L'influenza è un'infezione respiratoria virale che provoca febbre, rinite, tosse, cefalea e malessere generale. La mortalità è possibile nel corso delle epidemie stagionali, soprattutto tra i pazienti ad alto rischio (p. es., comunità chiuse, soggetti in età avanzata, pazienti affetti da insufficienza cardiorespiratoria, o in stato di gravidanza avanzata); durante le pandemie, anche pazienti giovani e sani possono morire. La diagnosi è solitamente clinica e dipende dai quadri epidemiologici locali. Il trattamento antivirale riduce la durata della malattia di circa 1 die e deve essere seriamente preso in considerazione per tutti i pazienti ad alto rischio. Il vaccino antinfluenzale deve essere somministrato annualmente a tutti i pazienti eleggibili che non hanno una controindicazione.
Il termine influenza si riferisce alla malattia causata dal virus influenzale, ma è in genere usato non correttamente in quanto viene spesso associato a tutte quelle malattie simili causate da altri patogeni respiratori virali. I virus influenzali sono classificati per tipo: A, B, o C in base alle nucleoproteine e alle proteine della matrice. L'infezione da virus C non causa la tipica sindrome influenzale caratteristica dell'influenza e quindi non sarà discussa in questo capitolo.
Antigeni influenzali
L'emoagglutinina (H) è una glicoproteina della superficie virale che permette al virus di legarsi all'acido sialico e di fondersi con la membrana della cellula dell'ospite. La neuraminidasi, è un'altra glicoproteina di superficie, essa scinde enzimaticamente l'acido sialico promuovendo il rilascio del virus dalla cellula dell'ospite. Ci sono 18 tipi diversi di antigene H e 11 tipi di antigeni NA, che conducono a 198 combinazioni possibili, ma solo alcune di esse sono agenti patogeni umani.
La deriva antigenica si riferisce a mutazioni progressive relativamente minori su combinazioni antigeniche H e NA già esistenti ed è la causa della frequente comparsa di nuovi ceppi virali. Questi nuovi ceppi possono causare un'epidemia stagionale poiché la protezione da parte degli anticorpi indotti dal precedente ceppo diminuisce.
La variazione antigenica (shift antigenico) si riferisce al relativamente raro sviluppo di nuove combinazioni di antigeni H e/o NA, risultante dal riassortimento di subunità del genoma virale. Le pandemie possono originare da tali shift antigenici in quanto gli anticorpi contro altri ceppi (derivanti da vaccinazione o da una naturale infezione) forniscono poca o nessuna protezione contro il nuovo ceppo.
Epidemiologia dell'influenza
L'influenza causa malattie sporadiche diffuse ogni anno durante l'autunno e l'inverno nei climi temperati (epidemie stagionali).
Le epidemie stagionali sono causate da entrambi i virus dell'influenza A e B; dal 1968, la maggior parte delle epidemie influenzali stagionali sono state causate da H3N2 (un virus influenzale di tipo A). I virus dell'influenza B possono causare una malattia respiratoria più lieve, ma spesso causano epidemie di infezioni moderate o gravi, sia come virus circolante predominante sia con l'influenza A.
La maggior parte delle epidemie influenzali è causata da un sierotipo predominante, ma differenti virus possono presentarsi sequenzialmente, in una stessa località, o, simultaneamente, con un virus che predomina in una località e uno che predomina in un'altra.
Un rapporto settimanale di sorveglianza sull'influenza stagionale negli Stati Uniti è disponibile presso i Centers for Disease Control and Prevention's FluView.
Le pandemie sono molto meno frequenti. Ci sono state 6 grandi pandemie di influenza, solitamente denominate in base al luogo della presunta origine:
1889: influenza russa (H2N2)
1900: vecchia influenza di Hong Kong (H3N8)
1918: influenza spagnola (H1N1)
1957: influenza asiatica (H2N2)
1968: influenza di Hong Kong (H3N2)
2009: influenza suina (influenza A[H1N1]pdm09)
Nel periodo 2009-2010 si è verificata una pandemia di influenza H1N1, il virus si è diffuso in > 70 paesi e in tutti gli Stati Uniti (1). La maggior parte dei decessi si è verificata in Messico. Il virus è stato inizialmente considerato come virus dell'influenza suina, ma è una combinazione di virus influenzali suini, aviari e umani. L'infezione non si acquisisce attraverso l'ingestione di carne di maiale e molto raramente si acquisisce per contatto con suini infetti. Successivamente, il nome del virus è stato standardizzato in influenza A(H1N1)pdm09 per indicare la pandemia e distinguere il virus dai ceppi H1N1 stagionali e dalla pandemia del 1918 anch'essa sostenuta dal ceppo H1N1. Dal 2009, l'influenza A(H1N1)pdm09 circola come influenza stagionale.
I virus influenzali possono essere diffusi da
Goccioline trasportate dall'aria
Contatto da persona a persona
Contatto con oggetti contaminati
La diffusione aerea sembra essere il meccanismo più importante.
Gruppi ad alto rischio
Alcune tipologie di pazienti sono ad alto rischio di complicanze da influenza:
Bambini < 5 anni; i bambini < 2 anni sono a rischio particolarmente elevato
Adulti > 65 anni
Persone con malattie croniche internistiche (p. es., malattie cardiopolmonari, diabete mellito, insufficienza renale o epatica, emoglobinopatie, immunodeficienza)
Donne al 2o o 3o trimestre di gravidanza
Pazienti con disturbi che compromettono la clearance delle secrezioni respiratorie (p. es., disfunzioni cognitive, malattie neuromuscolari, ictus, epilessia)
Pazienti di ≤ 18 anni che assumono aspirina (a causa del rischio di sviluppare la sindrome di Reye)
La morbilità e la mortalità in questi pazienti possono essere dovute a esacerbazione della malattia sottostante, sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite influenzale primaria, oppure a polmonite batterica secondaria.
Riferimento epidemiologico
1. Sullivan SJ, Jacobson RM, Dowdle WR, Poland GA: 2009 H1N1 influenza. Mayo Clin Proc. 2010;85(1):64-76. doi:10.4065/mcp.2009.0588
Sintomatologia dell'influenza
Il periodo di incubazione per l'influenza va da 1 a 4 giorni, con una media di 48 h. Nei casi lievi, i sintomi sono simili a quelli del raffreddore comune (p. es., mal di gola, rinorrea); può anche insorgere congiuntivite.
L'influenza tipica dei soggetti adulti è caratterizzata dall'insorgenza improvvisa di brividi, febbre, prostrazione, tosse, malessere e dolori generalizzati (specialmente alla schiena ed alle gambe). La cefalea è notevole, spesso con fotofobia e dolore retrorbitario. I sintomi respiratori possono essere lievi all'inizio, con mal di gola raschiante, bruciore retrosternale, tosse non produttiva e a volte corizza. In seguito, i disturbi a carico delle vie respiratorie inferiori diventano dominanti; la tosse può essere persistente, aspra e produttiva.
Possono verificarsi sintomi gastrointestinali, di solito più frequenti con il ceppo pandemico H1N1 del 2009 (1). I bambini possono presentare nausea importante, vomito, o dolore addominale, e i lattanti possono presentarsi con un quadro simil-settico.
I sintomi acuti regrediscono rapidamente dopo 2-3 giorni, sebbene la febbre possa persistere fino a 5 giorni. Tosse, debolezza, sudorazione e affaticabilità possono persistere per diversi giorni e talvolta per settimane.
Complicanze
La polmonite è caratterizzata da un peggioramento della tosse, da un espettorato ematico, dalla dispnea e dalla presenza di rantoli. Una polmonite batterica secondaria è suggerita dalla persistenza o dalla ricorrenza di febbre e tosse dopo che ormai la malattia primaria appariva in via di risoluzione.
Encefalite, miocardite e mioglobinuria, e a volte insufficienza renale, si sviluppano raramente dopo l'infezione da influenza di tipo A o B. La sindrome di Reye, caratterizzata da encefalopatia; steatosi epatica; aumento del titolo degli enzimi epatici, o iperammoniemia, a volte concomitanti; ipoglicemia; iperlipidemia, spesso si verifica durante le epidemie di influenza B, in particolare nei bambini ai quali è stata somministrata l'aspirina.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Cao B, Li XW, Mao Y, et al. Clinical features of the initial cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in China. N Engl J Med. 2009;361(26):2507-2517. doi:10.1056/NEJMoa0906612
Diagnosi dell'influenza
Anamnesi ed esame obiettivo
A volte test rapidi per l'antigene o test con transcriptase-polymerase chain (RT-PCR)
Pulsossimetria e RX torace per i pazienti con grave sintomatologia respiratoria
La diagnosi di influenza è in genere clinica, specie in quei pazienti con manifestazioni tipiche, quando è in atto un'epidemia stagionale di influenza in ambiente extraospedaliero.
Sebbene siano disponibili molti test diagnostici molecolari rapidi e test di rilevamento dell'antigene, con buona o variabile sensibilità e specificità, il loro impiego è di poco contributo alla gestione del paziente. (Vedi Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Overview of Influenza Testing Methods). I test diagnostici devono essere effettuati qualora i risultati possano influenzare le decisioni cliniche.
I test di RT-PCR (reazione a catena della polimerasi) con trascrittasi inversa real time sono sensibili e specifici e possono differenziare tipi e sottotipi di influenza. Se questo test è disponibile, i risultati possono essere utilizzati per selezionare la terapia antivirale appropriata; deve essere effettuato anche quando si sospetta l'influenza nei pazienti ospedalizzati perché di solito è indicato un trattamento antivirale (1). Inoltre, questi test possono impedire l'uso non necessario di farmaci antibatterici e l'identificazione del virus influenzale specifico può essere importante per il controllo delle infezioni. Questi test sono utili anche per determinare se focolai di malattie respiratorie siano connessi all'influenza.
La coltura cellulare di tamponi nasofaringei o di aspirati richiede molti giorni e non è utile nella gestione del paziente.
Se i pazienti manifestano sintomatologia del basso tratto respiratorio (p. es., dispnea, rantoli rilevati durante l'auscultazione del torace), è necessario effettuare la pulsossimetria per evidenziare un'eventuale ipossiemia e una RX torace per valutare la presenza di un'eventuale polmonite. La polmonite influenzale primaria si presenta con infiltrati focali o interstiziali diffusi o come una sindrome da distress respiratorio acuto. La polmonite batterica secondaria è più frequentemente lobare o segmentale.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Uyeki TM, Bernstein HH, Bradley JS, et al: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2018 Update on Diagnosis, Treatment, Chemoprophylaxis, and Institutional Outbreak Management of Seasonal Influenza [published correction appears in Clin Infect Dis. 2019 May 2;68(10):1790]. Clin Infect Dis. 2019;68(6):e1-e47. doi:10.1093/cid/ciy866
Trattamento dell'influenza
Trattamento sintomatico
A volte farmaci antivirali
La terapia, nella maggior parte dei pazienti con influenza è sintomatica; include riposo, idratazione e, se necessario, antipiretici, sebbene l'aspirina sia controindicata nei pazienti ≤ 18 anni (a causa del rischio di sindrome di Reye). Le complicanze batteriche richiedono antibiotici appropriati.
Farmaci per l'influenza
I farmaci antivirali somministrati entro 1 o 2 giorni dalla comparsa dei sintomi riducono la durata della febbre, la gravità dei sintomi, e il tempo necessario alla ripresa della normale attività. Il trattamento con farmaci antivirali è raccomandato nei pazienti gravement malati e nei pazienti ad alto rischio (inclusi tutti i pazienti ospedalizzati) che sviluppano sintomi simil-influenzali; questa raccomandazione è basata su dati che suggeriscono che il trattamento precoce può prevenire le complicanze in questi pazienti.
I farmaci per l'influenza comprendono i seguenti (vedi CDC: Influenza Antiviral Medications: Summary for Clinicians):
Oseltamivir, zanamivir e peramivir (inibitori della neuraminidasi)
Baloxavir marboxil (inibitore dell'endonucleasi)
Gli inibitori della neuraminidasi interferiscono con il rilascio del virus dell'influenza dalle cellule infette e quindi bloccano la diffusione dell'infezione.
Il baloxavir marboxil, un inibitore dell'endonucleasi, interferisce con la replicazione virale bloccando la trascrizione dell'RNA virale. È attivo contro l'influenza A e B e può essere una nuova importante opzione di trattamento in caso di resistenza agli inibitori della neuraminidasi.
Lo zanamivir viene somministrato tramite un inalatore; può essere utilizzato in adulti e bambini di ≥ 7 anni. Lo zanamivir a volte causa broncospasmo e non deve essere somministrato a pazienti con malattia reattiva delle vie aeree; in alcune persone non è possibile utilizzare il dispositivo di inalazione.
L'oseltamivir viene somministrato a pazienti > 12 anni; dosi più basse possono essere utilizzate nei bambini di appena 2 settimane di vita. L'oseltamivir può occasionalmente causare nausea e vomito. Nei bambini, l'oseltamivir può diminuire l'incidenza dell'otite media; tuttavia, non vi sono altri dati che dimostrino chiaramente che il trattamento dell'influenza ne prevenga le complicanze.
Il peramivir viene somministrato EV in dose singola e può essere utilizzato in pazienti di > 6 mesi che non tollerano i farmaci per via orale o inalatoria. Gli studi sul suo utilizzo nell'influenza B sono limitati.
Il baloxavir marboxil viene somministrato come singola dose orale ai pazienti ≥ 5 anni con influenza non complicata che sono stati sintomatici per ≤ 48 ore e che sono altrimenti sani o ad alto rischio di sviluppare complicanze (1, 2).
Le adamantadine (amantadina e rimantadina) sono state precedentemente utilizzate; tuttavia, oltre il 99% dei virus influenzali circolanti attuali e recenti è resistente alle adamantadine, pertanto attualmente questi farmaci non sono raccomandati per il trattamento. Gli adamantani bloccano il canale ionico M2 e quindi interferiscono con l'esposizione dell'acido nucleico virale all'interno della cellula. Essi erano efficaci solo contro i virus dell'influenza di tipo A (i virus influenzali di tipo B non hanno la proteina M2).
Riferimenti relativi al trattamento
1. Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al: Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents. N Engl J Med 379:913-923, 2018. doi:10.1056/NEJMoa1716197
2. Ison MG, Portsmouth S, Yoshida Y, et al: Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Infect Dis 20(10):1204-1214, 2020. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30004-9. Epub 2020 Jun 8. PMID: 32526195.
Prognosi dell'influenza
La maggior parte dei pazienti va incontro a remissione totale, anche se la guarigione completa richiede spesso 1 o 2 settimane. Tuttavia, l'influenza e la polmonite ad essa correlata sono importanti cause di morbilità e mortalità nei pazienti ad alto rischio. Un trattamento antivirale tempestivo in questi pazienti può ridurre l'incidenza di malattie respiratorie delle basse vie aeree ed anche l'ospedalizzazione. Un'appropriata terapia antibiotica diminuisce il tasso di mortalità dovuto alla polmonite batterica secondaria.
Nel complesso, il tasso di mortalità è basso (p. es., < 1%), ma poiché l'incidenza della malattia è elevata, il numero totale di decessi può essere significativo. Il Centers for Disease Control and Prevention (CDC) stima che negli Stati Uniti dal 2010 al 2023, le ospedalizzazioni derivanti dall'influenza stagionale variavano da 100 000 a 710 000 annui, e i decessi variavano da 4900 a 51 000 annualmente (1). I tassi di ospedalizzazione e di decesso sono più alti nei pazienti > 65 anni. Durante le tipiche epidemie influenzali stagionali, si stima che circa l'80% dei decessi si verifichi in pazienti > 65 anni; tuttavia, si stima che l'80% dei decessi correlati a H1N1 si sia verificato in soggetti < 65 anni durante i primi 12 mesi della pandemia di H1N1 del 2009. (2, 3).
Riferimenti relativi alla prognosi
1. CDC: Disease Burden of Flu. Consultato il 04/2024.
2. Dawood FS, Iuliano AD, Reed C, et al: Estimated global mortality associated with the first 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation: A modelling study. Lancet Infect Dis12 (9):687–695, 2012. doi: 10.1016/S1473-3099(12)70121-4
3. CDC:2009 H1N1 Pandemic (H1N1pdm09 virus). Consultato il 04/2024.
Prevenzione dell'influenza
Le infezioni influenzali possono in gran parte essere prevenute usando
La vaccinazione annuale
A volte la chemioprofilassi (ossia, con i farmaci antivirali)
Vaccini antinfluenzali
Per una trattazione dettagliata dei vaccini antinfluenzali, vedi Vaccino antinfluenzale. La vaccinazione è indicata per tutti i pazienti idonei, ma è particolarmente importante per i pazienti ad alto rischio e per gli operatori sanitari.
Sulla base delle raccomandazioni della World Health Organization (organizzazione mondiale della sanità) e the Centers for Disease Control and Prevention, i vaccini antinfluenzali vengono modificati ogni anno per includere i ceppi più diffusi (di solito 2 ceppi di influenza A e 1 o 2 ceppi di influenza B). A volte tra emisfero settentrionale e meridionale i vaccini possono presentare delle leggere differenze.
l vaccini antinfluenzale attualmente disponibili in commercio proteggono contro l'influenza stagionale H3N2, l'influenza pandemica H1N1 A e l'influenza B. Un elenco completo dei vaccini antinfluenzali per la stagione in corso è disponibile presso il Centers for Disease Control and Prevention.
Un vaccino per l'influenza aviaria H5N1 è stato approvato per le persone > 18 anni ad alto rischio di esposizione al virus H5N1, ma è disponibile esclusivamente solo attraverso le autorità della sanità pubblica. Nessun altro vaccino è attualmente disponibile per gli altri virus dell'influenza aviaria raramente associate alla malattia umana (H7N7, H9N2, H7N3 e H7N9).
Farmaci antivirali
Anche se la vaccinazione è la metodica profilattica preferita, anche i farmaci antivirali sono efficaci.
I farmaci antivirali profilattici pre-esposizione possono essere considerati durante un'epidemia per i pazienti
Chi ha ricevuto il vaccino nelle 2 settimane precedenti
Per coloro i quali la vaccinazione è controindicata
Chi è immunocompromesso e quindi non può rispondere alla vaccinazione
I farmaci antivirali non interferiscono con lo sviluppo dell'immunità da vaccino inattivato. Possono essere sospesi 2 settimane dopo la vaccinazione. Se il vaccino non può essere praticato, gli antivirali devono essere protratti per tutta la durata dell'epidemia.
I farmaci antivirali profilattici post-esposizione sono in genere indicati per le persone potenzialmente esposte quando si verificano un insieme di casi in un ambiente chiuso (p. es., casa di cura, unità ospedaliera). Questi farmaci possono essere somministrati anche alle persone venute a contatto in ambito domestico o ad altre persone esposte ad alto rischio di sviluppare complicanze dell'influenza. I modelli di resistenza possono influenzare la scelta del farmaco.
Punti chiave
Piccoli drift antigenici degli antigeni H e/o NA danno origine a ceppi che causano le epidemie stagionali; al contrario shift antigenici con conseguenti nuove combinazioni degli antigeni H e NA possono causare una pandemia a elevata mortalità.
L'influenza di per sé può essere causa di polmonite, o i pazienti affetti dall'influenza possono sviluppare una polmonite batterica secondaria.
La diagnosi è di solito clinica, ma test sensibili e specifici con reazione a catena della trascrittasi-polimerasi inversa (Reverse transcriptase–polymerase chain reaction [RT-PCR]) possono identificare i vari tipi e sottotipi di influenza e contribuire a selezionare la terapia antivirale e determinare se i focolai della malattia respiratoria siano dovuti all'influenza.
Trattare la maggior parte dei pazienti in modo sintomatico.
I farmaci antivirali quando sono somministrati in maniera tempestiva possono ridurre leggermente la durata e la gravità dei sintomi, ma sono in genere utilizzati solo in pazienti ad alto rischio; diversi tipi e sottotipi di influenza sono resistenti a diversi farmaci.
La vaccinazione è indicata per tutti i pazienti per i quali è indicata; i farmaci antivirali possono essere utilizzati per la prevenzione nei pazienti immunocompromessi (che potrebbero non rispondere alla vaccinazione) e nei pazienti con controindicazioni alla vaccinazione.
