Per vasculite si intende un processo infiammatorio a carico dei vasi sanguigni, spesso con ischemia, necrosi e infiammazione degli organi. La vasculite può colpire ogni vaso sanguigno, arterie, arteriole, vene, venule o capillari. Le manifestazioni cliniche delle specifiche sindromi vasculitiche sono diverse e dipendono dalle dimensioni e dalla localizzazione dei vasi coinvolti, dall'entità di coinvolgimento dell'organo e dal grado e dal tipo di infiammazione extravascolare.
Eziologia delle vasculiti
Le vasculiti possono essere
Primarie
Secondarie
La vasculite primaria non ha una causa nota.
Le vasculiti secondarie possono essere scatenate da infezioni, farmaci, tossine oppure possono comparire nel contesto di altre malattie infiammatorie o neoplasie.
Fisiopatologia della vasculite
L'esame istologico di un vaso colpito da vasculite deve comprendere:
Una descrizione del danno della parete vasale (p. es., tipo e posizione dell'infiltrato infiammatorio, entità e tipo di danno, presenza o assenza di necrosi fibrinoide)
Una descrizione del processo di riparazione in risposta al danno (p. es., ipertrofia intimale, fibrosi)
Alcune caratteristiche (p. es., il tipo di popolazione cellulare infiammatoria predominante, la sede dell'infiammazione) suggeriscono particolari processi vasculitici e possono essere di aiuto nella diagnosi. Per esempio, in molte lesioni acute, le cellule infiammatorie predominanti sono i leucociti polimorfonucleati; nelle lesioni croniche, invece, predominano i linfociti.
L'infiammazione può essere segmentaria o coinvolgere l'intero vaso. Nei siti di infiammazione, differenti gradi di infiammazione cellulare e necrosi o fibrosi possono realizzarsi in una o più delle tonache della parete del vaso. L'infiammazione nella tonaca media di un'arteria muscolare tende a distruggere la lamina elastica interna. Alcune forme di vasculite sono caratterizzate da cellule giganti nella parete del vaso. In alcuni disturbi vasculitici, come nella granulomatosi con poliangioite o nella malattia di Kawasaki, l'infiammazione vascolare (vera vasculite) è solo una parte della fisiopatologia e vi è un'infiammazione parenchimale predominante in uno schema caratteristico che coinvolge organi specifici.
Vasculite leucocitoclastica è un termine usato per descrivere i reperti istopatologici delle vasculiti dei piccoli vasi. Si riferisce alla distruzione delle cellule infiammatorie che lascia piccoli frammenti del nucleo delle cellule stesse (detriti nucleari) all'interno e attorno ai vasi. L'infiammazione è transmurale e di tipo non granulomatoso. I leucociti polimorfonucleati predominano nelle fasi precoci; i linfociti nelle fasi più avanzate. L'infiammazione tende a risolversi determinando fibrosi e ipertrofia intimale. L'ipertrofia intimale o la formazione secondaria di trombosi possono restringere il lume vascolare e causare ischemia tissutale o necrosi.
Indizi istologici per la diagnosi delle patologie vasculitiche
Reperti | Possibili diagnosi |
|---|---|
Infiltrato infiammatorio caratterizzato prevalentemente da granulomi non necrotizzanti, con linfociti, macrofagi e cellule giganti multinucleate | Vasculite primaria del sistema nervoso centrale (alcuni tipi) |
Necrosi fibrinoide vascolare della parete del vaso con un infiltrato misto costituito da varie combinazioni di leucociti e linfociti | Granulomatosi eosinofila con poliangioite Granulomatosi con poliangioite Vasculite da immunocomplessi |
Depositi di IgA* | Vasculite da deposito di immunoglobulina A (precedentemente nota come porpora di Henoch-Schönlein) |
Scarsa presenza o assenza completa di immunoglobuline e deposizione di complemento nelle pareti dei vasi*† | Granulomatosi eosinofila con poliangioite (precedentemente nota come sindrome di Churg-Strauss) Granulomatosi con poliangioite (precedentemente nota come di Wegener) Poliangioite microscopica |
* Queste osservazioni vengono annotate utilizzando l'immunofluorescenza. | |
† Disturbi così caratterizzati sono chiamati vasculiti pauci-immuni. | |
Classificazione della vasculite
Le vasculiti possono essere classificate secondo le dimensioni dei vasi principalmente coinvolti. Tuttavia, vi è spesso sostanziale sovrapposizione fra i diversi quadri.
Classificazione delle malattie vasculitiche
Dimensioni dei vasi principali interessati | Malattie | Sintomatologia |
|---|---|---|
Grandi | Claudicatio degli arti Differenze nella misurazione della pressione arteriosa o pulsazioni assenti o di differente intensità agli arti Sintomi ischemici del sistema nervoso centrale e retinici (p. es., ictus) | |
Medi | Vasculite cutanea dei medi vasi | Sintomi di infarto tissutale negli organi colpiti, come per esempio
Sintomatologia della malattia di Kawasaki: febbre, rash, linfoadenopatia, congiuntivite e aneurismi coronarici |
Piccoli | Granulomatosi eosinofila con poliangioite Vasculite crioglobulinemica Granulomatosi con poliangioite Vasculite da deposito di immunoglobulina A (precedentemente nota come porpora di Henoch-Schönlein) Vasculite cutanea dei piccoli vasi | Sintomi di infarto tissutale negli organi colpiti simili a quelli delle vasculiti che coinvolgono i vasi di medio calibro, tranne per le lesioni cutanee che tendono a essere di tipo purpurico Nei reni: glomerulonefrite (solitamente asintomatica) |
Sintomatologia della vasculite
La dimensione dei vasi colpiti contribuisce nel determinare la manifestazione clinica.
Indipendentemente dalle dimensioni dei vasi coinvolti, i pazienti possono presentarsi con sintomi di infiammazione sistemica (p. es., febbre, sudorazione notturna, astenia, anoressia, perdita di peso, artralgie, artrite). Queste condizioni sono potenzialmente pericolose per la vita o per la funzione di specifici organi e richiedono un intervento immediato:
Le vasculiti dei piccoli e medi vasi spesso si manifestano con lesioni cutanee, tra cui porpora palpabile, orticaria, ulcere, livedo reticularis e noduli.
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Diagnosi della vasculite
Valutazione clinica
Test di laboratorio di primo livello per identificare infiammazione e danno d'organo (p. es., emocromo con formula, velocità di eritrosedimentazione (VES) o proteina C-reattiva, albumina sierica e livelli di proteine totali, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT), azotemia, creatinina ed esame delle urine) e stadiare il processo patologico.
Test di laboratorio per aiutare a determinare il tipo di vasculite (p. es., gli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili [ANCA]) se suggerita dalla valutazione clinica
Gli esami di laboratorio e di imaging che possono aiutare a determinare la causa della vasculite (p. es., crioglobuline, test dell'antigene di superficie dell'epatite B, test degli anticorpi di superficie dell'epatite B e degli anticorpi di superficie dell'epatite B e test degli anticorpi del virus dell'epatite C, emocolture) e l'estensione del coinvolgimento degli organi
Biopsia
Una vasculite sistemica deve essere sospettata in pazienti con le seguenti:
Sintomi o segni che suggeriscono una vasculite (p. es., cefalea temporale e claudicatio della mandibola fanno sospettare un'arterite a cellule giganti)
Manifestazioni ischemiche (p. es., ictus ischemico, claudicatio degli arti, ischemia mesenterica) di entità non proporzionata ai fattori di rischio del paziente per l'aterosclerosi
Combinazioni di sintomi inspiegabili in più di un apparato che sono compatibili con vasculite (p. es., ipertensione, mialgie, emottisi), in particolare quando i sintomi di una malattia sistemica sono presenti
Le vasculiti primarie vengono diagnosticate in base alla presenza di sintomi caratteristici, reperti obiettivi, risultati dei test di laboratorio compatibili ed esclusione di altre cause (ossia, vasculiti secondarie). L'esame istologico è eseguito quando è possibile e può sostenere la diagnosi di una specifica vasculite (vedi tabella Indizi istologici per la diagnosi delle patologie vasculitiche). I reperti clinici orientano la diagnosi differenziale e quindi indirizzano nella richiesta dei test di laboratorio idonei.
La maggior parte dei test di laboratorio di routine porta a risultati che non sono specifici e che devono essere interpretati nel contesto delle manifestazioni cliniche in generale. Tuttavia, i risultati spesso possono contribuire a sostenere la diagnosi, a determinare la sede e il grado di coinvolgimento dell'organo, o a suggerire diagnosi alternative. Gli esami generalmente comprendono emocromo con formula, velocità di eritrosedimentazione (VES) o proteina C-reattiva, elettroforesi sieroproteica, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT). Spesso, i pazienti presentano aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES) o della proteina C-reattiva, anemia dovuta a processo infiammatorio cronico, piastrine elevate e riduzione dei livelli di albumina. Va ricercata la presenza di eritrociti, cilindri eritrocitari e proteine su campione di urine a fresco per identificare un coinvolgimento renale. I livelli sierici di creatinina devono essere controllati e monitorati. La leucopenia e la trombocitopenia non sono tipiche della vasculite primaria e suggeriscono una diagnosi alternativa.
La rilevazione di anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) può supportare la diagnosi di granulomatosi con poliangioite, granulomatosi eosinofila con poliangioite, o poliangioite microscopica (collettivamente denominate vasculiti associate agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili). I test standardizzati per anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) comprendono il saggio immuno-assorbente legato ad un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, [ELISA]). Le colorazioni in immunofluorescenza di neutrofili fissati in etanolo sono in grado di rilevare il pattern citoplasmatico degli c-ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili citoplasmici) o quello dei p-ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili perinucleari). Quindi un test ELISA è utilizzato per verificare la presenza di anticorpi specifici per i principali autoantigeni: proteinasi-3 (PR3), che produce il pattern di colorazione c-ANCA (anticorpi anti citoplasma di neutrofili citoplasmici), o mieloperossidasi, che produce il pattern di colorazione p-ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili perinucleari) visto su neutrofili fissati in alcol. Visto che le vasculiti associate agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) sono rare, e i test per la ricerca degli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili non sono completamente specifici, questi devono essere eseguiti solo quando la probabilità di diagnosticare una vasculite associata agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili sia moderatamente elevata. Un test ANCA (anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili) positivo può verificarsi nelle infezioni che possono provocare una vasculite secondaria, compresa l'endocardite.
Altri esami di laboratorio comprendono i marker per l'epatite B e C, l'elettroforesi sierica e urinaria delle proteine, gli anticorpi antinucleo e anti-antigeni nucleari estraibili, il test per la presenza di crioglobuline e i livelli di complementemia. I livelli di complemento possono essere bassi nella vasculite virale, nella vasculite crioglobulinemica, nei disturbi linfoproliferativi o nella vasculite secondaria ad altre malattie autoimmuni.
Ulteriori test possono essere eseguiti in funzione del quadro clinico. Se indicata sulla base dei riscontri clinici, deve essere eseguita una RX torace per verificare la presenza di infiltrati, ma può essere necessaria una TC ad alta risoluzione per dimostrare la presenza di reperti più difficili da dimostrare, come piccoli noduli o cavità. Infiltrati bilaterali diffusi suggeriscono possibile emorragia alveolare, che richiede una diagnosi e un trattamento immediati. Ulteriori esami di imaging possono essere necessari. Per esempio, l'angio-RM dei grandi vasi e dell'aorta è utile per la diagnosi e il monitoraggio quando tali vasi sembrano interessati. Se i sintomi e gli esami suggeriscono una neuropatia, può essere utile eseguire un'elettromiografia.
Poiché le vasculiti sono rare e i trattamenti possono essere gravati da effetti avversi anche gravi, ogni volta che sia possibile si deve realizzare una biopsia tissutale per confermare la diagnosi. I reperti clinici suggeriscono il miglior sito per la biopsia. I risultati della biopsia hanno più probabilità di essere positivi se viene eseguita a livello polmonare, cutaneo e renale. Biopsie "alla cieca" di organi, senza manifestazioni cliniche o segni di laboratorio compatibili, hanno una bassa probabilità di fornire risultati positivi.
Trattamento della vasculite
L'induzione della remissione per le vasculiti potenzialmente mortali o che mettono a rischio la funzione di un organo si basa sulla somministrazione di corticosteroidi, spesso in associazione a ciclofosfamide o rituximab
L'induzione della remissione per le vasculiti meno gravi si basa sulla somministrazione di corticosteroidi associati ad immunosoppressori più blandi (p. es., metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile) o rituximab
Per il mantenimento della remissione si utilizza il metotrexato, l'azatioprina o il rituximab, in associazione a dosi scalari di corticosteroidi
Il trattamento della vasculite dipende dall'eziologia, dal tipo di vasculite, dall'estensione e dalla gravità della malattia. Per le vasculiti secondarie, rimuovere la causa (p. es., infezione, farmaci, cancro) spesso aiuta.
Per le vasculiti primarie, il trattamento mira a indurre e a mantenere la remissione. La remissione è indotta utilizzando immunosoppressori citotossici e corticosteroidi ad alto dosaggio, solitamente per una durata da 3 a 6 mesi, fino alla remissione o ad avere determinato una sensibile riduzione dell'attività di malattia. La durata della remissione è difficile da prevedere e può dipendere dal tipo di vasculite. Per molti pazienti, mantenere la remissione richiede il proseguimento della terapia immunosoppressiva, con o senza basse dosi di corticosteroidi. Durante questo periodo, l'obiettivo è di sospendere i corticosteroidi o ridurre la loro dose e di utilizzare immunosoppressori alternativi e meno tossici per il tempo necessario.
Tutti i pazienti trattati con immunosoppressori devono essere monitorati per infezioni opportunistiche e altre infezioni. Vanno eseguiti test per la tubercolosi e l'epatite B, che possono essere riattivati da alcune terapie immunosoppressive. La profilassi per deve essere presa in considerazione per i pazienti che stanno assumendo una potente o prolungata terapia immunosoppressiva.
Induzione della remissione
Per le forme meno gravi di vasculite, basse dosi di corticosteroidi ed immunosoppressori meno potenti (p. es., metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile) possono essere utilizzati.
Vasculiti gravi, rapidamente progressive e che possono mettere a rischio la vita o la funzione d'organo (p. es., causando emorragia alveolare, glomerulonefrite rapidamente progressiva o ischemia mesenterica) costituiscono un'emergenza medica che richiede ricovero ospedaliero e trattamento immediato. Il trattamento consiste tipicamente nell'impiego dei seguenti:
Corticosteroidi: spesso si prescrivono boli di corticosteroidi, ovvero corticosteroidi ad alto dosaggio. Dosi e farmaci specifici devono essere individualizzati. Ad esempio, si può utilizzare il metilprednisolone al dosaggio di 15 mg/kg o 1 g EV 1 volta/die per 3 giorni, e proseguire con 1 mg/kg di prednisone o metilprednisone per via orale (o, se ospedalizzati, talvolta EV) 1 volta/die per circa 4 settimane. La dose viene quindi ridotta lentamente, a seconda della tolleranza, fino alla sospensione del farmaco. Modifiche dello schema di riduzione possono essere necessarie se il paziente non riesce a migliorare o in caso di recidive.
Ciclofosfamide: una dose di 2 mg/kg per via orale 1 volta/die è solitamente consigliata per almeno 3 mesi o fino a quando la malattia va in remissione. La conta leucocitaria deve essere attentamente monitorata, e la dose deve essere regolata per evitare leucopenia. (La conta leucocitaria deve essere mantenuta a > 3500/microL [> 3,5 x 109/L].) In alternativa, viene qualche volta utilizzato un regime terapeutico a base di ciclofosfamide 0,5 a 1 g/m2 EV a intervalli di 2-4 settimane. La dose deve essere ridotta nei pazienti con grave insufficienza renale, e la conta dei globuli bianchi deve essere monitorata di frequente. I pazienti che assumono alte dosi di corticosteroidi croniche, particolarmente se associate alla ciclofosfamide, devono ricevere un trattamento profilattico contro .
Mesna: il mesna è una sostanza che viene combinata con la ciclofosfamide EV, per legare l'acroleina, che è un prodotto di degradazione della ciclofosfamide, tossico per l'epitelio vescicale e che può indurre cistite emorragica ed in alcuni casi carcinoma a cellule transizionali della vescica. L'uso a lungo termine della ciclofosfamide aumenta il rischio di cancro alla vescica. Un milligrammo di mesna è somministrato per ogni milligrammo di ciclofosfamide. In caso di ematuria ricorrente, in particolare in assenza di cilindri e eritrociti dismorfici, deve essere richiesta una valutazione urologica. Devono essere eseguiti cistoscopia e imaging renale per escludere il cancro.
Rituximab: il rituximab, un anticorpo monoclonale anti-CD20 che si lega alle cellule linfocitarie B provocandone la lisi, ha dimostrato di non essere inferiore alla ciclofosfamide nell'indurre la remissione di vasculiti gravi associate agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA). Il rituximab viene somministrato in dosi di 375 mg/m2 EV 1 volta/settimana per 4 settimane. Un regime di somministrazione alternativo ampiamente utilizzato si basa su due infusioni da 1000 mg somministrate a distanza di 2 settimane. Ai pazienti deve anche essere somministrato il trattamento profilattico contro .
Le terapie di deplezione delle cellule B diminuiranno notevolmente la risposta ai vaccini per mesi dopo la somministrazione.
Mantenimento della remissione
I corticosteroidi sono progressivamente ridotti e sospesi o mantenuti alla dose più bassa in grado di mantenere la remissione. Per alcune forme di vasculite (molto chiaramente dimostrato nelle malattie associate agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili [ANCA]) viene prescritto il metotrexato settimanalmente (con acido folico) o l'azatioprina ogni giorno al posto della ciclofosfamide perché questi farmaci hanno un migliore profilo riguardo agli effetti avversi. Il rituximab EV periodico può anche essere utilizzato per mantenere la remissione, ma il dosaggio ottimale e l'intervallo di infusione non sono stati stabiliti chiaramente. La durata di questo trattamento è variabile, da uno a molti anni, in base al paziente, alla diagnosi specifica e alla tendenza alle ricadute. Può essere necessario mantenere una terapia immunosoppressiva a tempo indefinito nei pazienti con frequenti recidive.
L'impiego a lungo termine di corticosteroidi può avere effetti avversi significativi. Ai pazienti che stanno assumendo una dose ≥ 7,5 mg di prednisone giornaliera o equivalenti dosi di altri corticosteroidi, si deve somministrare un supplemento di calcio e vitamina D e bisfosfonati per prevenire o ridurre al minimo l'osteoporosi; si deve considerare il monitoraggio della densità ossea. Un supplemento aggiuntivo di corticosteroidi può essere necessario in pazienti gravemente malati o in quelli sottoposti a chirurgia che possono avere un asse ipotalamo-ipofisi-surrenalico soppresso, a seconda della dose e della durata della terapia con corticosteroidi e della durata e dell'intensità dello stress.
Studi recenti si sono concentrati sullo sviluppo di trattamenti che limitano l'esposizione ai corticosteroidi. L'avacopan, un antagonista selettivo del recettore C5a, è una terapia aggiuntiva disponibile per la vasculite attiva grave associata agli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) (1).
Riferimento relativo al trattamento
1. Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al: Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 384(7):599-609, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2023386. PMID: 33596356
Punti chiave
La vasculite può essere una patologia primaria o secondaria ad altre cause.
Le vasculiti tendono a colpire i vasi di piccole, medie o grandi dimensioni, determinando variabili quadri di coinvolgimento d'organo.
Le manifestazioni cliniche possono essere di tipo sistemico e/o organo-specifiche, a seconda di come sono coinvolti i vasi.
Eseguire gli esami ematochimici, gli studi di imaging, e la biopsia tissutale, come indicato per determinare l'eziologia della vasculite (tra cui patologie come le infezioni e il cancro), il grado di coinvolgimento degli organi e la gravità della malattia.
Trattare con corticosteroidi e immunosoppressori.
Occuparsi dell'aumentato rischio di infezioni e osteoporosi causato dal trattamento per la vasculite con il monitoraggio e/o con i trattamenti profilattici.
