Aplasia midollare

L'aplasia midollare vera (più diffusa tra gli adolescenti e tra i giovani adulti) è idiopatica in circa la metà dei casi. Le cause riconosciute sono

• Prodotti chimici (p. es., benzene, arsenico inorganico)

• Farmaci (p. es., farmaci antineoplastici, antibiotici, FANS, farmaci anticonvulsivanti, acetazolamide, sali d'oro, penicillamina, chinacrina) o tossine.

• Epatite (sieronegativa per il virus dell'epatite)

• Gravidanza

• Radiazioni

• Virus (virus di Epstein-Barr e cytomegalovirus)

• Malattie ereditarie di insufficienza midollare da mutazioni genetiche (p. es., anemia di Fanconi, sindrome di Shwachman-Diamond, discheratosi congenita)

Il meccanismo preciso rimane poco chiaro, ma nella maggior parte dei casi acquisiti, il meccanismo comporta un attacco immunitario sulla cellula staminale ematopoietica. L'ematopoiesi clonale è frequentemente presente e vi è il rischio di progressione verso una malattia mieloide maligna.

L'esordio dell'aplasia midollare è di solito insidioso, manifestandosi spesso dopo settimane o mesi dall'esposizione a virus, farmaci o tossine (p. es., insetticidi, benzene), anche se occasionalmente può essere acuta.

Nell'aplasia midollare, l'anemia può causare debolezza e facile affaticabilità mentre una grave trombocitopenia può causare petecchie, ecchimosi e sanguinamento dalle gengive, nella congiuntiva o in altri tessuti. Un'agranulocitosi provoca generalmente infezioni incompatibili con la vita. La splenomegalia è assente, a meno che non venga indotta dall'emosiderosi secondaria a trasfusioni.

• Emocromo con formula e conta dei reticolociti

• Esame del midollo osseo con test citogenetici (p. es., cariotipo, ibridazione fluorescente in situ [FISH]) e molecolari (p. es., sequenziamento di nuova generazione [NGS])

• Citometria a flusso per il clone di emoglobinuria parossistica notturna (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)

• Considerazione del test genetico (p. es., analisi della rottura cromosomica per l'anemia di Fanconi e analisi della lunghezza dei telomeri per i disturbi della biologia dei telomeri) specialmente nei pazienti giovani o in quelli con storia familiare suggestiva o dismorfie caratteristiche.

L'aplasia midollare è da sospettare in pazienti, soprattutto giovani, con pancitopenia. L'aplasia midollare grave è caratterizzata da un midollo osseo con < 25% di cellularità (ipocellularità) e la presenza di ≥ 2 dei seguenti:

• Conta assoluta dei neutrofili < 500/microL (< 0,5 × 10⁹/L)

• Conta assoluta dei reticolociti < 60 000/microL (< 60 × 10⁹/L)

• Conta piastrinica < 20 000/microL (< 20 × 10⁹/L)

L'aplasia midollare molto grave è definita come conta assoluta dei neutrofili < 200/microL (< 0,2 x 10⁹/L).

L'individuazione di un clone di emoglobinuria parossistica notturna mediante citometria a flusso può escludere una sindrome ereditaria (1).

Occorre prendere in considerazione ulteriori test per le sindromi ereditarie da insufficienza midollare, in particolare nei pazienti giovani o in quelli con un'anamnesi familiare suggestiva o dismorfismi caratteristici di altre malattie che possono presentarsi in modo simile all'aplasia midollare acquisita (2). Gli esempi includono l'analisi della rottura cromosomica per la diagnosi dell'anemia di Fanconi, il test della lunghezza dei telomeri per i disturbi della biologia dei telomeri e la considerazione del sequenziamento genetico.

• Trapianto di cellule staminali ematopoietiche

• Se il trapianto non è un'opzione, si pratica l'immunosoppressione con globulina antitimocitaria equina e ciclosporina, con o senza eltrombopag

Nell'aplasia midollare, il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è curativo ed è il trattamento di scelta, in particolare nei pazienti giovani con un donatore compatibile. Storicamente, la terapia immunosoppressiva (p. es., globulina antitimocitaria, ciclosporina) era raccomandata per gli adulti anziani e per coloro che non avevano un donatore compatibile; tuttavia, grazie ai migliorati risultati dei trattamenti con trapianti allogenici da donatori non correlati e alternativi, queste terapie vengono sempre più utilizzate come trattamento di prima linea in questi pazienti. L'uso di trapianti di midollo osseo aploidentici sta ampliando l'accesso al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

In quei pazienti non idonei al trapianto o privi di un donatore, il trattamento immunosoppressivo con globulina antitimocitaria equina combinato con ciclosporina produce tassi di risposta globali di circa il 60-70% (1). Possono verificarsi reazioni allergiche e malattia da siero. In fino a metà dei pazienti si verificano recidive a lungo termine o evoluzione clonale verso una malattia mieloide maligna. Nei pazienti inizialmente trattati con terapia immunosoppressiva che non rispondono (malattia refrattaria) o recidivano, si può prendere in considerazione il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o un secondo ciclo di immunosoppressione (p. es., aggiunta di un agonista del recettore della trombopoietina [ovvero eltrombopag], ripristino della ciclosporina, ATG di coniglio, alemtuzumab).

Per gli adulti con aplasia midollare grave sottoposti a terapia immunosoppressiva, le linee guida di consenso degli esperti raccomandano globulina antitimocitaria, ciclosporina ed eltrombopag come gestione iniziale in base alla disponibilità del donatore e all'idoneità al trapianto di midollo osseo (2, 3, 4). Eltrombopag ha dimostrato efficacia negli studi clinici sia nei contesti di prima linea che refrattari insieme all'immunosoppressione. L'aggiunta di eltrombopag alla globulina antitimocitaria e alla ciclosporina ha prodotto tassi di risposta ematologica più rapidi e migliori rispetto alla globulina antitimocitaria e alla ciclosporina da sole, ma con una sopravvivenza globale simile a 2 anni (5). Mentre molti esperti raccomandano la "triplice terapia immunosoppressiva" (p. es., globulina antitimocitaria, ciclosporina ed eltrombopag) rispetto alla sola globulina antitimocitaria più ciclosporina, altri evitano l'aggiunta di eltrombopag a causa di preoccupazioni riguardanti un'evoluzione clonale maligna precoce e la mancanza di miglioramento della sopravvivenza globale.