Medikamente bei Herzinsuffizienz

Da Aldosteron unabhängig vom Renin-Angiotensin-System gebildet werden kann, werden seine schädlichen Wirkungen auch durch die maximale Anwendung von Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorblockern (ARB) nicht vollständig gehemmt. Entsprechend werden Aldosteron-Antagonisten (auch Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten genannt) oft eingesetzt, besonders bei Patienten mit moderaten bis schweren Symptomen oder solchen mit Herzfehler.

Zu den typische Substanzen gehören Spironolacton, 25–50 mg/Tag p.o. und Eplerenon 25 bis 100 mg/Tag p.o. (löst bei Männern keine Gynäkomastie aus). Aldosteron-Antagonisten können die Mortalität, auch aufgrund von plötzlichem Tod, bei Patienten mit linksventrikulärre Ejektionsfraktion < 30% und chronischer oder akuter Herzinsuffizienz, die einen akuten Myokardinfarkt verschlimmert, reduzieren.

Eine Kaliumsubstitution sollte abgesetzt werden. Kalium und Kreatinin i. S. sollten in den ersten 4–6 Wochen alle 1–2 Wochen überprüft werden und auch dann, wenn die Dosis verändert wird. Die Dosis wird gesenkt, wenn das Kalium zwischen 5,0 und 5,5 mEq/l (5,5 mmol/l) liegt, und abgesetzt, wenn das Kalium > 5,5 mEq/l (5,5 mmol/l) ist, wenn das Kreatinin auf > 2,5 mg/dl (220 Mikromol/l) ansteigt oder wenn EKG-Veränderungen einer Hyperkalämie vorliegen. Aldosteron-Antagonisten sollten wegen des hohen Risikos von Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen nicht bei Patienten eingesetzt werden, die sowohl einen ACE-Hemmer als auch ein Angiotensin-II-Rezeptorblocker erhalten.

Bei Patienten mit HFrEF, wird ein Aldosteronantagonist plus entweder ein ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker gegenüber der Kombination eines ACE-Hemmers und Angiotensin-II-Rezeptorblocker bevorzugt.

Bei Patienten mit HFpEF reduziert Spironolacton den Krankenhausaufenthalt für Herzinsuffizienz und senkt wahrscheinlich die kardiovaskuläre Mortalität (1). Daher sollten Aldosteron-Antagonisten bei Patienten mit HFpEF verwendet werden, insbesondere wenn sie überlastet sind und/oder eine HF-Hospitalisierung in der Vorgeschichte haben. Schleifendiuretika können bei Bedarf minimiert werden, um die Verwendung von Aldosteronantagonisten zu ermöglichen.

Alle Patienten mit HFrEF erhalten orale ACE-Hemmer, wenn keine Kontraindikationen vorliegen (z. B. Plasmacreatinin > 2,8 mg/dl [> 250 Mikromol/l], bilaterale Nierenarterienstenose, Nierenarterienstenose in einer Einzelniere oder Angioödem infolge eines ACE-Hemmers in der Anamnese).

ACE-Hemmer reduzieren die Bildung von Angiotensin II und den Abbau von Bradykinin, beides Mediatoren, die das sympathische Nervensystem, die endotheliale Funktion, den Gefäßtonus und die Herzleistung beeinflussen. Hämodynamische Effekte umfassen:

• arterielle und venöse Vasodilatation

• Anhaltende Abnahme des LV-Füllungsdrucks in Ruhe und bei Belastung

• Verminderter systemischer Gefäßwiderstand

• Positive Auswirkungen auf die ventrikuläre Remodeling

ACE-Hemmer verlängern das Überleben und reduzieren die Anzahl von Krankenhausaufenthalten. Bei Patienten mit Atherosklerose und Gefäßerkrankungen reduzieren diese Medikamente das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall. Bei Patienten mit Diabetes mellitus verzögern sie den Beginn der Nephropathie. Daher können ACE-Hemmer bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion und bei jeder dieser Begleitkrankheiten eingesetzt werden.

Die initiale Dosis sollte üblicherweise niedrig sein (meistens ein Viertel bis die Hälfte der Zieldosis in Abhängigkeit vom Blutdruck und von der Nierenfunktion); die Dosis wird schrittweise über acht Wochen erhöht, wie es toleriert wird, und dann unbegrenzt weitergeführt. Übliche Zieldosierungen repräsentativer Substanzen sind: Enalapril 10–20 mg 2-mal täglich, Lisinopril 20–30 mg/Tag und Ramipril 5 mg 2-mal täglich. Viele weitere Substanzen können eingesetzt werden.

Wenn die hypotensive Wirkung (deutlicher bei Patienten mit Hyponaträmie oder Volumendefizit) zu Schwierigkeiten führt, können diese oft durch das Beenden der Einnahme anderer blutdrucksenkender Medikamente, die Reduktion der begleitenden Diuretikadosierung, den Einsatz lang wirkender ACE-Hemmer (z. B. Perindopril) oder die Einnahme der Dosis vor dem Schlafengehen minimiert werden. ACE-Hemmer führen oft zu reversibler, leichter bis moderater Erhöhung des Serumkreatinins aufgrund der Vasodilatation der efferenten glomerulären Arteriolen. Ein initialer 20- bis 30%iger Anstieg des Kreatinins ist kein Grund für das Absetzen des Medikaments, erfordert aber genaue Beobachtung, eine langsamere Steigerung der Dosis, eine Reduktion der Diuretikadosierung und das Vermeiden von nichtsteroidalen Antiphlogistika. Da die Wirkung von Aldosteron reduziert wird, kann es zu einer Kaliumretention (Hypokalzämie) kommen, vor allem bei Patienten, Kaliumpräparate einnehmen. Husten tritt bei 5 bis 15% der Patienten auf, wahrscheinlich da Bradykinin akkumuliert, trotzdem sollten andere Ursachen für den Husten ebenfalls in Betracht gezogen werden. Gelegentlich treten Hautausschlag oder Geschmacksstörungen auf. Ein Angioödem ist selten, kann aber lebensbedrohlich sein und ist eine Kontraindikation für ACE-Inhibitoren. Als Alternative können Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gegeben werden, obwohl sehr selten auch eine Kreuzreaktion berichtet wird. Beide Substanzen sind in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Die Serumelektrolyte und die Nierenfunktion sollten vor der Gabe der ACE-Hemmer, nach einem Monat und bei jeder signifikanten Dosiserhöhung oder Veränderung des klinischen Zustandes bestimmt werden. Wenn sich eine Dehydratation oder Verschlechterung der Nierenfunktion aufgrund einer akuten Krankheit entwickelt, kann es nötig sein, die Dosis des ACE-Hemmers zu reduzieren oder das Medikament vorübergehend abzusetzen.

Bei HFpEF, zeigte eine randomisierte kontrollierte Studie des ACE-Hemmers Perindopril eine verbesserte Belastungskapazität. Es verbesserte nicht das Überleben, obwohl es in diesem Versuch eine hohe Rate an Crossover von Placebo zu ACE-Hemmer gab (2). Angesichts der sehr hohen Prävalenz von Bluthochdruck bei HFpEF ist es sinnvoll, einen ACE-Hemmer zur Kontrolle der Hypertonie bei diesen Patienten zu verwenden, da diese Medikamente bei diesen Patienten sekundäre positive Auswirkungen auf die körperliche Leistungsfähigkeit haben können.

Diese Medikamente sind den ACE-Hemmern bezüglich der Blutdrucksenkung nicht überlegen, verursachen aber mit geringerer Wahrscheinlichkeit Husten und ein Angioödem; sie können eingesetzt werden, wenn diese Nebenwirkungen die Anwendung von ACE-Hemmern verbieten.

Bei chronischer HFrEF, sind ACE-Hemmer und ARBs wahrscheinlich gleich wirksam. Übliche orale Zieldosierungen sind: Valsartan 160 mg 2-mal täglich, Candesartan 32 mg/Tag und Losartan 50–100 mg/Tag. Der Beginn, die Dosisanpassung und die Überwachung sind bei Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und ACE-Hemmern ähnlich. Wie ACE-Hemmer, können Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten eine reversible renale Dysfunktion verursachen, die Dosis muss dann während einer akuten Krankheit mit Dehydratation möglicherweise reduziert oder vorübergehend ausgesetzt werden.

Das Hinzufügen eines Angiotensin-II-Rezeptorblockers zu einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer, Betablocker und Aldosteron-Antagonisten ist wahrscheinlich nicht hilfreich und sollte angesichts des Risikos einer Hyperkaliämie vermieden werden. Wenn ein Patient, der einen ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker einnimmt, immer noch symptomatisch ist, sollte ein Aldosteron-Antagonist begonnen und/oder ein Angiotensin-Rezeptor/Neprilysin-Hemmer (ARNI) verwendet werden.

Bei HFpEF, zeigte eine große randomisierte kontrollierte Studie von Candesartan (3) reduzierte Anzahl von Krankenhausaufenthalten für wiederkehrende HF; der Krankenhausaufenthalt war jedoch ein sekundärer Endpunkt. Bei einem anderen Versuch (4), war Irbesartan nicht mit einer Verbesserung der HFpEF-Ergebnisse assoziiert. Daher sollten ARBs nur bei HFpEF verwendet werden, wenn sie bereits zur Behandlung von Bluthochdruck, diabetischer Nierenerkrankung oder Mikroalbuminurie eingesetzt werden.

ARBs sInd in der Schwangerschaft kontraindiziert.

ARNIs sind ein neues Kombinationsmedikament zur Behandlung von Herzinsuffizienz. Sie umfassen einen Angiotensin-II-Rezeptorblocker und eine neue Klasse von Medikamenten, nämlich die Neprilysin-Inhibitoren (Sacubitril). Neprilysin ist ein Enzym, das am Abbau vasoaktiver Substanzen wie dem natriuretischen Peptid (BNP) des Gehirns (B-Typ) und anderen Peptiden beteiligt ist. Durch Hemmung des Abbaus von BNP und anderer nützlicher vasoaktiver Peptide senken diese Medikamente den Blutdruck, verringern die Nachlast und verbessern die Natriurese. Da Neprilysin-Inhibitoren die BNP-Spiegel erhöhen, sollten stattdessen NTproBNP-Spiegel (die nicht durch das Medikament erhöht werden) verwendet werden, um so die Diagnose und Behandlung von HF zu erleichtern.

In HFrEF, einer großen randomisierten, kontrollierten Studie (5) wurden Sacubitril/Valsartan mit Enalapril bei Patienten mit NYHA (New York Heart Association) Klasse II bis IV Herzinsuffizienz verglichen (siehe Tabelle NYHA-Klassifikation der Herzinsuffizienz). Sacubitril/Valsartan reduzierte die primären Endpunkte der kombinierten kardiovaskulären Mortalität oder Krankenhausaufenthalte für HF; die Zahl, die benötigt wurde, um zu behandeln, war 21. Sacubitril/Valsartan reduzierte auch die Gesamtmortalität. Daher sollte der ARNI-Wirkstoff Sacubitril/Valsartan bei allen Patienten mit stabiler HFrEF in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten mit Symptomen der NYHA-Klasse II oder III, die eine optimale leitliniengerechte medikamentöse Therapie erhalten und bei denen vor Beginn der Behandlung erhöhte natriuretische Peptidwerte vorliegen. Erkenntnisse sprechen für eine frühzeitige Umstellung der Patienten von ACE/ARB auf ARNI, auch im Krankenhaus, wo Patienten weniger Lungenstauungen erfahren und weniger frühe Wiederaufnahmen haben.

Es gibt 3 Stärken von Sacubitril/Valsartan: 24/26 mg, 49/51 mg und 97/103 mg, alle werden zweimal täglich p.o. eingenommen. Die Anfangsdosis beträgt 49/51 mg p.o. für Patienten, die zuvor einen ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker einnahmen, und 24/26 mg für Patienten, die zuvor eine niedrige Dosis eines ACE-Hemmers oder Angiotensin-II-Rezeptorblockers (z. B. ≤ 10 mg Enalapril täglich) genommen hatten oder bei denjenigen Patienten, die ACE-Hemmer/Angiotensin-II-Rezeptorblocker naiv sind oder einen niedrigen/grenzwertigen Blutdruck haben. ACE-Hemmer müssen 36 Stunden vor Beginn von Sacubitril/Valsartan abgesetzt werden. Patienten, die zuvor einen Angiotensin-II-Rezeptorblocker eingenommen haben, können einfach ohne eine Auswaschperiode zu Sacubitril/Valsartan wechseln.

Zu den Komplikationen im Zusammenhang mit der Verwendung von ARNI gehören Hypotonie, Hyperkaliämie, Niereninsuffizienz und Angioödem. Sacubitril wird mit Valsartan (einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker) gekoppelt, da bei Verwendung von Sacubitril allein oder in Kombination mit einem ACE-Hemmer ein erhöhtes Risiko für Angioödeme besteht. Aus diesem Grund ist eine kombinierte ACE/ARNI-Therapie absolut kontraindiziert.

In HFpEF zeigte eine Phase-2-Studie, dass der ARNI Sacubitril/Valsartan die NTproBNP-Werte nach 12 Wochen und das Volumen des linken Vorhofs nach 36 Wochen reduzierte. Die PARAGON-HF-Studie an einer stabilen Population von Patienten mit HFpEF zeigte eine nicht-signifikante Reduktion von Todesfällen und Krankenhausaufenthalten (6, 7). Möglicherweise gab es jedoch niedrigere Hospitalisierungsraten - weitere Untersuchungen sind erforderlich.

Bei Patienten mit HFrEF, sind Betablocker, sofern nicht anders kontraindiziert (durch Asthma, 2. oder 3. Grad AV-Block, oder vorhergehende signifikante Intoleranz), entscheidend für die Behandlung und eine wichtige Ergänzung zu ACE-Hemmern. Bei HFrEF werden Betablocker am besten dann eingesetzt, wenn der Patient keine Anzeichen einer Lungenverstopfung hat. Spezifische Beta-Blocker wie Carvedilol und Metoprololsuccinat (d.h. lang wirkendes Metoprolol) verbessern linksventrikuläre Ejektionsfraktion, Überleben und andere wichtige kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit chronischem HFrEF, einschließlich solcher mit schweren Symptomen.

Bei Patienten mit HFpEF haben Betablocker in klinischen Studien keinen klaren Nutzen gezeigt. Daten aus großen Registern deuten jedoch darauf hin, dass die Einnahme von Betablockern trotz der relativ hohen Prävalenz der chronotropen Inkompetenz (d. h. der Unfähigkeit, die Herzfrequenz als Reaktion auf eine erhöhte Anstrengung zu erhöhen) bei HFpEF mit einem besseren Outcome assoziiert ist. Alle großen Leitlinien zur Behandlung der Herzinsuffizienz empfehlen die Betablockade als Erstlinientherapie bei Erkrankungen, bei denen eine Kontrolle der Herzfrequenz angezeigt ist (z. B. Kontrolle der Herzfrequenz bei Vorhofflimmern).

Die initiale Dosierung sollte niedrig sein (ein Viertel der täglichen Zieldosis), dann schrittweise über acht Wochen erhöht werden, je nach Verträglichkeit. Die akuten negativ inotropen Effekte einer Beta-Blockade können anfänglich zu kardialer Depression und Flüssigkeitsretention führen. In solchen Fällen sind eine zeitweise Dosissteigerung der Diuretika sowie eine langsamere Dosissteigerung der Beta-Blocker erforderlich. Die Verträglichkeit kann sich im Laufe der Zeit verbessern; es sollten Anstrengungen unternommen werden, um die Zieldosen zu erreichen. Die übliche orale Zieldosis von Carvedilol liegt bei 25 mg 2-mal täglich (50 mg 2-mal täglich bei Patienten ≥ 85 kg), von Bisoprolol bei 10 mg/Tag, von Metoprololtartrat bei 50–75 mg 2-mal täglich oder von Metropololsuccinat bei 200 mg/Tag (mit langanhaltender Freisetzung). Carvedilol, ein nichtselektiver Beta-Blocker der 3. Generation, ist auch ein Vasodilatator mit Alpha-blockierenden und antioxidativen Wirkungen; er ist der bevorzugte und am besten untersuchte Beta-Blocker, aber in vielen Ländern teurer. Einige Beta-Blocker (z. B. Bucindolol, Xamoterol) scheinen nicht günstig und eventuell gefährlich zu sein.

Während einer schweren, akuten Dekompensation sollte nicht mit der Einnahme von Beta-Blockern begonnen werden, bis die Patienten stabilisiert sind und wenig Anzeichen einer Flüssigkeitsretention zeigen. Bei HFrEF-Patienten mit akuter HF-Exazerbation, die bereits einen Betablocker einnehmen, sollte die Dosis nicht verringert oder gestoppt werden, es sei denn, dies ist absolut notwendig. Bei Patienten mit akuter HF-Exazerbation kann die Betablocker-Dosis oft fortgesetzt werden, wenn die diuretische Dosis vorübergehend erhöht wird.

BeiHFrEF, nach der Erstbehandlung sinken Herzfrequenz und myokardialer Sauerstoffverbrauch, Schlaganfallvolumen und Fülldruck bleiben unverändert. Mit dem Senken der Herzfrequenz verbessert sich die diastolische Funktion. Die ventrikuläre Füllung erreicht wieder eine normalere Form (beginnend in der frühen Diastole), die weniger restriktiv erscheint. Die verbesserte Myokardfunktion wird bei einigen Patienten nach 6 bis 12 Monaten, manchmal aber auch erst später, messbar; Ejektionsfraktion (EF) und Herzzeitvolumen (CO) nehmen zu und die linksventrikulären (LV)-Füllungsdrücke sinken ab. Die körperliche Leistungsfähigkeit verbessert sich.

Diese Medikamente hemmen die Natrium-Kalium-Pumpe (Na+, K+, ATPase). Als Ergebnis bewirkt es eine schwache positive Inotropie, reduziert die Sympathikusaktivität und blockiert den AV-Knoten (wodurch die Ventrikelfrequenz bei Vorhofflimmern gesenkt wird oder das PR-Intervall im Sinusrhythmus verlängert wird), reduziert die Vasokonstriktion und verbessert den renalen Blutfluss. Digoxin wird über die Nieren ausgeschieden, die Eliminationshalbwertszeit beträgt 36–40 h bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.

Digoxin hat keinen nachgewiesenen Überlebensvorteil, aber wenn es mit Diuretika und ACE-Hemmern kombiniert eingesetzt wird, kann es helfen, die Symptome zu kontrollieren und eine Einweisung in ein Krankenhaus bei Patienten mit HFrEF weniger wahrscheinlich zu machen. Aufgrund der Verfügbarkeit einer großen Anzahl evidenzbasierter Behandlungen für HFrEF ist die Digoxin-Anwendung jedoch signifikant zurückgegangen und bleibt Patienten vorbehalten, die trotz optimaler Behandlung mit anderen mortalitätssenkenden Medikamenten signifikante Symptome aufweisen. Digoxin sollte nicht ibeiHFpEF verwendet werden, es sei denn, es wird zur Kontrolle der Herzfrequenz bei gleichzeitigem Vorhofflimmern oder zur Verbesserung der RV-Funktion bei Patienten mit RV-Versagen eingesetzt. Digoxin ist besonders wirksam bei Patienten mit großen linksventrikulären enddiastolischen Volumina und einem 3. Herzton. Ein akutes Absetzen von Digoxin kann die Krankenhausaufnahmerate erhöhen und die Symptome verschlechtern.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion erreicht Digoxin (0,125 bis 0,25 mg/Tag p.o. in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht und Körpergröße) in etwa einer Woche eine volle Digitalisierung (fünf Halbwertszeiten). Eine schnellere Digitalisierung kann mit der IV Gabe von 0,5 mg Digoxin über 15 min hinweg gefolgt von 0,25 mg IV nach 8 und 16 h oder mit 0,5 mg p.o. gefolgt von 0,25 mg p.o. nach 8, 16 und 24 h erreicht werden. Die Verschreibungsmuster variieren je nach Arzt und Land stark, aber im Allgemeinen werden niedrigere Dosen als in der Vergangenheit verwendet, und ein minimales Digoxinlevel (8–12 h nach der letzten Dosis) von 0,8–1,2 ng/ml (1–1,5 nmol/l) wird bevorzugt. Darüber hinaus gibt es, anders als bei der Behandlung von Vorhofflimmern, typischerweise wenig Grund, Patienten mit HF schnell zu digitalisieren (d. h. Digoxinbelastung). Daher ist es einfach, Digoxin bei 0,125 mg p.o. einmal täglich (bei Patienten mit normaler Nierenfunktion) oder Digoxin 0,125 mg p.o. bei Patienten mit Herzinsuffizienz jeden Montag, Mittwoch und Freitag (bei Patienten mit einer abnormalen Nierenfunktion) zu starten.

Bedenklich ist die Toxizität von Digoxin, v. a. bei Patienten mit renaler Dysfunktion und möglicherweise bei Frauen. Diese Patienten können eine niedrigere orale Dosis benötigen, ebenso wie ältere Patienten, Patienten mit einer niedrigen mageren Körpermasse und Patienten, die ebenfalls Amiodaron einnehmen. Digoxin hat ein enges therapeutisches Fenster. Die wichtigsten toxischen Nebenwirkungen sind lebensbedrohliche Arrhythmien (z. B. Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardien, ein vollständiger AV-Block). Bidirektionale ventrikuläre Tachykardien, nichtparoxysmale junktionale Tachykardien bei Vorhandensein eines Vorhofflimmerns und eine Hyperkalämie sind schwerwiegende Zeichen einer Digitalisintoxikation. Es können Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Diarrhoe, Verwirrung, Amblyopie und selten eine Xerophthalmie auftreten. Wenn eine Hypokalämie oder Hypomagnesämie (häufig aufgrund der Gabe von Diuretika) vorhanden ist, können bereits niedrigere Dosen und Serumspiegel toxisch wirken. Die Elektrolytspiegel sollten bei Patienten, die Digoxin und Diuretika einnehmen, überwacht werden, so dass Veränderungen, wenn möglich vermieden werden; kaliumsparende Diuretika können dabei hilfreich sein.

Wenn eine Digoxinintoxikation auftritt, sollte das Medikament abgesetzt werden, die Elektrolytveränderungen müssen korrigiert werden (IV, wenn die Veränderungen schwer sind und eine akute Toxizität vorliegt). Patienten mit schwerer Intoxikation werden auf eine Überwachungsstation gelegt und es wird das Digoxin-Antikörper-Fab-Fragment (Schaf-anti-Digoxin-Antikörperfragment) gegeben, wenn Arrhythmien vorhanden sind oder wenn eine erhebliche Überdosierung angenommen und von einem Serumkalium > 5 mEq/l (> 5 mmol/l) begleitet wird. Digoxin immune Fab ist auch für die Glykosidtoxizität aufgrund der Einnahme von Pflanzen nützlich. Die Dosis wird am Serumdigoxinspiegel im Steady-state oder an der gesamten eingenommen Menge ausgerichtet. Ventrikuläre Arrhythmien werden mit Lidocain oder Phenytoin behandelt. Ein AV-Block mit einer langsamen ventrikulären Frequenz kann das Einsetzen eines vorübergehendes transvenösen Herzschrittmachers erforderlich machen. Isoproterenol ist kontraindiziert, weil es das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien erhöht.

Diuretika werden allen Patienten mit HF (unabhängig von der zugrunde liegenden Ejektionsfraktion) verabreicht, die eine aktuelle oder frühere Volumenüberladung aufweisen; die Dosis wird auf die niedrigste Dosis eingestellt, die das Gewicht stabilisiert und die Symptome lindert.

Schleifendiuretika sollten zunächst zur Kontrolle der Volumenüberladung verwendet werden, aber ihre Dosis sollte nach Möglichkeit zugunsten von Aldosteronantagonisten reduziert werden.

Zu den üblicherweise verwendeten Schleifendiuretika gehören Furosemid, Bumetanid und Torsemid. Die Anfangsdosis dieser Medikamente hängt davon ab, ob der Patient zuvor Schleifendiuretika erhalten hat. Übliche Anfangsdosen sind: Furosemid 20 bis 40 mg p.o. einmal/Tag oder zweimal täglich, Bumetanid 0,5 bis 1,0 mg p.o. einmal/Tag und Torsemid 10 bis 20 mg p.o. einmal/Tag. Bei Bedarf können Schleifendiuretika je nach Ansprechen und Nierenfunktion bis zu Dosen von Furosemid 120 mg oral 2-mal täglich, Bumetanid 2 mg oral 2-mal täglich und Torsemid 40 mg oral 2-mal täglich titriert werden. Bumetanid und Torsemid haben eine bessere Bioverfügbarkeit als Furosemid. Wenn Patienten zwischen verschiedenen Schleifendiuretika gewechselt werden, sollten diese in äquivalenten Dosen gegeben werden. Furosemid 40 mg entspricht Bumetanid 1 mg und beide entsprechen 20 mg Torsemid.

In refraktären Fällen können IV-Schleifendiuretika oder Metolazon 2,5 bis 10 mg p.o. für den additiven Effekt verwendet werden. EIne IV Infusion mit Furosemid (5 bis 10 mg/Stunde) oder anderen Schleifendiuretika kann bei ausgewählten Patienten mit schwerem Ödem hilfreich sein. Eine Bolusdosis von Schleifendiuretikum sollte vor Beginn einer IV-Infusion und vor jeder Erhöhung der Infusionsrate verabreicht werden.

Schleifendiuretika (v. a. wenn sie mit Metazolon kombiniert werden) können eine Hypovolämie mit Hypotonie, eine Hyponaträmie, Hypomagnesämie und eine schwere Hypokalämie verursachen. Die akut benötigte Dosis von Diuretika kann in der Regel schrittweise verringert werden. Ziel dabei ist die geringste Dosis, bei der das Gewicht konstant bleibt und die Symptome kontrolliert werden. Wenn sich die Herzinsuffizienz verbessert, kann die Gabe des Diuretikums gestoppt werden, wenn andere Medikamente die Herzfunktion verbessern und die Symptome der Herzinsuffizienz erleichtern. Wenn Diuretika in größeren Dosen als nötig verabreicht werden, senkt dies das HZV, beeinträchtigt die Nierenfunktion, verursacht Hypokalämie und erhöht die Sterblichkeit. Die Serumelektrolyte und Nierenfunktion werden überwacht, zunächst täglich (wenn die Diuretika IV gegeben werden) und nachfolgend nach Bedarf, besonders bei Dosiserhöhung.

Ein Aldosteron-Antagonist, entweder Spironolacton oder Eplerenon, sollte frühzeitig hinzugefügt werden, um die kaliumverlierende Wirkung von höher dosierten Schleifendiuretika auszugleichen. Daraus kann Hyperkaliämie resultieren, vor allem wenn zusätzlich ACE-Hemmer oder ARBs genommen werden. Daher müssen auch die Elektrolyte überwacht werden, vor allem während einer dehydrierenden Krankheit, die Nierenfunktionsstörungen verursachen könnte. Aldosteronantagonisten können insbesondere bei chronischer rechtsventrikulärer Insuffizienz von Nutzen sein, bei der eine Leberstauung zu erhöhten Aldosteronwerten führt, da der Aldosteronstoffwechsel reduziert ist. Um das Risiko einer Hyperkaliämie zu reduzieren, sollten Aldosteronantagonisten im Allgemeinen nur Patienten verabreicht werden, deren Kaliumspiegel < 5,0 mEq/l (< 5 mmol/l), Serumkreatinin < 2,5 mg/dl (< 221 Mikromol/l) und glomeruläre Filtrationsrate > 30 ml/min/1,73 m ist². Außerdem sollte beachtet werden, dass die äquivalente Dosis von Eplerenon doppelt so hoch ist wie die von Spironolacton (d. h. Spironolacton 25 mg = Eplerenon 50 mg).

Thiaziddiuretika werden normalerweise nicht allein verwendet, es sei denn, sie werden zur Behandlung von Bluthochdruck verabreicht; ein Thiaziddiuretikum kann jedoch einem Schleifendiuretikum zur zusätzlichen Diurese und zur Verringerung der Schleifendiuretikadosis zugesetzt werden. Hydrochlorothiazid, Metolazon und Chlorthalidon können auf diese Weise verwendet werden.

Zuverlässigen Patienten wird beigebracht, wie sie zusätzliche Diuretikadosen einnehmen, wenn das Gewicht oder die peripheren Ödeme zunehmen. Sie sollten aber sofort medizinische Hilfe in Anspruch nehmen, wenn die Gewichtszunahme weiterbesteht.

Vasopressin (antidiuretisches Hormon)- Rezeptorantagonisten werden nicht häufig verwendet, obwohl sie bei schwerer refraktärer Hyponatriämie bei Patienten mit HF hilfreich sein können.

Es gibt einen Natrium-/Kalium-Einwärtsstrom, der durch einen bestimmten "gated channel" (funny oder "f"-Kanal) in Sinusknotenzellen (Herzschrittmacherzellen) im hinteren rechten Vorhof fließt. Dieser Strom wird manchmal als der innere lustige Strom bezeichnet (I_f). Die Hemmung dieses Stroms verlängert die Zeit bis zum Erreichen der kritischen spontanen Depolarisation der Schrittmacherzellen und senkt damit die Herzfrequenz.

Ivabradin ist ein I_f-Kanalblocker, der am sinoatrialen Knoten wirkt und die Herzfrequenz verlangsamt. Da die Rezeptoren nur in den Herzschrittmacherzellen vorhanden sind, haben diese Medikamente keine anderen kardialen Wirkungen (d. h. sie beeinflussen nicht direkt die Kontraktilität) und sind für die Behandlung von Patienten, die sich nicht im Sinusrhythmus befinden, nicht sinnvoll. Ivabradin ist derzeit zur Anwendung bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion (HFrEF) empfolen, die trotz leitliniengesteuerter medizinischer Therapie (die Betablocker einschließen sollte) symptomatische Herzinsuffizienz (HI), normalen Sinusrhythmus und eine Herzfrequenz > 70 Schläge/Minute aufweisen. Patienten, die von Ivabradin profitieren können, sind Patienten mit HFrEF mit NYHA-Symptomen der Klasse II oder III (siehe Tabelle NYHA [New York Heart Association] Klassifikation der Herzinsuffizienz) und einer Herzfrequenz > 70 Schläge/Minute, die eine Beta-Blocker-Zieldosis einnehmen oder eine weitere Erhöhung der Beta-Blocker-Dosis (8) nicht tolerieren.

Die Anfangsdosis von Ivabradin beträgt 2,5–5 mg 2-mal täglich oral und wird in 2-Wochen-Intervallen auf eine Herzfrequenz von 50–60 Schlägen/Minute titriert. Die maximale Dosis beträgt 7,5 mg 2-mal täglich.

Ivabradin ist zurzeit das einzige Medikament aus dieser Klasse.

SGLT2-Inhibitoren werden bei der Behandlung von Diabetes eingesetzt, um die Glukoserückresorption zu blockieren und dadurch eine Glykosurie zu verursachen und den Plasmaglukosegehalt zu senken. Sie können auch Auswirkungen auf das Myokard und das Gefäßsystem haben. Diese Medikamente hatten zuvor gezeigt, dass sie das Auftreten von Herzversagen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verhindern können. Ein Mitglied dieser Klasse, Dapagliflozin, verbesserte nachweislich die Symptome und die Lebensqualität und verringerte die Zahl der Krankenhausaufenthalte und die Sterblichkeitsrate bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Funktion (HFrEF), wenn es zur Standardbehandlung bei Patienten mit erhöhten natriuretischen Peptidwerten hinzugefügt wird; der Nutzen war bei Patienten mit und ohne Diabetes ähnlich (9). In einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie konnte gezeigt werden, dass die zusätzliche Gabe des SGLT2-Hemmers Empagliflozin zur üblichen Therapie die Zahl der Krankenhausaufenthalte und Todesfälle bei Patienten mit HFpEF, mit oder ohne Diabetes, reduziert (10).

Dapagliflozin und Empagliflozin können einmal täglich in einer Dosierung von 10 mg oral verabreicht werden. Unter der Behandlung kommt es zu einer leichten (10 bis 15%) Verringerung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR), die nicht fortschreitet, zu einer Glukosurie und zu einer geringen Abnahme des Körpergewichts. Zu den Risiken gehören genitale Pilzinfektionen und bei Patienten mit Diabetes ein sehr geringes Risiko für Hypoglykämie und diabetische Ketoazidose. Diese Medikamente sind in der Regel nicht indiziert bei Patienten mit Typ-I-Diabetes, niedrigem Blutdruck, niedriger eGFR (< 30 ml/min/1,73 m²) oder sich rasch verschlechternder Nierenfunktion.

Andere SGLT2-Hemmer (z. B. Canagliflozin, Ertugliflozin) wurden nicht direkt bei Herzinsuffizienz untersucht, aber Sekundäranalysen von Studien bei Diabetes deuten darauf hin, dass sie ebenfalls von Vorteil sein könnten.

Hydralazin plus Isosorbiddinitrat können Patienten helfen, die Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker wirklich nicht vertragen (in der Regel aufgrund einer erheblichen Nierenfunktionsstörung), obwohl nur wenige Studien den langfristigen Nutzen dieser Kombination belegen. Bei Patienten afrikanischer Abstammung hat sich jedoch gezeigt, dass diese Kombination, wenn sie zur Standardtherapie hinzugefügt wird, die Sterblichkeitsrate und die Zahl der Krankenhausaufenthalte verringert und die Lebensqualität verbessert. Als Vasodilatatoren verbessern diese Medikamente die Hämodynamik, verringern die Klappeninsuffizienzen und erhöhen die körperliche Leistungsfähigkeit, ohne eine signifikante renale Störung hervorzurufen.

Wenn Hydralazin anstelle einer ACE/ARB-Therapie eingesetzt wird, beginnt man mit 25 mg oral 4-mal täglich und erhöht die Dosis alle 3–5 Tage auf eine Zieldosis von insgesamt 300 mg/Tag, obwohl viele Patienten eine Dosis > 200 mg/Tag aufgrund der Hypotonie nicht tolerieren. Isosorbiddinitrat wird mit 20 mg 3-mal täglich p.o. (mit einem nitratfreien Interval von 12 h) begonnen und bis zu einer Zieldosis von 40–50 mg 3-mal täglich erhöht. Ob niedrigere Dosen (häufig in der klinischen Praxis verwendet) einen Langzeitnutzen bewirken, ist nicht bekannt. Grundsätzlich wurden die Vasodilatatoren durch ACE-Hemmer ersetzt, da diese einfacher anzuwenden sind, üblicherweise besser toleriert werden und einen höheren nachgewiesenen Nutzen haben.

Als Ergänzung zur ACE/ARB-Therapie kann die Hydralazin-Nitrat-Therapie Patienten afrikanischer Abstammung mit HFrEF zugute kommen. In diesem Fall ist die Anfangsdosis Hydralazin 37,5 mg und Isosorbiddinitrat 20 mg oral 3-mal täglich, mit der Maximaldosis 75 mg und 40 mg 3-mal täglich. Diese Dosierungen sind auch als Festdosiskombination erhältlich. Die Entscheidung, eine ACE/ARB-Therapie bei Patienten afrikanischer Abstammung mit HF durch eine Hydralazin-Nitrat-Therapie zu ergänzen oder zu ersetzen, ist patientenspezifisch und wird häufig durch die Medikamentenverträglichkeit und die Symptombelastung bestimmt. Im Allgemeinen sollte bei dieser Patientengruppe eine Therapie mit RAAS-Hemmern (ACE, ARB oder ARNI) durchgeführt werden, sofern sie vertragen wird.

Nitrate allein können die Symptome der Herzinsuffizienz bei Patienten mit HFrEF verbessern. Die Patienten werden geschult, wie sie das sublinguale Nitroglycerinspray bei akuter Dyspnoe und das transdermale Pflaster bei der nächtlichen Dyspnoe und der Anstrengungsdyspnoe einsetzen. Bei HFrEF sind Nitrate sicher, wirksam und gut verträglich und besonders hilfreich bei Patienten mit HF und Angina. Unerwünschte Wirkungen sind unter anderem Hypotonie und Kopfschmerzen. Isosorbidmononitrat wurde bei HFpEF getestet (11), bei denen erhöhte Nebenwirkungen (z. B. Kopfschmerzen) und verminderte körperliche Aktivität nachgewiesen wurden. Daher sollte der routinemäßige Einsatz von lang wirksamen Nitraten bei HFpEF vermieden werden.

Andere Vasodilatatoren wie Kalziumantagonisten werden nicht zur Behandlung der LV-systolischen Dysfunktion eingesetzt. Kurzwirksame Dihydropyridine (z. B. Nifedipin) und Nichtdihydropyridine (z. B. Diltiazem, Verapamil) können schädlich sein. Amlodipin und Felodipin hingegen werden besser toleriert und können bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz und einer assoziierten Angina pectoris oder Hypertonie sinnvoll sein. Beide Medikamente können periphere Ödeme verursachen; selten verursacht Amlodipin ein Lungenödem. Felodipin sollte nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden, der durch die Hemmung des Cytochrom-P 450-Stoffwechsels die Plasmaspiegel und Nebenwirkungen erheblich erhöht. Bei Patienten mit HFpEF können Dihydropyridin-Calciumkanalblocker wie Amlodipin zur Behandlung von Bluthochdruck oder Ischämie eingesetzt werden. Nicht-Dihydropyridine wie Diltiazem oder Verapamil können zur Kontrolle der ventrikulären Rate bei Vorhofflimmern eingesetzt werden. Verapamil wird oft bei der hypertrophen Kardiomyopathie eingesetzt.

Verschiedene positiv inotrop wirksame Substanzen sind bei der Herzinsuffizienz untersucht worden, aber mit Ausnahme von Digoxin erhöhen sie das Mortalitätsrisiko. Diese Substanzen können hinsichtlich ihrer adrenergen (Noradrenalin, Adrenalin, Dobutamin, Dopamin) oder nicht-adrenergen Wirkungsweise (Enoximon, Milrinon, Levosimendan [Kalziumsensitizer]) gruppiert werden. Regelmäßige ambulant durchgeführte IV Infusionen von inotropen Substanzen (z. B. Dobutamin) erhöhen die Mortalität und werden nicht empfohlen. Ambulante kontinuierliche Infusionen von Inotropen wie Dobutamin oder Milrinon können jedoch bei Patienten mit schwerer HFrEF für palliative Zwecke verwendet werden.

Vericiguat ist ein oraler Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, der den zyklischen Guanosinmonophosphat (GMP)-Weg verstärkt und die lösliche Guanylatcyclase für endogenes Stickoxid sensibilisiert, was zu einer pulmonalen Vasodilatation führt. Eine klinische Studie bei symptomatischen chronischen HFrEF-Patienten mit Anzeichen einer sich verschlechternden Herzinsuffizienz zeigte eine reduzierte kardiovaskuläre Mortalität oder Hospitalisierung bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die Vericiguat erhielten (11). Vericiguat könnte daher eine Option zur Verbesserung der Ergebnisse für HFrEF-Patienten mit sich verschlechternden Herzinsuffizienzsymptomen sein.

1. 1. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al: Spironolactone for heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med 370:1383–1392, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1313731

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