Die diabetische Nephropathie ist eine glomeruläre Sklerose und Fibrose, die durch metabolische und hämodynamische Veränderungen bei Diabetes mellitus verursacht wird. Sie manifestiert sich in einer langsam progredienten Albuminurie mit Verschlechterung des Hochdrucks und Niereninsuffizienz. Die Diagnose beruht auf Anamnese, körperlicher Untersuchung, Urinbefund und dem Albumin/Kreatinin-Verhältnis im Urin. Die Behandlung besteht in strenger Blutzuckerkontrolle, Angiotensinhemmung (durch Gabe von Angiotensin-konvertierendes Enzym-Hemmern und/oder Angiotensin-Rezeptorblockern) und der Kontrolle des Blutdrucks sowie der Lipide.
(Siehe auch Komplikationen des Diabetes mellitus: diabetische Nephropathie.)
Die diabetische Nephropathie ist die häufigste Ursache für das nephrotische Syndrom bei Erwachsenen. Die diabetische Nephropathie ist auch die häufigste Ursache für die terminale Niereninsuffizienz in den Vereinigten Staaten und macht bis zu 80% der Fälle aus. Die Prävalenz der Niereninsuffizienz liegt wahrscheinlich bei etwa 40% unter den Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus. Die Prävalenz der Niereninsuffizienz bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wird in der Regel mit 20–30% angegeben, aber diese Zahl ist wahrscheinlich gering. Nierenversagen ist besonders häufig bei bestimmten ethnischen Gruppen, wie Dunkelhäutigen, mexikanischen Amerikanern, Polynesiern und Pima-Indianern. Weitere Risikofaktoren sind folgende:
Dauer und Ausmaß der Hyperglykämie
Einige Polymorphismen, die die Renin-Angiotensin-Aldosteron-Achse betreffen
Familienanamnese der diabetischen Nephropathie
Genetische Variablen (verminderte Anzahl der Glomeruli)
Da ein Typ-2-Diabetes oft bereits mehrere Jahre besteht, bevor dieser erkannt wird, entwickelt sich eine Nephropathie häufig < 10 Jahre nachdem der Diabetes diagnostiziert wurde.
Eine terminale Niereninsuffizienz entwickelt sich in der Regel ≥ 10 Jahre nach Beginn einer Nephropathie.
Pathophysiologie der diabetischen Nephropathie
Die Pathogenese beginnt mit Krankheit der kleinen Gefäße. Die Pathophysiologie ist komplex und beinhaltet die Glykosylierung von Proteinen, hormonell beeinflusste Freisetzung von Zytokinen (z. B. transformierender Wachstumsfaktor Beta), Ablagerungen in der mesangialen Matrix und Veränderungen der glomerulären Hämodynamik. Die Hyperfiltration, eine frühe funktionelle Störung, stellt nur einen relativen Prädiktor für die Entwicklung eines Nierenversagens dar.
Die Hyperglykämie führt zur Glykosylierung von glomerulären Proteinen, die für die Proliferation von mesangialen Zellen verantwortlich sind, sowie zur Matrixausdehnung und vaskulären endothelialen Schäden. Die Glomerulumbasalmembran verdickt sich klassischerweise.
Läsionen einer diffusen oder nodulären interkapillären Glomerulosklerose sind unverwechselbar. Bereiche der nodulären Glomerulosklerose können als Kimmelstiel-Wilson -Läsionen bezeichnet werden. Hinzu kommen eine interstitielle Fibrose und eine tubuläre Atrophie. Es kommt zur ausgeprägten Hyalinisierung der afferenten und efferenten Arteriolen sowie zu Arteriosklerose. Lediglich die mesangiale Matrixausdehnung scheint mit der Progression zum terminalen Nierenversagen zu korrelieren.
Mesangiale Zellproliferation und Matrixexpansion mit Endothelschädigung zeigen sich hier als verdickte glomeruläre Basalmembranen ohne erkennbare Immunkomplexablagerungen (periodische Säure-Schiff-Färbung, ×400).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Die Bildung von azellulären Knötchen in der Mesangialmatrix ist ein charakteristisches Merkmal der diabetischen Nephropathie (periodische Säure-Schiff-Färbung, ×200).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Hyalinose sowohl der afferenten als auch der efferenten Arteriolen.
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Mesangiale Zellproliferation und Matrixexpansion mit Endothelschädigung zeigen sich hier als verdickte glomeruläre Basalmembranen ohne erkennbare Immunkomplexablagerungen (periodische Säure-Schiff-Färbung, ×400).
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Die Bildung von azellulären Knötchen in der Mesangialmatrix ist ein charakteristisches Merkmal der diabetischen Nephropathie (periodische Säure-Schiff-Färbung, ×200).
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Hyalinose sowohl der afferenten als auch der efferenten Arteriolen.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Die diabetische Nephropathie beginnt mit einer glomerulären Hyperfiltration (erhöhte glomeruläre Filtrationsrate). Die glomeruläre Filtrationsrate normalisiert sich während des frühen Nierenschadens. Es besteht eine geringe Hypertonie, die sich im Laufe der Zeit verschlechtert. Danach entwickelt sich eine Mikroalbuminurie mit Ausscheidung von Albumin im Bereich von 30–300 mg/Tag. Eine Albuminausscheidung in dieser Konzentration wird als Mikroalbuminurie bezeichnet, weil der Nachweis einer Proteinurie mittels Routineanalyse normlerweise >300 mg Albumin/Tag erfordert. Die Mikroalbuminurie entwickelt sich zu Makroalbuminurie (Proteinurie > 300 mg/Tag bei variablem Verlauf), meist über Jahre hinweg. Ein Nephrotisches Syndrom (Proteinurie ≥ 3 g/Tag) geht einem Nierenversagen im Endstadium voraus, im Durchschnitt um etwa 3–5 Jahre, aber auch dieser Zeitverlauf ist sehr variabel.
Zu den anderen Harntraktanomalien, die bei einer diabetischen Nephropathie auftreten und die Verschlechterung der Nierenfunktion beschleunigen können, gehören Papillennekrose (Typ 4), renal-tubuläre Azidose und Harnweginfektionen. Bei einer diabetischen Nephropathie, sind die Nieren in der Regel normal groß oder größer (> 10 bis 12 cm in der Länge).
Symptome und Anzeichen der diabetischen Nephropathie
Die diabetische Nephropathie verläuft im Anfangsstadium asymptomatisch. Eine anhaltende Mikroalbuminurie ist das früheste Warnzeichen. Hochdruck und mäßig ausgeprägte Ödeme an den unteren Extremitäten entwickeln sich schließlich bei den meisten unbehandelten Patienten.
In späteren Stadien können die Patienten Symptome und Befunde einer Urämie (d. h. Übelkeit, Erbrechen, Anorexie) in einem früheren Stadium (z. B. mit höherer glomeruläre Filtrationsrate) entwickeln als Patienten ohne diabetische Nephropathie. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass die Kombination aus Endorganschaden durch Diabetes (z. B. Neuropathie) und Nierenversagen die Symptome verschlechtert.
Diagnose der diabetischen Nephropathie
Jährliches Screening aller Patienten mit Diabetes mit beliebigem Albumin/Kreatinin-Verhältnis im Urin
Urinanalyse auf Anzeichen von anderen Nierenerkrankungen (z. B. Hämaturie, Erythrozytenzylinder)
Die Diagnose wird bei Diabetes-Patienten mit Proteinurie vermutet, insbesondere dann, wenn sie diabetische Retinopathie (was auf Krankheit der kleinen Gefäße hindeutet) oder Risikofaktoren für diabetische Nephropathie haben. Andere Nierenstörungen sollten berücksichtigt werden, wenn Folgendes zutrifft:
Schwere Proteinurie mit nur einer kurz vorausgehenden Diabetes
Keine diabetische Retinopathie
Schneller Beginn einer schweren Proteinurie
Makrohämaturie
Erythrozytenzylinder
Schnelle Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR)
Kleine Größe der Nieren
Urinprotein
Patienten werden durch Routineurinuntersuchung getestet. Liegt eine Proteinurie vor, ist eine Untersuchung auf Mikroalbuminurie überflüssig, weil der Patient bereits eine Makroalbuminurie hat, die eine diabetische Nierenkrankheit vermuten lässt. Bei Patienten ohne Proteinurie sollte das Albumin/Kreatinin-Verhältnis bei einer Probe aus dem Vormittagurin gemessen werden. Ein Quotient ≥ 30 mg/g (≥ 3,4 mg/mmol) spricht für eine Mikroalbuminurie, wenn er innerhalb von 3–6 Monaten in mindestens zwei von drei Proben nachgewiesen wird und nicht durch Infekt oder sportliche Betätigung erklärbar ist.
Einige Experten empfehlen, die Mikroalbuminurie aus einer 24-h-Harnprobe zu bestimmen, doch ist diese Maßnahme weniger bequem, und viele Patienten tun sich mit dem genauen Auffangen des Urins schwer. Der Albumin/Kreatinin-Quotient, bestimmt aus einer beliebigen Urinprobe, überschätzt den 24-h-Sammelurin bezüglich Mikroalbuminurie bei 30% der Patienten > 65 Jahren, da ihre Kreatininproduktion infolge der abnehmenden Muskelmasse reduziert ist. Ungenaue Ergebnisse können auch bei sehr muskulösen Patienten auftreten, oder wenn körperliche Belastung der Urinsammlung vorausgeht.
Bei den meisten Diabetes-Patienten mit Proteinurie ist die Diagnose klinisch. Mittels Nierenbiopsie kann die Diagnose gesichert werden, was aber selten notwendig ist.
Screening-Verfahren
Patienten mit Typ-1-Diabetes ohne bekannte Nierenerkrankung sollten ab fünf Jahren nach der Diagnose und danach mindestens einmal jährlich auf Proteinurie und, wenn die Routineurinanalyse keine Proteinurie ergibt, auf Mikroalbuminurie untersucht werden.
Patienten mit Typ-2-Diabetes sollten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung und danach jährlich untersucht werden.
Behandlung der diabetischen Nephropathie
Aufrechterhaltung von glykosyliertem Hämoglobin (HbA1C) ≤ 7,0
Aggressive Blutdruckkontrolle, beginnend mit Angiotensin-Hemmung
Behandlung der Dyslipidämie
Blutzuckerkontrolle
Primäres Behandlungsziel ist die strenge Blutzuckerkontrolle, um HbA1C ≤ 7,0 aufrechtzuerhalten. Das Einhalten einer Euglykämie vermindert die Mikroalbuminurie, kann aber die Progression der Krankheit nicht verlangsamen, wenn sich einmal eine DN entwickelt hat.
Blutdruckkontrolle
Die Glukosekontrolle muss von einer strikten Blutdruckkontrolle auf Werte < 130/80 mmHg begleitet sein, auch wenn einige Experten jetzt einen Blutdruck von < 140/190 mmHg empfehlen. Manche empfehlen, dass der Blutdruck 110–120/65–80 mmHg betragen sollte, insbesondere bei Patienten mit einer Proteinausscheidung > 1 g/Tag, aber andere behaupten, dass Blutdruckwerte < 120/85 mmHg im Zusammenhang mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität und mit Herzversagen stehen.
Angiotensinhemmung ist die First-Line-Therapie. Daher sind Angiotensin-konvertierendes Enzym-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker die Antihypertensiva der Wahl. Sie senken den Blutdruck und die Proteinurie und verlangsamen die Progression der diabetischen Nephropathi. ACE-Hemmer sind in der Regel kostengünstiger, aber ARB können stattdessen verwendet werden, wenn ACE-Hemmer anhaltenden Husten verursachen. Die Therapie sollte beim Nachweis einer Mikroalbuminurie eingesetzt werden, unabhängig davon, ob eine Hypertonie besteht. Einige Experten empfehlen, dass Medikamente bereits eingenommen werden sollten, bevor Zeichen auftreten, die auf eine Nierenerkrankung hindeuten.
Diuretika werden von den meisten Patienten zusätzlich zu einer Angiotensinhemmung benötigt, um die angestrebten Blutdruckwerte zu erreichen. Die Dosis sollte verringert werden, wenn sich Symptome einer orthostatischen Hypotonie entwickeln oder das Serumkreatinin um mehr als 30% ansteigt.
Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (Diltiazem und Verapamil) sind ebenfalls antiproteinurisch und renoprotektiv und können verwendet werden, wenn sich die Proteinurie nicht bedeutend verringert, wenn der angestrebte Blutdruckwert erreicht wurde oder als Alternative für Patienten mit Hyperkaliämie oder anderen Kontraindikationen für ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker.
Im Gegensatz dazu reduzieren Dihydropyridin-Kalziumantagonisten (z. B. Nifedipin, Felodipin, Amlodipin) keine Proteinurie, obwohl sie eine nützliche Ergänzung für die Blutdruckkontrolle sind und in Kombination mit ACE-Hemmern kardioprotektiv sein können. Kombiniert eingesetzt haben ACE-Hemmer und Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten eine stärkere antiproteinurische und renoprotektive Wirkung. Darüber hinaus kann ihr antiproteinurischer Effekt durch Kochsalzrestriktion noch verstärkt werden. Nicht-Dihydropyridin-Kalziumantagonisten sollten bei Patienten, die Betablocker nehmen, mit Vorsicht angewendet werden, weil dadurch eine Bradykardie verschlechtert werden kann.
Dyslipidämie
Eine Dyslipidämie sollte ebenfalls behandelt werden.
Statine sollten als First-Line-Therapie für Dyslipidämie bei Patienten mit Diabetischer Nephropathie verwendet werden, da sie die kardiovaskuläre Mortalität und das Urinprotein reduzieren.
Weitere therapeutische Maßnahmen
Einediätetische Proteinrestriktion führt zu unterschiedlichen Ergebnissen. Die amerikanische Diabetesgesellschaft empfiehlt Diabetikern mit manifester Nephropathie, eine Eiweißaufnahme von 0,8–1,2 g/kg/Tag einzuhalten. Eine deutliche Proteinrestriktion wird nicht empfohlen.
SGLT 2-Inhibitoren sollten auch Patienten mit Typ-2-Diabetes verabreicht werden, nicht jedoch Patienten mit Typ-1-Diabetes oder Patienten mit einer eGFR von < 20 ml/Minute. Es hat sich gezeigt, dass die Hemmung des Natrium-Glukose-Transporters das Fortschreiten der Nierenerkrankung verringert (1, 2, 3).
Vitamin-D-Supplementierung, typischerweise mit Cholecalciferol (Vitamin D3).
Natriumbikarbonatkann gegeben werden, um eine Serumbikarbonat-Konzentration von > 22 mEq/l (22 mmol/l) aufrechtzuerhalten und so ein Fortschreiten der Krankheit bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und eine metabolische Azidose zu verlangsamen.
Die Behandlung von Ödemen kann Folgendes umfassen:
Diätetische Beschränkung von Natrium (beispielsweise < 2 g/Tag)
Flüssigkeitsbeschränkung
Schleifendiuretika, je nach Bedarf, mit sorgfältiger Titration zur Vermeidung von Hypovolämie
Nierentransplantation
Die Nierentransplantation mit oder ohne gleichzeitige bzw. nachfolgende Pankreastransplantation ist eine Option für Patienten mit terminaler Nierenkrankheit. Die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit Typ-2-Diabetes, die eine Nierentransplantation erhalten, liegt bei fast 77%, verglichen mit 88% bei Patienten ohne Diabetes. Die Überlebensraten für Nierentransplantate liegen nach 5 Jahren bei > 97% für Empfänger einer Lebendspende und bei 77% für Empfänger einer postmortalen Spende (4, 5).
Literatur zur Behandlung
1. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al: Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 383(15):1436-1446, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa202481
2. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al: Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 13;380(24):2295-2306, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1811744
3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 373(22):2117-2128, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1504720
4. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK): Transplantation. Aufgerufen am 19.05.23.
5. Harding JL, Pavkov M, Wang Z, et al: Long-term mortality among kidney transplant recipients with and without diabetes: A nationwide cohort study in the USA. BMJ Open Diabetes Res Care 9(1):e001962, 2021. doi: 10.1136/bmjdrc-2020-001962
Prognose für die diabetische Nephropathie
Patienten, die sorgfältig behandelt und überwacht werden, haben eine gute Prognose. Eine solche Betreuung ist in der Praxis aber oft schwierig. Die meisten Patienten erleiden einen langsamen Nierenfunktionsverlust. Sogar annähernd normale Blutdruckwerte (120–139/80–89 mmHg) oder Stadium-1-Hochdruck (140–159/90–99 mmHg) können die Schädigung beschleunigen. Eine systemische Arteriosklerose (Schlaganfall, Myokardinfarkt, periphere Arterienkrankheit) sagt einen Anstieg der Mortalität voraus.
Wichtige Punkte
Die Diabetische Nephropathie ist sehr verbreitet, asymptomatisch bis spät und sollte bei allen Patienten mit Diabetes in Betracht gezogen werden.
Periodisch sollte bei allen Diabetes-Patienten mit Proteinurie eine Urinanalyse durchgeführt werden und, wenn keine Proteinurie vorhanden ist, das Albumin/Kreatinin-Verhältnis aus einer Vormittagsurinprobe berechnet werden.
Der Blutdruck sollte aggressiv kontrolliert und in der Regel mit einer Angiotensinhemmung begonnen werden.
Behandeln Sie eine erhöhte Albuminurie mit einer Angiotensinhemmung.
Kontrollieren Sie den Blutzucker, um den HbA1c-Wert auf ≤ 7,0 zu halten.
Behandeln Sie Dyslipidämie mit einem Statin.
Weitere Informationen
Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.
American Diabetes Association: Information about diabetes, from risk assessment to advocacy for adequate and affordable health care for everyone who is at risk of diabetes.
