Die Lupus-Nephritis ist eine durch systemischen Lupus erythematodes verursachte Glomerulonephritis. Die klinischen Befunde sind Hämaturie, Proteinurie im nephrotischen Bereich und in fortgeschritteneren Fällen Azotämie. Die Diagnose wird mittels Nierenbiopsie gestellt. Die Behandlung richtet sich nach der zugrunde liegenden Erkrankung und umfasst in der Regel Kortikosteroide und andere immunsuppressive Arzneimittel.
Lupus-Nephritis wird bei etwa 50% der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes diagnostiziert und entwickelt sich in der Regel innerhalb von 1 Jahr nach der Diagnose.
Pathophysiologie der Lupus-Nephritis
Die Pathophysiologie umfasst u. a. Immunkomplexablagerungen mit der Entwicklung einer Glomerulonephritis. Die Immunkomplexe bestehen aus
Kernantigene (insbesondere DNA)
Hochaffines Komplement-fixierendes IgG antinukleärer Antikörper
Antikörper gegen DNA
Typisch sind subendotheliale, intramembranöse, subepitheliale oder mesangiale Ablagerungen. Dort, wo Immunkomplexe abgelagert sind, ist die Immunfluoreszenzfärbung positiv für Komplement sowie für IgG, IgA und IgM in unterschiedlichen Anteilen. Epithelzellen können sich proliferieren und Halbmonde bilden.
Die Klassifizierung der Lupus-Nephritis basiert auf histologischen Befunden (siehe Tabelle Klassifizierung der Lupus-Nephritis).
Antiphospholipidsyndrom
Dieses Syndrom kann mit oder ohne Lupus-Nephritis bei bis zu einem Drittel der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes auftreten. Das Syndrom tritt ohne einen anderen Autoimmunprozesses bei 30–50% der betroffenen Patienten auf. Beim Antiphospholipidantikörper-Syndrom verursacht zirkulierendes Lupus-Antikoagulans Mikrothromben, endotheliale Schäden und eine kortikale ischämische Atrophie. Eine mit dem Antiphospholipid-Syndrom assoziierte Nephropathie erhöht im Vergleich zur alleinigen Lupus-Nephritis das Risiko einer Hypertonie und einer Niereninsuffizienz oder eines Nierenversagens.
Symptome und Anzeichen der Lupus-Nephritis
Die wichtigsten Symptome und Beschwerden sind die eines systemischen Lupus erythematodes. Patienten mit dieser Krankheit haben Ödeme, Hochdruck oder eine Kombination.
Klassifizierung der Lupus-Nephritis
Klasse | Beschreibung | Histologische Befunde* | Klinische Befunde | Prognose bzgl. der Nieren |
|---|---|---|---|---|
I | Minimal mesangial | Normal (obwohl Immunkomplexe manchmal mittels Immunfluoreszenz oder Elektronenmikroskopie sichtbar sind) | Keine | Ausgezeichnet |
II | Mesangial proliferativ | Immunkomplexe nur im Mesangium und mesangiale Hyperzellularität | Möglicherweise Mikrohämaturie, Proteinurie, oder beides | Ausgezeichnet |
III | Fokal | Endokapilläre und extrakapilläre zelluläre Proliferation und Entzündungen bei < 50% der Glomeruli, in der Regel mit einer segmentalen Verteilung | Gewöhnlich Hämaturie und Proteinurie Möglicherweise Hypertonie, nephrotisches Syndrom sowie erhöhtes Serumkreatinin | Verschiedene |
IV | Diffus† | Endokapilläre und extrakapilläre zelluläre Proliferation und Entzündungen bei > 50% der Glomeruli | Gewöhnlich Hämaturie und Proteinurie Häufig Hypertonie, nephrotisches Syndrom und erhöhtes Serumkreatinin | Verschiedene |
V | Membranös | Verdickung der glomerulären Basalmembran mit subepithelialer und intramembranöser Immunkomplexablagerung | In der Regel nephrotisches Syndrom Manchmal Mikrohämaturie oder Hypertonie Serumkreatinin meist normal oder leicht erhöht | Schlecht definiert |
VI | Fortgeschrittene Sklerosierung | Sklerose von > 90% der glomerulären Kapillare | Unauffälliges Urinsediment und Nierenerkrankung im Endstadium oder langsam ansteigendes Serumkreatinin | Schlecht |
* Bei Verwendung von Lichtmikroskopie. | ||||
†Häufigste Form. | ||||
Diagnose der Lupus-Nephritis
Urinanalyse und Serumkreatinin (alle Patienten mit systemischem Lupus erythematodes)
Die Verdachtsdiagnose wird bei allen Patienten mit systemischem Lupus erythematodes gestellt, insbesondere bei Patienten mit Proteinurie, Mikrohämaturie, Erythrozytenzylindern oder Hypertonie. Die Diagnose wird auch bei Patienten mit ungeklärter Hypertonie, erhöhten Serumkreatininspiegenl oder Anomalien bei der Urinanalyse gestellt, die klinische Merkmale aufweisen, die systemischen Lupus erythematodes vermuten lassen.
Eine Urinanalyse wird durchgeführt und Serumkreatinin gemessen. Erhöhte Anti-dsDNA-Antikörpertiter und niedrige Komplementspiegel (C3 und C4) weisen häufig auf eine aktive Lupusnephritis hin und unterstützen die Diagnose.
Wenn die oben genannten Untersuchungen abnormal sind, wird in der Regel eine Nierenbiopsie, durchgeführt, um die Diagnose zu bestätigen und die Störung histologisch zu klassifizieren. Die histologische Klassifizierung hilft, die Prognose festzulegen und die Therapie zu leiten.
Einige dieser histologischen Untertypen entsprechen anderen Glomerulopathien. So ähnelt etwa der membranöse Lupus-Nephritis histologisch der idiopatischen membranösen Nephropathie und diffuser proliferativer Lupus Nephritis ähnelt histologisch der membranoproliferativen Glomerulonephritis Typ I. Die Überschneidungen zwischen diesen Kategorien sind beträchtlich, und die Patienten können von einer Klasse zur anderen fortschreiten.
Das obere Bild zeigt mesangiale Ablagerungen von IgM (Immunfluoreszenz mit Anti-IgM, ursprüngliche Vergrößerung ×400). Im unteren Bild sind in der Transmissionselektronenmikroskopie dichte Immunkomplexablagerungen und retikuläre Aggregate im Zytoplasma der Endothelzellen zu erkennen (×8000).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Die fokal Lupus-Nephritis ist durch eine endokapilläre Proliferation gekennzeichnet, die durch Immunkomplexablagerungen verursacht wird und < 50% der Glomeruli in einer Biopsieprobe betrifft.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Die diffus Lupus-Nephritis ist durch eine endokapilläre Proliferation gekennzeichnet, die durch Immunkomplexablagerungen verursacht wird und > 50% der Glomeruli in einer Biopsieprobe betrifft.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Diffuse Löcher, kleine Spikes und eine leichte Mesangialerweiterung mit kleinen Bereichen mit rosa Färbung weisen auf mesangiale Immunkomplexablagerungen hin (Jones-Silberfärbung, ×400).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Das obere Bild zeigt mesangiale Ablagerungen von IgM (Immunfluoreszenz mit Anti-IgM, ursprüngliche Vergrößerung ×400). Im unteren Bild sind in der Transmissionselektronenmikroskopie dichte Immunkomplexablagerungen und retikuläre Aggregate im Zytoplasma der Endothelzellen zu erkennen (×8000).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Die fokal Lupus-Nephritis ist durch eine endokapilläre Proliferation gekennzeichnet, die durch Immunkomplexablagerungen verursacht wird und < 50% der Glomeruli in einer Biopsieprobe betrifft.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Die diffus Lupus-Nephritis ist durch eine endokapilläre Proliferation gekennzeichnet, die durch Immunkomplexablagerungen verursacht wird und > 50% der Glomeruli in einer Biopsieprobe betrifft.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Diffuse Löcher, kleine Spikes und eine leichte Mesangialerweiterung mit kleinen Bereichen mit rosa Färbung weisen auf mesangiale Immunkomplexablagerungen hin (Jones-Silberfärbung, ×400).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Nierenfunktion und Lupusaktivität sollten in regelmäßigen Abständen untersucht werden. Ein steigender Serumkreatininwert spiegelt eine Verschlechterung der Nierenfunktion wider, während sinkende C3- und C4-Werte im Serum oder ein Anti-dsDNA-Antikörper-Titeranstieg für eine verstärkte Krankheitsaktivität spricht.
Behandlung der Lupus-Nephritis
Angiotensinhemmung zur Behandlung von Hypertonie oder Proteinurie
Kortikosteroide plus entweder Mycophenolatmofetil oder Cyclophosphamid bei aktiver, potenziell reversibler Nephritis
Nierentransplantation bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium
Angiotensinhemmung mit einem Angiotensin-konvertierendes Enzym-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker ist bei Patienten mit noch schwacher Hypertonie (z. B. Blutdruck > 130/80 mmHg) oder Proteinurie indiziert. Auch sollten Dyslipidämie sowie Risikofaktoren für Atherosklerose aggressiv behandelt werden.
Immunsuppression
Die Behandlung richtet sich nach der histologischen Klassifizierung der Lupusnephritis, dem Grad der Krankheitsaktivität und der Chronizität sowie dem Vorhandensein begleitender Nierenerkrankungen.
Die Aktivität wird durch den Aktivitätsindex sowie klinische Kriterien (z. B. Urinsediment, steigendes Urinprotein, steigendes Serumkreatinin) geschätzt. Viele Experten glauben, dass ein leichter bis mittelschwerer Chronizitätsindex einer aggressiveren Therapie bedarf als ein starker Chronizitätsindex, da dieser auf eine Reversibilität hindeutet. Eine Nephritis mit dem Potenzial für eine Verschlechterung und Reversibilität ist in der Regel Klasse III oder IV. Es ist unklar, ob eine Nephritis der Klasse V eine aggressive Behandlung rechtfertigt.
Der Aktivitätsindex beschreibt den Grad der Entzündung. Der Index basiert auf zellulärer Proliferation, fibrinoider Nekrose, zellulären Halbmonden, hyalinen Thromben, "Wire-loop-Läsionen", glomerulärer Leukozyteninfiltration und interstitieller Monozyteninfiltration. Der Aktivitätsindex ist schwächer mit einer Krankheitsprogression korreliert und wird eher verwendet, um eine aktive Nephritis zu identifizieren.
Der Chronizitäts-Index beschreibt den Grad der Narbenbildung. Er basiert auf das Vorhandensein der Glomerulosklerose, faseriger Halbmonde, Tubulusatrophie und interstitieller Fibrose. Der Chronizitäts-Index prognostiziert die Progression der Lupus-Nephritis zum Nierenversagen. Eine leichte bis mittelschwere Punktzahl bei der Chronifizierung deutet auf eine zumindest teilweise reversibel Krankheit hin, während höhere Punktezahlen auf eine irreversible Krankheit hindeuten.
Die Behandlung der proliferativen Lupusnephritis kombiniert Kortikosteroide mit anderen Immunsuppressiva (1, 2).
Die Induktionstherapie bei fokaler oder diffuser Lupusnephritis besteht in der Regel aus Kortikosteroiden in Kombination mit entweder Mycophenolatmofetil oder intravenösem Cyclophosphamid (siehe Tabelle I.v. Cyclophosphamid-Protokolle für systemischen Lupus erythematodes). Prednison wird in der Regel mit 60 bis 80 mg einmal täglich oral verabreicht und je nach Reaktion über einen Zeitraum von 6 bis 12 Monaten schrittweise reduziert. Es gibt keinen Konsens über die optimale Dosierung von Kortikosteroiden. Es können auch niedrigere Anfangsdosen von Prednison, gefolgt von einer schnelleren Reduzierung, verwendet werden. Rückfälle werden in der Regel mit steigenden Dosen von Prednison und manchmal mit einem Wechsel der adjuvanten immunsuppressiven Substanz behandelt. Cyclophosphamid und Mycophenolatmofetil sind gleichermaßen wirksam, obwohl die systemische Toxizität bei Mycophenolatmofetil geringer sein kann als bei Cyclophosphamid (3). Vernünftige Alternativen für die Induktionstherapie sind Mycophenolatmofetil in Kombination mit einem Calcineurin-Inhibitor (Tacrolimus oder Vclosporin) oder Belimumab (4, 5). Belimumab kann auch in Kombination mit Cyclophosphamid verwendet werden.
Nachdem mit der Induktionstherapie ein angemessenes Ansprechen der Nieren erreicht wurde, wird die immunsuppressive Therapie für mindestens 2 Jahre und häufig länger fortgesetzt. Wenn Cyclophosphamid als Initialtherapie eingesetzt wird, werden die Patienten zur Erhaltungstherapie auf Mycophenolat umgestellt, um die Toxizität von Cyclophosphamid zu begrenzen. Mycophenolat wird auch bei der Erhaltungstherapie gegenüber Azathioprin bevorzugt, da bei der Verwendung von Azathioprin höhere Rückfallquoten beobachtet werden. Für Patientinnen, die schwanger werden wollen, ist Azathioprin jedoch vorzuziehen. Azathioprin ist auch eine sinnvolle Option für Patienten, die Mycophenolat nicht vertragen oder aus Kostengründen nur begrenzt Zugang dazu haben. Niedrig dosiertes Prednison (z. B. 0,05 bis 0,2 mg/kg oral einmal täglich) wird bei den meisten Patienten fortgesetzt und je nach Krankheitsaktivität titriert.
Bei Patienten mit reiner membranöser Lupusnephropathie besteht kein Konsens über die Rolle der immunsuppressiven Therapie, und einige Experten schränken deren Einsatz in Abhängigkeit vom Grad der Proteinurie und den Ergebnissen der Nierenbiopsie ein. Patienten, die gleichzeitig eine membranöse Lupusnephropathie und eine fokale oder diffuse Lupusnephritis haben, werden jedoch nach demselben Ansatz behandelt wie Patienten mit fokaler oder diffuser Lupusnephritis allein.
Weitere therapeutische Maßnahmen
Für Patienten mit einer Nephropathie infolge des Antiphospholipid-Syndroms ist eine Antikoagulation theoretisch von Vorteil, jedoch ist der Wert einer solchen Therapie nicht erwiesen. Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom (APS) und einem eindeutigen thrombotischen Ereignis sollten jedoch gemäß den bevorzugten Mitteln für APS antikoaguliert werden.
Eine Nierentransplantation ist eine Option für Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium aufgrund von Lupus-Nephritis. Ein Rezidiv im Transplantat ist selten (< 5%), aber das Risiko kann bei Dunkelhäutigen, Frauen und jüngeren Patienten erhöht sein.
Literatur zur Behandlung
1. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, et al: 2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis. Ann Rheum Dis 9(6):713-723, 2020. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-216924
2. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, et al: Management and treatment of glomerular diseases (part 2): conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int 95(2):281-295, 2019. doi: 10.1016/j.kint.2018.11.008
3. Tunnicliffe DJ, Palmer SC, Henderson L, et al: Cochrane Database Syst Rev ;6(6):CD002922, 2018. doi: 10.1002/14651858.CD002922.pub4
4. Rovin BH, Onno Teng YK, Ginzler EM, et al: Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 397(10289):2070-2080, 2021. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00578-X
5. Rovin BH, Furie R, Onno Teng YK, et al: A secondary analysis of the Belimumab International Study in Lupus Nephritis trial examined effects of belimumab on kidney outcomes and preservation of kidney function in patients with lupus nephritis. Kidney Int 101(2):403-413, 2022. doi: 10.1016/j.kint.2021.08.027
Prognose für Lupus-Nephritis
Die Klasse der Nephritis beeinflusst die Nierenprognose (siehe Tabelle Klassifizierung der Lupus-Nephritis), ebenso wie andere histologische Merkmale der Niere. Für Nierenbiopsien werden ein Chronizitätsindex und semiquantitativer Aktivitätsindex angegeben.
Dunkelhäutige Patienten mit Lupus-Nephritis besitzen auch ein höheres Risiko der Progression zum Endstadium einer Nierenerkrankung.
Bei Patienten mit Lupus-Nephritis besteht ein hohes Risiko für Krebs, vor allem für B-Zell-Lymphome. Das Risiko für atherosklerotische Komplikationen (z. B. koronare Herzkrankheit, ischämischen Schlaganfall) ist aufgrund der häufigen Vaskulitis, Hypertonie, Dyslipidämie, und der Verwendung von Kortikosteroiden ebenfalls hoch.
Wichtige Punkte
Eine Nephritis, obwohl bei nur 50% klinisch evident, tritt wahrscheinlich bei > 90% der Patienten mit systemischem Lupus erythematodes auf.
Führen Sie bei allen Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE) eine Urinanalyse und eine Messung des Serumkreatinins durch und nehmen Sie eine Nierenbiopsie vor, wenn bei einem der beiden Werte eine unerklärliche Anomalie festgestellt wird, insbesondere bei niedrigem C3 und C4 und erhöhter dsDNA.
Eine Angiotensinhemmung wird bei noch schwacher Hypertonie initiiert und atherosklerotische Risikofaktoren werden aggressiv behandelt.
Behandeln Sie aktive, potenziell reversible Nephritis mit Kortikosteroiden plus Mycophenolatmofetil und/oder Cyclophosphamid.
Setzen Sie die Erhaltungstherapie für mindestens 2 Jahre fort, die in der Regel Mycophenolat und niedrig dosiertes Prednison umfasst.
