Wachstumshormonmangel bei Kindern

Wachstumshormonmangel kann allein auftreten oder in Verbindung mit einem generalisierten Hypopituitarismus. In beiden Fällen kann der Wachstumshormonmangel erworben oder kongenital (einschließlich erblicher genetischer Ursachen) sein. In seltenen Fällen mangelt es nicht am Wachstumshormon, sondern die Wachstumshormonrezeptoren funktionieren nicht normal (Wachstumshormonunempfindlichkeit).

Ein isolierter Wachstumshormonmangel tritt schätzungsweise bei 1/4.000 bis 1/10.000 Kindern auf. Er ist normalerweise idiopathisch, aber etwa 25% der Patienten haben eine identifizierbare Ursache. Zu den kongenitalen Ursachen gehören Anomalien des Wachstumshormon-Releasing-Hormon-Rezeptors und des GH1-Gens sowie bestimmte Fehlbildungen des Zentralnervensystems (ZNS). Zu den erworbenen Ursachen gehören eine therapeutische Bestrahlung des ZNS (hochdosierte Strahlung kann einen generalisierten Hypopituitarismus verursachen), Meningitis, Histiozytose und Hirnverletzungen. Bestrahlung der Wirbelsäule, prophylaktisch oder therapeutisch, kann das zukünftige Wachstum der Wirbelsäule beeinträchtigen und so das Längenwachstum gefährden.

Ein generalisierter Hypopituitarismus kann genetische Ursachen haben, die erbliche oder sporadische Mutationen umfassen, die Zellen der Hypophyse beeinflussen. In solchen Fällen können auch Anomalien anderer Organsysteme vorliegen, insbesondere Mittelliniendefekte wie etwa Gaumenspalten oder eine septo-optische Dysplasie (die durch ein Fehlen des Septum pellucidum, eine Atrophie des Nervus opticus und einen Hypopituitarismus gekennzeichnet ist). Verallgemeinerte Hypophyse kann auch von vielen Arten von Läsionen erworben werden, die den Hypothalamus (Beeinträchtigung der Ausschüttung von Hormonen) oder die Hypophyse betreffen; Beispiele sind Tumoren (z. B. am häufigsten Kraniopharyngiom), Infektionen (z. B. Tuberkulose, Toxoplasmose, Meningitis) und infiltrative Störungen. Die Kombination von lytischen Läsionen der Knochen oder des Schädels und Arginin-Vasopressin-Mangel (Diabetes insipidus) lässt auf Langerhans-Zell-Histiozytose schließen.

Die Manifestationen eines Mangels des Wachstumshormons hängen vom Alter des Patienten, der zugrunde liegenden Ätiologie und den spezifischen Hormonmängeln ab.

Wachstumshormonmangel selbst manifestiert sich in der Regel als Wachstumsstörung, die manchmal von einer Verzögerung der Zahnentwicklung begleitet wird. Die Größe liegt unterhalb der 3. Perzentile, und die Wachstumsgeschwindigkeit beträgt < 6 cm/Jahr vor dem 4. Lebensjahr, < 5 cm/Jahr im Alter von 4–8 Jahren und < 4 cm/Jahr vor der Pubertät. Obwohl von kleiner Statur, bleiben bei einem Kind mit Hypopituitarismus die normalen Proportionen zwischen oberem und unterem Körpersegment erhalten. Die Skelettreife, festgestellt durch Bestimmung des Knochenalters, liegt > 2 Jahre hinter dem chronologischen Alter.

Andere Anomalien können in Abhängigkeit vom zugrunde liegenden Defekt vorliegen und das Kind kann eine verzögerte oder fehlende Pubertätsentwicklung haben. Die Gewichtszunahme kann unverhältnismäßig zum Größenwachstum sein, was zu einem relativen Übergewicht führen kann. Neugeborene, die kongenitale Defekte der Hypophyse oder des Hypothalamus haben, haben eventuell Hypoglykämie (die auch bei älteren Kindern auftreten kann), Hyperbilirubinämie, Mittelliniendefekte (z. B. Gaumenspalte) oder einen Mikropenis sowie Manifestationen anderer endokriner Mängel.

• Auxologische Beurteilung (Aufzeichnung von Größe und Gewicht in einer Wachstumstabelle)

• Bildgebende Untersuchungen

• Spiegel von Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) und von IGF-Bindungsprotein Typ 3 (IGFBP-3)

• In der Regel Bestätigung durch Provokationstests

• Bewertung anderer Hypophysenhormone und anderer Ursachen für schlechtes Wachstum

Aktuelle Konsensleitlinien für die Diagnose von Wachstumshormonmangel erfordern die Integration von Wachstumskriterien, medizinischer Anamnese, Laboruntersuchungen und Ergebnissen bildgebender Verfahren.

Die Größe wird beurteilt. Die Messergebnisse für Größe und Gewicht sollten bei allen Kindern auf einer Wachstumskarte eingetragen werden (Wachstumsbewertung). (Für Kinder von 0 bis 2 Jahren s World Health Organization [WHO] Growth Charts; für Kinder ab 2 Jahren s Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Growth Charts.)

Die Messung der IGF-1- und IGFBP-3-Spiegel beginnt die Bewertung der GH/IGF-1-Achse. Der IGF-1-Spiegel spiegelt die GH-Aktivität wider und dient als Hauptvermittler der wachstumsfördernden Wirkung von GH. IGFBP-3 ist der Hauptträger von IGF-Peptiden. Die Soiegel von IGF-1 und IGFBP-3 werden gemessen, da die GH-Werte pulsierend, sehr variabel und schwer zu interpretieren sind.

IGF-1-Spiegel variieren mit dem Alter und sollten relativ in Bezug auf das Knochenalter anstatt auf das chronologische Alter interpretiert werden. Die IGF-1-Werte sind im Säuglings- und Kleinkindalter am niedrigsten (< 5 Jahre) und unterscheiden daher in diesen Altersgruppen nicht zuverlässig zwischen normal und subnormal. In der Pubertät steigen die IGF-1-Spiegel und normale Werte helfen, einen GH-Mangel auszuschließen. Niedrige Werte des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) bei älteren Kindern deuten auf Wachstumshormonmangel (GH); jedoch sind die Werte des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) bei Erkrankungen mit Ausnahme von Wachstumshormonmangel (GH) niedrig (z. B. emotionale Deprivation, Unterernährung, Zöliakie, Hypothyreose) und diese Zustände müssen ausgeschlossen werden. Allerdings sind die IGFBP-3-Werte im Gegensatz zu IGF-1 weniger stark von Unterernährung betroffen und ermöglichen eine Unterscheidung zwischen normal und subnormal bei jüngeren Kindern.

Bei Kindern mit niedrigen IGF-1- und IGFBP-3-Spiegeln wird der GH-Mangel normalerweise durch die Bestimmung der GH-Spiegel selbst bestätigt. Da GH basal typischerweise niedrig oder nicht messbar ist (außer kurz nach dem Einschlafen), sind zufällige GH-Spiegel unbrauchbar und es bedarf zur GH-Bestimmung eines Provokationstests. Provokationstests sind jedoch nicht physiologisch, unterliegen Laborschwankungen und sind schlecht reproduzierbar. Außerdem variiert die Definition einer normalen Reaktion mit Alter, Geschlecht und Testzentrum und basiert auf eingeschränkter Evidenz. Die Behandlung von GH-Mangel sollte nicht allein auf den Ergebnissen der Provokationstests basieren.

Bildgebende Studien werden durchgeführt, wenn das Wachstum anomal ist. Das Knochenalter sollte mithilfe einer konventionellen Röntgenaufnahme der linken Hand bestimmt werden. Bei einem GH-Mangel ist die Skelettreife im selben Maße wie das Längenwachstum beeinträchtigt. Bei GH-Mangel ist die Beurteilung der Hypophyse und des Hypothalamus mit MRT indiziert, um Verkalkungen, Tumore und strukturelle Anomalien auszuschließen.

Labortests zum Screening werden durchgeführt, um nach anderen möglichen Ursachen für schlechtes Wachstum zu suchen, einschließlich

• Hypothyreoidismus (z. B. Schilddrüsen-stimulierendes Hormon, Thyroxin)

• Nierenerkrankungen (z. B. Elektrolyte, Kreatinin-Spiegel)

• Entzündliche und Immunerkrankungen (z. B. Gewebe-Transglutaminase-Antikörper, C-reaktive Protein)

• Hämatologische Störungen (z. B. Blutbild mit Differenzialblutbild)

Gentests für bestimmte Syndrome (z. B. Turner-Syndrom) können durch körperliche Befunde indiziert sein oder falls sich das Wachstumsmuster deutlich von der Familie unterscheidet. Besteht der dringende Verdacht auf einen GH-Mangel, werden zusätzliche Tests der Hypophysenfunktion durchgeführt (z. B. ACTH, 8 Uhr morgens Serumkortisolspiegel, LH, FSH, TSH, freies Serumthyroxin [freies T4] und Prolaktinspiegel).

Provozierende Tests

Da die GH-Antworten bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion in der Regel abnormal sind, sollten Provokationstests bei diesen Patienten erst nach einer angemessenen Hormonersatztherapie durchgeführt werden.

Der Insulin-Toleranztest ist der beste Provokationstest zur Stimulierung der Freisetzung des Wachstumshormons (GH), wird aber wegen des Risikos einer Hypoglykämie selten durchgeführt. Andere Provokationstests sind weniger gefährlich, aber auch weniger zuverlässig. Dazu gehören Tests unter Verwendung von Arginin-Infusion (500 mg/kg IV über 30 Minuten gegeben), Clonidin (0,15 mg/m² p.o. [maximal 0,25 mg]), Levodopa (10 mg/kg p.o. für Kinder; 500 mg p.o. für Erwachsene) und Glukagon (0,03 mg/kg IV [maximal 1 mg]). Die GH-Spiegel werden nach Verabreichung des Arzneimittels in Abhängigkeit vom Medikament zu verschiedenen Zeitpunkten gemessen.

Da kein Einzeltest 100%ig zuverlässig bei der Bestimmung der GH-Freisetzung ist (1), werden zwei GH-Provokationstests durchgeführt (typischerweise am selben Tag). GH-Spiegel zeigen normalerweise 30–90 min nach der Gabe von Insulin oder dem Beginn der Arginininfusion, 30–120 min nach der Gabe von Levodopa, 60–90 min nach einer Clonidingabe und 120–180 min nach einer Glukagongabe Spitzenwerte.

Die GH-Antwort, die als normal betrachtet wird, ist in gewisser Weise willkürlich. Jeder stimulierte Wachstumshormon- (GH)-Spiegel > 10 ng/ml (> 10 mcg/l) ist generell ausreichend, um einen klassischen Wachstumshormon (GH)-Mangel auszuschließen. GH-Mangel kann bei Antworten < 10 ng/ml (< 10 mcg/l einige Zentren verwenden einen niedrigeren Cutoff, z. B. 7 ng/ml [7 mcg/l]) auf zwei pharmakologische Reize in Erwägung gezogen werden, aber die Ergebnisse müssen im Rahmen der auxologischen Daten interpretiert werden. Da die Schwellenwerte für normale Ergebnisse bei provokativen GH-Tests willkürlich sind, kann bei Kindern mit ansonsten unerklärlichem Kleinwuchs und normalen provokativen GH-Testergebnissen von einem GH-Mangel ausgegangen werden, wenn sie die meisten der folgenden Kriterien erfüllen (2):

• Körpergröße > 2,25 Standardabweichungen (SD) unter dem Altersmittelwert oder > 2 SD unter dem mittleren elterlichen Größenperzentil

• Wachstumsgeschwindigkeit < 25. Perzentile für das Knochenalter

• Knochenalter > 2 SD unter dem Altersdurchschnitt

• Niedrige Serumwerte des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) und/oder des IGF-Bindeproteins Typ 3 (IGFBP-3)

• Andere klinische Merkmale, die auf einen Wachstumshormonmangel hindeuten

Klinischer Rechner

Größenpotenzial: Die Zielgröße eines Kindes basierend auf der mittleren elterlichen Größe

Weil GH-Spiegel während der Pubertät ansteigen, können viele Kinder, die provokative GH-Stimulationstest vor der Pubertät nicht bestehen, nach der Pubertät oder dann, wenn sie mit Gonadensteroiden geprimet werden, normale Ergebnisse haben. Um eine unnötige Behandlung von Kindern mit konstitutioneller Verzögerung zu vermeiden, kann bei präpubertären Jungen im Alter von > 11 Jahren und bei präpubertären Mädchen im Alter von > 10 Jahren mit einer Prognose für die Körpergröße im Erwachsenenalter innerhalb von -2 Standardabweichungen vom Mittelwert der Referenzpopulation ein Sexualsteroid-Priming vor dem provokativen GH-Test erwogen werden. Priming-Protokolle sowohl für Jungen als auch für Mädchen empfehlen Beta-Estradiol 2 mg (1 mg bei einem Körpergewicht < 20 kg) oral in jeder der beiden Nächte vor dem Test oder, für Jungen, eine Depotformulierung von Testosteron 50–100 mg i.m. 1 Woche vor dem Test (3).

Durch Provokationstests lassen sich möglicherweise geringgradige Störungen in der Regulation der GH-Ausschüttung nicht erkennen. Bei Kindern beispielsweise, die aufgrund einer GH-Sekretionsstörung kleinwüchsig sind, zeigen die Ergebnisse der Provokationstests in Bezug auf die GH-Ausschüttung oftmals normale Werte an. Jedoch zeigen Messungen der GH-Spiegel über 12–24 h pathologisch niedrige Gesamtmengen der Sekretion über 12–24 h. Allerdings ist dieser Test teuer und unangenehm und ist somit nicht der Test der Wahl bei GH-Mangel.

Wenn eine verminderte GH-Ausschüttung bestätigt ist, müssen Sekretionstests anderer hypophysärer Hormone und (falls anomal) der Hormone ihrer peripheren endokrinen Zieldrüsen mit hypophysären bildgebenden Studien durchgeführt werden, wenn dies nicht bereits geschehen ist.

• Substitution mit rekombinantem GH

• Manchmal Substitution anderer hypophysärer Hormone

Die Gabe von rekombinantem GH ist bei allen Kindern mit Kleinwüchsigkeit und dokumentiertem Wachstumshormonmangel indiziert. (Siehe auch the Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society's 2016 guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-I treatment in children and adolescents.) Ein nachgewiesener Wachstumshormonmangel basiert auf auxologischen, biochemischen und manchmal auch radiologischen Befunden.

Die Dosierung von rekombinantem GH beträgt normalerweise 0,03–0,05 mg/kg subkutan einmal täglich. Unter Therapie beschleunigt sich die Geschwindigkeit des Höhenwachstums oftmals auf Werte von 10–12 cm/Jahr im ersten Jahr. Obwohl das Höhenwachstum danach wieder langsamer wird, bleibt es aber über den Werten vor der Behandlung. Die Therapie wird so lange fortgesetzt, bis eine akzeptable Größe erreicht ist oder die Wachstumsrate auf Werte unter 2,5 cm/Jahr fällt. Die Werte des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) können zur Titration der Wachstumsgeschwindigkeit bei Kindern mit GH-Mangel verwendet werden, wobei die IGF-1-Zielwerte häufig in der oberen Hälfte des Normalbereichs liegen (innerhalb von 0 bis +2 SD). Wenn dieser Wert unterschritten wird, kann die GH-Dosis um 10–20% erhöht werden, um das Wachstum zu fördern. Es gibt mehrere langwirksame Wachstumshormonmittel, die bei Patienten mit ausschließlichem GH-Mangel eingesetzt werden können. Diese wöchentlichen Formulierungen enthalten verschiedene Modifikationen, die die Halbwertszeit von lang wirkenden Wirkstoffen im Vergleich zu täglichem rekombinantem GH verlängern, und haben unterschiedliche Anfangsdosen. Zu diesen GH-Wirkstoffen gehören Lonapegsomatropin (für Personen, die > 1 Jahr sind und > 11,5 kg wiegen; Prodrug-Formulierung mit unverändertem GH, das vorübergehend an einen inerten pegylierten Träger gebunden ist), Somapacitan (für Personen, die > 2,5 Jahre; Ein-Punkt-Mutation in GH, mit angehängter Albumin-Bindungseinheit) und Somatrogon (für Personen > 3 Jahre alt; rekombinantes Fusionsglykoprotein mit kodierender Sequenz von GH, fusioniert mit 3 Kopien des C-terminalen Peptids von humanem Choriongonadotropin [hCG]). Bisherige Studien mit lang wirkenden GH-Wirkstoffen deuten darauf hin, dass die Behandlungseffekte auf die Geschwindigkeit der Körpergröße ähnlich sind wie bei täglichem rekombinantem GH. Die IGF-1-Spiegel sind möglicherweise schwieriger zu überwachen als bei täglichem GH und hängen von der Formulierung und dem Zeitpunkt der letzten Injektion ab (1).

Die Nebenwirkungsrate der GH-Therapie ist gering, beinhaltet aber idiopathische intrakranielle Hypertension (Pseudotumor cerebri), ein Abrutschen der Epiphyse am Femurkopf und vorübergehend geringgradige periphere Ödeme. Vor der Anwendung von rekombinantem GH wurde GH verwendet, welches aus Hypophysen extrahiert wurde. Dies hat in seltenen Fällen zum Auftreten einer Creutzfeldt-Jakob-Krankheit 20–40 Jahre nach der Behandlung geführt. Aus Hypophysen extrahiertes GH wurde zuletzt in den 1980er-Jahren verwendet. Man geht davon aus, dass die unerwünschten Wirkungen der neuen langwirksamen GH-Wirkstoffe ähnlich sind wie die des täglichen GH, doch müssen sie angesichts ihrer unterschiedlichen Mechanismen noch weiter untersucht werden.

Es ist umstritten, ob kleinwüchsige Kinder ohne Anzeichen einer endokrinen, metabolischen oder anderen Erkrankung, die die Kleinwüchsigkeit erklärt, mit GH behandelt werden sollten. Bei diesen Kindern spricht man von idiopathischem Kleinwuchs. ISS ist definiert als eine Körpergröße, die 2 Standardabweichungen (SD) unter dem Altersmittelwert liegt, eine normale Größengeschwindigkeit (nahe oder an der unteren Grenze der Norm), keine biochemischen Hinweise auf eine wachstumshemmende Erkrankung und normale GH-Stimulationstests, die einen klassischen GH-Mangel ausschließen. Rekombinantes GH kann zur Behandlung von Kindern mit ISS eingesetzt werden, deren Körpergröße 2,25 SD unter dem Altersmittelwert liegt und deren prognostizierte Erwachsenengröße unterhalb des Normalbereichs liegt (d. h. < 150 cm bei Frauen und < 160 cm bei Männern). In den Leitlinien wird davon abgeraten, jedem Kind mit ISS routinemäßig GH zu verabreichen, und die Entscheidung über eine Behandlung sollte von Fall zu Fall getroffen werden. Die Reaktionen auf die Behandlung sind sehr unterschiedlich. Nach 5 Jahren Behandlung kann bei einigen Kindern eine durchschnittliche Zunahme der Erwachsenengröße von etwa 5 cm erreicht werden, während bei anderen Kindern keine Zunahme der Erwachsenengröße zu verzeichnen ist. Ein besseres Ansprechen auf eine GH-Behandlung ist bei Kindern mit ISS zu erwarten, wenn man die Körpergröße im ersten Behandlungsjahr, das Alter bei Behandlungsbeginn (besseres Ansprechen, wenn die Behandlung bei Mädchen vor dem Alter von 9 Jahren und bei Jungen vor dem Alter von 10 Jahren begonnen wird) und die Veränderung des IGF-1-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert berücksichtigt. Für Kinder, die behandelt werden, empfehlen viele Experten einen Versuch mit einer Wachstumshormontherapie (GH) für 6 bis 12 Monate, wobei die GH-Therapie nur dann fortgesetzt wird, wenn eine Verdoppelung oder eine Zunahme von 3 cm/Jahr gegenüber der Wachstumsgeschwindigkeit vor der Behandlung erreicht wird. Andere lehnen diesen Ansatz ab, da er experimentell ist, Nebenwirkungen hervorrufen kann, eigentlich normale Kinder pathologisiert und auch ethische und psychosoziale Bedenken hinsichtlich des „Größenwahns“ hervorruft.

Wenn andere Hypophysenhormonmängel den Wachstumshormonmangel begleiten, ist ein zusätzlicher Hormonersatz erforderlich. Kortisol (siehe Behandlung der Addison-Krankheit) und Schilddrüsenhormon (s Behandlung der Hypothyreose) sollten während der gesamten Kindheit, Jugend und im Erwachsenenalter ersetzt werden, wenn die zirkulierenden Spiegel dieser Hormone niedrig sind. Ein ArgininVasopressin-Mangel erfordert in der Regel eine lebenslange Behandlung mit Desmopressin in Tablettenform oder intranasal (siehe Behandlung des Arginin-Vasopressin-Mangels). Wenn die Pubertät nicht normal verläuft, ist eine Behandlung mit gonadalen Sexualsteroiden angezeigt (siehe Behandlung der verzögerten Pubertät).

Eine GH-Therapie bei Kindern, deren Minderwuchs aus einer therapeutischen Bestrahlung der Hypophyse im Rahmen einer Krebserkrankung resultiert, hat das zumindest theoretische Risiko, ein Rezidiv zu verursachen. Jedoch haben Studien keine unerwartet hohe Inzidenz für die Entstehung neuer Tumoren oder von Rezidiven gezeigt. Eine GH-Substitution ist vermutlich wenigstens 1 Jahr nach der erfolgreichen Beendigung einer Antitumortherapie als sicher einzustufen.

Die folgenden englischsprachigen Quellen können nützlich sein. Bitte beachten Sie, dass das MSD-Manual nicht für den Inhalt dieser Quellen verantwortlich ist.

1. WHO: Growth charts for children 0 to 2 years

2. CDC: Growth charts for children 2 years and older

3. Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society: Guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-1 treatment in children and adolescents: Growth hormone deficiency, idiopathic short stature, and primary insulin-like growth factor-1 deficiency (2016)