anti-dsDNA. Il Ro è prevalentemente citoplasmatico; gli anticorpi anti-Ro sono occasionalmente presenti in pazienti con lupus eritematoso sistemico anticorpi antinucleo (ANA)-negativi che si presentano con un lupus cutaneo cronico all'esordio. Gli anticorpi anti-Ro causano lupus neonatale e blocco cardiaco congenito. Gli anticorpi anti-Sm sono altamente specifici per il lupus eritematoso sistemico ma, come gli anticorpi anti-dsDNA, non sono sensibili. Gli anti-RNP si riscontrano nei pazienti con lupus eritematoso sistemico, connettivite mista, e occasionalmente in altre patologie autoimmuni sistemiche e nella sclerosi sistemica.

La leucopenia (generalmente linfopenia) è frequente. Un'anemia emolitica può verificarsi, ma un'emoglobina bassa e la conta dei globuli rossi sono più di frequente dovute a un'anemia da malattia cronica. La trombocitopenia nel lupus eritematoso sistemico è assai difficilmente distinguibile dalla porpora trombocitopenica idiopatica, tranne per il fatto che i pazienti hanno altre caratteristiche del lupus eritematoso sistemico e/o anticorpi specifici del lupus eritematoso sistemico (anti-dsDNA o anti-Sm). Nel 5-10% dei pazienti con lupus eritematoso sistemico compare una falsa positività dei test sierologici per sifilide. Questi risultati possono essere associati a una positività del test per l'anticoagulante lupico e a prolungamento del tempo di tromboplastina parziale. Valori anomali di uno o più di questi esami suggeriscono la presenza di anticorpi antifosfolipidi (p. es., anticorpi anticardiolipina) che devono essere misurati direttamente tramite il saggio immuno-assorbente legato ad un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, [ELISA]). Gli anticorpi antifosfolipidi si associano a trombosi arteriosa o venosa, trombocitopenia e, durante la gravidanza, ad aborto spontaneo o a decesso fetale tardivo, ma possono essere presenti in pazienti asintomatici.

Altri esami contribuiscono a monitorare la gravità della malattia e a determinare la necessità del trattamento. I livelli sierici di complemento (C3, C4) sono spesso ridotti nella malattia in fase attiva e sono normalmente bassi nei pazienti con nefrite attiva. La velocità di eritrosedimentazione (VES) rimane elevata frequentemente durante la malattia in fase attiva. I livelli di proteina C-reattiva non sono necessariamente elevati; livelli elevati aumentano il rischio di infezione e/o di sierosite.

Lo screening per valutare il coinvolgimento renale inizia con l'esame delle urine. Cilindri eritrocitari e/o leucocitari suggeriscono una nefrite attiva. L'esame delle urine deve essere eseguito a intervalli regolari (p. es., ogni 3-6 mesi), anche per i pazienti in remissione manifesta, perché il coinvolgimento renale è di solito asintomatico. La proteinuria può essere stimata in base al rapporto proteine/creatinina nelle urine o misurata in un campione di urine delle 24 h. La biopsia renale è indicata nei pazienti la cui escrezione proteica è > 500 mg/die e che hanno ematuria (ritenuta glomerulare) o cilindri eritrocitari ed è utile per valutare lo stato della malattia renale (ossia, infiammazione attiva versus cicatrici postinfiammatorie) e nel guidare la terapia. I pazienti con insufficienza renale cronica e soprattutto con glomeruli sclerotici hanno scarsa probabilità di trarre beneficio da un'aggressiva terapia immunosoppressiva.

Le artralgie sono generalmente controllate con i FANS. Tuttavia, l'uso cronico di FANS è sconsigliato a causa degli effetti gastrointestinali avversi (p. es., ulcera gastroduodenale) e della potenziale tossicità renale e coronarica (p. es., nefrite interstiziale, necrosi papillare). Gli agenti topici (corticosteroidi, tacrolimus) possono essere utilizzati per le malattie della pelle, di solito sotto la guida della dermatologia.

Gli antimalarici, come l'idrossiclorochina, sono utili per le manifestazioni articolari e cutanee. L'idrossiclorochina riduce la frequenza delle riacutizzazioni del lupus eritematoso sistemico e diminuisce la mortalità ed è quindi utilizzata praticamente in tutti i pazienti con lupus eritematoso sistemico. La dose è di 5 mg/kg del peso corporeo effettivo per via orale 1 volta/die. L'esame oftalmologico di base deve essere effettuato prima di iniziare la terapia per escludere la maculopatia, poiché l'uso cronico di idrossiclorochina aumenta il rischio di maculopatia tossica. Lo screening oftalmologico deve essere effettuato ogni anno dopo che il farmaco è stato utilizzato per 5 anni per valutare la tossicità retinica. Le alternative comprendono clorochina orale 250 mg 1 volta/die, e chinacrina orale 50-100 mg 1 volta/die. (Vedi anche recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy.) L'idrossiclorochina può raramente provocare tossicità scheletrica o del muscolo cardiaco.

Il metotrexato (da 15 a 20 mg per via orale o sottocutanea 1 volta/settimana), l'azatioprina (2 mg/kg per via orale 1 volta/die) o il micofenolato mofetile (da 1 a 1,5 grammi per via orale 2 volte/die) possono essere aggiunti all'idrossiclorochina in pazienti con malattia incontrollata da lieve a moderata che altrimenti sarebbero candidati per un ciclo di corticosteroidi. L'obiettivo finale è quello di mantenere la remissione della malattia senza la necessità di corticosteroidi o con solo una dose minima possibile.

Il belimumab (10 mg/kg EV ogni 2 settimane per 3 dosi, poi 10 mg/kg EV 1 volta/mese o 200 mg per via sottocutanea 1 volta/settimana) deve essere preso in considerazione se i pazienti presentano una malattia non controllata o riacutizzazioni frequenti, in particolare per articolazioni, cute, o manifestazioni ematologiche non gravi (2). Può essere utilizzato in aggiunta all'idrossiclorochina e in combinazione con altri farmaci a seconda del sistema specifico coinvolto e della gravità della malattia.

Il trattamento comprende la terapia di induzione per controllare le manifestazioni acute gravi seguita dalla terapia di mantenimento. I corticosteroidi sono la terapia di prima linea. La combinazione di un corticosteroide e di altri immunosoppressori è tipicamente utilizzata nella malattia grave attiva (ossia, nefrite lupica con funzione renale compromessa o con coinvolgimento del sistema nervoso centrale).

La complicanza per la quale esiste la più forte evidenza di efficacia del trattamento è la nefrite lupica. Metilprednisolone 1 g in EV lenta (1 h) per 3 giorni consecutivi è di solito la terapia iniziale, anche se mancano evidenze di prova per questa terapia corticosteroidea. Quindi, viene iniziato il prednisone per via orale somministrato a dosi di 0,5-1 mg/kg 1 volta/die (di solito 40-60 mg 1 volta/die) e la dose viene aggiustata in base alla manifestazione del lupus eritematoso sistemico. I corticosteroidi devono essere scalati non appena reso permesso dalla malattia, di solito entro 6 mesi, per limitare gli effetti avversi. La ciclofosfamide (vedi tabella Protocolli della ciclofosfamide EV per il lupus eritematoso sistemico) o il micofenolato mofetile (3 g/die per via orale in 2 dosi) vengono utilizzati anche per la terapia di induzione insieme ai corticosteroidi.

Recentemente, l'aggiunta di belimumab in una dose di 10 mg/kg EV al mese ai corticosteroidi e al micofenolato o ai corticosteroidi e al ciclofosfamide ha dimostrato di portare a una migliore risposta renale e a una completa risposta renale a 6 mesi rispetto ai corticosteroidi e micofenolato o corticosteroidi e solo ciclofosfamide (3). Il vocloscorin in una dose di 23,7 mg per via orale 2 volte/die in combinazione con il micofenolato mofetile e un ciclo rapidamente ridotto di corticosteroidi ha dimostrato di portare a migliori risultati renali a un anno rispetto ai corticosteroidi e al micofenolato mofetile da solo (4). Sia il belimumab che la voclosporina attualmente vengono spesso utilizzati per trattare la nefrite lupica (classe III, IV, V), ma chiare linee guida per il loro uso non sono ancora disponibili (5). La classificazione della nefrite lupica si basa sulle caratteristiche istologiche della biopsia renale (vedi tabella Classificazione della nefrite lupica).

L'uso della ciclofosfamide per più di 6 mesi è sconsigliato a causa della potenziale tossicità, tra cui un aumentato rischio di cancro. Una volta raggiunto il controllo della malattia, i pazienti passano al micofenolato mofetile (da 1 a 1,5 g per via orale 2 volte/die) o all'azatioprina (da 0,5 a 1,5 mg/kg per via orale 2 volta/die) per il mantenimento. Le donne in età fertile per le quali viene considerata la ciclofosfamide devono essere informate del rischio di tossicità gonadica e quando possibile deve essere offerta una consulenza sulla protezione delle ovaie e la fertilità per la conservazione degli ovuli.

Nel lupus del sistema nervoso centrale, compresa la mielite trasversa, le raccomandazioni terapeutiche sono basate su prove aneddotiche e le opzioni comprendono ciclofosfamide EV o rituximab EV (p. es., 1 g il giorno 1 e il giorno 15 somministrati a intervalli di 6 mesi) oltre ai corticosteroidi.

La terapia di prima linea per la trombocitopenia e l'anemia emolitica comprende corticosteroidi a moderate o ad alte dosi (tipicamente prednisone, 1 mg/kg per via orale 1 volta/die, massimo 80 mg/die) insieme ad un immunosoppressore (azatioprina 2 mg/kg per via orale 1 volta/die o micofenolato mofetile 1 g per via orale ogni 12 h). Le immunoglobuline EV 400 mg/kg 1 volta/die per 5 giorni consecutivi o 1 g/kg 1 volta/die per 2 giorni possono essere utili, in particolare se i corticosteroidi ad alto dosaggio sono controindicati (p. es., in pazienti con infezione attiva). Il rituximab è un'opzione alternativa per i casi refrattari (2).

I pazienti con insufficienza renale terminale possono essere sottoposti al trapianto di rene, come alternativa alla dialisi, con esito positivo, soprattutto se la malattia è in fase di remissione.

Il miglioramento del lupus eritematoso sistemico grave richiede spesso 4-12 settimane. La trombosi o embolia di vasi cerebrali, polmonari o placentari richiedono il trattamento a breve termine con eparina e un trattamento più a lungo termine con warfarin. Se la diagnosi di sindrome antifosfolipidica è confermata, di solito è indicata la terapia per tutta la vita (in genere warfarin). L'obiettivo iniziale per il rapporto internazionale normalizzato (INR) è solitamente di 2-3.

Un nuovo farmaco anifrolumab (anticorpo monoclonale IgG1κ per il recettore dell'interferone di tipo I), alla dose di 300 mg EV ogni 4 settimane, può essere aggiunto alla terapia standard per la gestione del lupus eritematoso sistemico da moderato a grave, in particolare in quelli con gravi malattie della pelle. Tuttavia, i pazienti con malattia neuropsichiatrica o renale attiva e grave non sono stati inclusi nello studio cardine (6).

Per mantenere la remissione, la malattia cronica deve essere trattata con la dose più bassa di corticosteroidi (p. es., prednisone per via orale ≤ 7,5 mg 1 volta/die o il suo equivalente) e altri farmaci che tengono sotto controllo l'infiammazione (p. es, antimalarici, immunosoppressori [micofenolato mofetile o azatioprina]) (2). Il trattamento deve essere guidato principalmente dalle caratteristiche cliniche, benché si possa seguire il titolo di anticorpi anti-dsDNA o i livelli sierici di complemento, in particolare se sono correlati all'attività della malattia in passato. Tuttavia, gli anticorpi anti-dsDNA o i livelli sierici del complemento possono non correlare con le riacutizzazioni non renali della malattia. Altri esami del sangue e delle urine pertinenti possono essere utilizzati per valutare il coinvolgimento specifico di un organo.

Una terapia con calcio, vitamina D e bisfosfonati (vedi prevenzione dell'osteoporosi) dev'essere considerata nei pazienti sottoposti a terapia con corticosteroidi a lungo termine.

Se viene utilizzata una terapia immunosoppressiva combinata, i pazienti devono ricevere una profilassi per le infezioni opportunistiche, come quelle da Pneumocystis jirovecii (vedi prevenzione della polmonite da Pneumocystis jirovecii), e i vaccini contro le infezioni comuni (p. es., polmonite streptococcica, influenza, COVID-19).

Tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati per l'aterosclerosi e la riduzione del rischio cardiovascolare è una parte centrale del trattamento (vedi trattamento dell'aterosclerosi). La terapia anticoagulante a lungo termine è vitale nei pazienti con anticorpi antifosfolipidi e anamnesi di trombosi (vedi anche Anticoagulanti).

Le donne in gravidanza devono rimanere in idrossiclorochina durante tutta la gravidanza e si raccomanda anche l'aspirina a basso dosaggio. Quando è presente la sindrome antifosfolipidica clinica, come dimostrato da precedenti eventi trombotici, si consiglia una terapia anticoagulante completa con eparina a basso peso molecolare o non frazionata. Se la donna incinta ha positività agli anticorpi della sindrome antifosfolipidica e precedente perdita del feto in fase tardiva o aborti ricorrenti del 1o trimestre, è possibile prendere in considerazione la profilassi con eparina a basso peso molecolare o non frazionata durante la gravidanza e 6 settimane dopo il parto. Quando il paziente ha sierologia positiva ma nessun precedente evento ostetrico o trombotico, le raccomandazioni sono meno chiare. La co-gestione da parte di un ematologo, un ostetrico e un reumatologo deve essere considerata quando si gestiscono questi pazienti.

Il micofenolato mofetile è teratogeno. A causa di questa teratogenicità e dei noti risultati negativi legati al lupus eritematoso sistemico attivo durante la gravidanza, le donne devono idealmente concepire dopo che la loro malattia è in remissione da 6 mesi o più. Se la paziente ha bisogno di rimanere in immunosoppressione (p. es., terapia di mantenimento in corso per la nefrite lupica), il micofenolato mofetile viene sostituito di solito con l'azatioprina almeno 6 mesi prima del concepimento.

1. 1. Alarcón GS, McGwin G, Bertoli AM, et al: Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: Data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis 66(9):1168–1172, 2007. doi: 10.1136/ard.2006.068676

2. 2. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al: 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 78(6):736-745, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215089

3. 3. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, et al: Two-year, randomized, controlled trial of belimumab in lupus nephritis. N Engl J Med 383(12):1117-1128, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2001180

4. 4. Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM, et al: Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet 397(10289):2070-2080, 2021. doi:10.1016/S0140-6736(21)00578-X. Erratum in: Lancet 397(10289):2048, 2021.

5. 5. Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int 93(4):789-796, 2018. doi:10.1016/j.kint.2017.11.023

6. 6. Morand EF, Furie R, Tanaka Y, et al: Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 382(3):211-221, 2020. doi:10.1056/NEJMoa1912196