Systemische Sklerose ist eine seltene chronische Erkrankung unbekannter Ursache, die durch diffuse Fibrose und Gefäßanomalien in Haut, Gelenken und inneren Organen (insbesondere Speiseröhre, unteren Gastrointestinaltrakt, Lunge, Herz und Nieren) gekennzeichnet ist. Zu den häufigen Symptomen gehören Raynaud-Syndrom, Polyarthralgien, Dysphagie, Sodbrennen sowie Schwellung und schließlich Hautverdickung und Kontrakturen der Finger. Ein Befall von Lunge, Herz und Niere ist verantwortlich für die meisten Todesfälle. Die Diagnose ist klinisch, aber Labortests unterstützen die Diagnose und helfen bei der Prognose. Die Behandlung ist schwierig, oft werden vorwiegend die Komplikationen behandelt.
Die Systemische Sklerose betrifft Frauen 4-mal häufiger als Männer, Sie tritt am häufigsten in der 3. bis 5. Lebensdekade auf und ist bei Kindern selten.
Klassifikation der systemischen Sklerose
Systemische Sklerose wird klassifiziert als
Begrenzte Systemische Sklerose (CREST-Syndrom)
Generalisierte systemische Sklerose (mit diffuser Hautbeteiligung)
Systemische Sklerose ohne Sklerodermie
Bei begrenzter systemischer Sklerose (CREST-Syndrom-Calcinose-Cutis, Raynaud-Syndrom, Ösophagus-Motilitätsstörungen, Sklerodaktylie, Teleangiektasien) entwickeln Patienten Hautstraffung über das Gesicht und distal zu den Ellenbogen und Knien und können auch gastroösophagealen Reflux-Krankheit haben. Dieser Typ zeichnet sich durch eine langsame Progression aus und wird oft durch pulmonale Hypertonie kompliziert.
Bei generalisierten systemischen Sklerose mit diffuser Beteiligung der Haut haben Patienten Raynaud-Syndrom und gastrointestinalen-Komplikationen. Dieser Typ entwickelt sich in der Regel schnell. Interstitielle Lungenerkrankung und Sklerodermie-Nieren-Krise sind die wichtigsten Komplikationen.
Bei der systemischen Sklerose ohne Sklerodermie haben die Patienten systemische Sklerose-assoziierte Antikörper und viszerale Manifestationen der Erkrankung, jedoch keine Hautstraffung.
Ätiologie der systemischen Sklerose
Immunologische Mechanismen und Heredität (mit speziellen Subtypen von humanem Leukozytenantigen) spielen eine ätiologische Rolle. Systemische Sklerose-ähnliche Syndrome wurden mit Vinylchlorid, Bleomycin, Pentazocin, Epoxy und aromatischen Kohlenwasserstoffen, kontaminiertem Rapsöl oder l-Tryptophan auftreten.
Pathophysiology of Systemic Sclerosis
Die Pathophysiologie beinhaltet Gefäßschädigung und Fibroblastenaktivierung als wichtige Faktoren; Kollagen und weitere extrazelluläre Proteine werden in verschiedenen Geweben überproduziert.
Bei der systemischen Sklerose bildet die Haut vermehrt kompakte Kollagenfasern in der retikulären Dermis, es kommt zur Verdünnung der Epidermis, zum Verlust der Netzbefestigungen (epitheliale Fortsätze, die in das darunterliegende Bindegewebe hineinragen) und zur Atrophie der Hautanhangsgebilde. Es kann zur Akkumulation der T-Zellen und einer exzessiven Fibrose in den dermalen und subkutanen Schichten kommen. In der Nagelfalzregion dilatieren die Kapillarschleifen und es kommt zur Rarefizierung der mikrovaskulären Schleifen. In den Extremitäten entwickeln sich chronische Entzündungen und Fibrosen der Synovialmembran und Oberfläche sowie des periartikulären Weichteilgewebes.
Die Motilität des Ösophagus wird reduziert, der untere Ösophagussphinkter wird insuffizient; ein gastroösophagealer Reflux und sekundäre Strikturen können entstehen. Die intestinale muskuläre Schleimhaut degeneriert, hierdurch entstehen Pseudodivertikel in Kolon und Ileum. Weiterhin kann es zu einer interstitiellen und peribronchialen Fibrose oder Intimahyperplasie der Pulmonalarterien kommen, bei langanhaltender Entwicklung resultiert daraus eine pulmonale Hypertension. Im Herz können sich eine myokardiale Fibrose und Reizleitungsstörungen entwickeln. In der Niere führt eine Intimahyperplasie der interlobären und Bogenarterien zur renalen Ischämie und Hypertonie.
Generell variiert die systemische Sklerose in ihrem Schweregrad und ihrer Progression sehr stark, das Spektrum reicht von einer generalisierten Hautverdickung mit rasch fortschreitender und oft fataler Organbeteiligung (diffuse systemische Sklerose) bis zu einem isolierten Hautbefall (oft nur Finger und Gesicht betreffend) und sehr langsamem Fortschreiten (oft über mehrere Jahrzehnte), bis hin zum Organbefall. Letztere Form nennt sich limitierte kutane Sklerodermie oder CREST-Syndrom. Darüber hinaus kann die systemische Sklerose überlappende Symptome mit anderen rheumatischen Autoimmunkrankheiten zeigen, z. B. mit der gemischten Bindegewebekrankheit und der Sklerodermatomyositis (gekennzeichnet durch verhärtete Haut und Muskelschwäche, die von der der klassischen autoimmune Myositis nicht zu unterscheiden ist) und gemischte Bindegewebekrankheit.
Symptome und Beschwerden der systemischen Sklerose
Die häufigsten Anfangssymptome und Anzeichen einer systemischen Sklerose sind das Raynaud-Syndrom und die schleichende Schwellung der distalen Extremitäten mit allmählicher Verdickung der Fingerhaut. oft auch mit Polyarthralgien. Gelegentlich stellen gastrointestinale oder Atemwegssymptome wie Sodbrennen und Dysphagie bzw. Dyspnoe den Erstbefund dar.
Haut- und Nagelmanifestationen
Die Hautschwellung tritt symmetrisch auf und schreitet zur Induration fort. Sie kann auf die Finger (Sklerodaktylie) und die Hände beschränkt sein oder nahezu den ganzen Körper betreffen. Die Haut bekommt schließlich eine gespannte Konsistenz und wird durchscheinend sowie hypo- oder hyperpigmentiert. Das Gesicht wird maskenartig, Teleangiektasien können an Fingern, Thorax, Gesicht, Lippen und Zunge auftreten. Bei manchen Patienten kann die Haut jedoch unterschiedlich stark erweichen. Subkutane Verkalkungen können sich am häufigsten an den Fingerkuppen und über Knochenvorsprüngen entwickeln. Digitale Ulzerationen sind häufig v. a. an den Fingerkuppen sowie über den Fingergelenken und über kalzifizierten Knoten. Kapillarmikroskopisch lassen sich abnorme kapilläre und mikrovaskuläre Schlingen im Nagelbett erkennen.
By permission of the publisher. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Herausgegeben von M. Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Herausgegeben von G. Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Herausgegeben von M. Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
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Gelenkmanifestationen
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Herausgegeben von G. Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Als Gelenkmanifestationen können sich Polyarthralgien oder eine milde Arthritis entwickeln, Beugekontrakturen entstehen v. a. an Fingern, Handgelenken und Ellbogen. Es entwickeln sich knirschende Reibegeräusche über Gelenken, Sehnenscheiden und großen Schleimbeuteln.
Gastrointestinale Manifestationen
Bei den meisten Patienten tritt eine Ösophagusmotilitätsstörung als häufigste viszerale Manifestation auf, vorher bemerkt der Patient bereits eine (meist retrosternale) Dysphagie. Durch Säurereflux kommt es zu Sodbrennen und Strikturen, bei einem Drittel entwickelt sich ein Barrett-Ösophagus, der zu Komplikationen (z. B. Adenokarzinom) prädisponiert. Die Hypomotilität des Dünndarms führt zu einer bakteriellen Überwucherung, die zu einer Malabsorption führen kann. Durch die geschädigte Darmwand kann Luft austreten und röntgenologisch sichtbar werden (Pneumatosis intestinalis). Das Hindurchtreten von Darminhalt in die Bauchhöhle kann eine Peritonitis verursachen. Es können sich unverwechselbare weitmundige Pseudodivertikel im Kolon bilden. Bei Patienten mit einer begrenzten systemischen Sklerose (CREST-Syndrom) kann sich eine biliäre Zirrhose entwickeln.
Kardiopulmonale Manifestationen
Die Lungenbeteiligung schreitet generell weitgehend unbemerkt mit einer großen individuellen Variabilität fort, stellt aber eine häufige Todesursache dar. Lungenfibrose und interstitielle Lungenerkrankung sind häufig und können den Gasaustausch beeinträchtigen, was zu Belastungsdyspnoe und restriktiver Erkrankung mit eventuellem Lungenversagen führen kann. Auch eine akute Alveolitis (die ggf. gut auf Therapie anspricht) kann auftreten. Die ösophageale Funktionsstörung kann eine Aspirationspneumonie zur Folge haben. Mit schlechten Prognosen sind die pulmonale Hypertonie und die Herzinsuffizienz verbunden. Schließlich sind als weitere Manifestationen eine Perikarditis mit Erguss, eine Pleuritis und kardiale Arrhythmien möglich.
Renale Manifestationen
Schwere, oft plötzliche einsetzende Nierenerkrankungen (Sklerodermie-Nierenkrise) können auftreten, am häufigsten in den ersten 4 bis 5 Jahren bei Patienten mit diffuser Sklerodermie und dem RNA-Polymerase-III-Antikörper. Sie kündigt sich in oft durch eine plötzliche, schwere Hypertonie mit Hinweisen auf eine thrombotische mikroangiopathische Anämie an. Sie kann auch ohne akuten Bluthochdruck oder bei systemischer Sklerose ohne Sklerodermie auftreten, sodass ein klinischer Verdacht erforderlich ist, um die Diagnose zu stellen. Die Verwendung von Kortikosteroiden ist ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Sklerodermie-Nierenkrise.
Diagnose der systemischen Sklerose
Klinische Kriterien
Antikörpertest
An eine systemische Sklerose ist bei Patienten mit Raynaud-Syndrom, typischen muskuloskeletalen und kutanen Manifestationen, unklarer Dysphagie, Malabsorption, Lungenfibrose, pulmonaler Hypertonie, Kardiomyopathien oder Leitungsstörungen zu denken. Die Diagnose einer systemischen Sklerose ohne Sklerodermie sollte bei Patienten mit unerklärlichen viszeralen Befunden (z. B. pulmonale Hypertonie) in Betracht gezogen werden. Die Diagnose von systemischer Sklerose kann bei Vorhandensein einer typischen Befundkombination, z. B. Raynaud-Syndrom (mit abnormalem Nagelfalz-Kapillarbefund) mit Dysphagie und Hautverhärtung, offenkundig sein. Bei einigen Patienten kann die Diagnose jedoch nicht klinisch gestellt werden, und bestätigende Labortests können die Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung erhöhen, aber ihre Abwesenheit schließt sie nicht aus.
Positive antinukleäre Antikörper (AntANA), oft mit antinukleolärem Muster, finden sich bei ≥ 90% der Patienten. Bei einem Drittel der Patienten lässt sich ein positiver RF nachweisen. Antikörper gegen das Zentromerprotein (Antizentromer-Antikörper) kommen im Serum eines hohen Anteils von Patienten mit begrenzter Erkrankung vor, sind aber nicht spezifisch. Bei Patienten mit generalisierter (diffuser) systemischer Sklerose ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie Anti-Scl-70-Antikörper (Topoisomerase I) haben. RNA-Polymerase III ist mit generalisierter systemischer Sklerose, Sklerodermie, renaler Krise und Krebs assoziiert. Der U3 RNP (Fibrillarin) -Antikörper ist auch mit einer diffusen Erkrankung assoziiert. Der kostengünstigste Weg, Antikörper zu testen, besteht darin, zunächst auf antinukleären Antikörpern, Anti-Scl-70- und Anticentromer-Antikörper zu testen; wenn die Ergebnisse negativ sind, sollten Tests auf andere Antikörper basierend auf klinischen Manifestationen in Erwägung gezogen werden.
Um die Diagnosestellung zu erleichtern, können Kliniker auch das American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism's (EULAR) classification criteria for systemic sclerosis konsultieren.
Die ACR/EULAR-Kriterien für systemische Sklerose umfassen die folgenden Merkmale:
Hautverdickung der Finger beider Hände
Fingerspitzenläsionen (z. B. Geschwüre, Pitting-Narben)
Teleangiektasie
Abnormale Nagelfalzkapillaren (z. B. ektatische Blutgefäße, Dropout-Areale) bei der Kapillaroskopie-Untersuchung (z. B. mit einem Ophthalmoskop oder Seziermikroskop gesehen)
Pulmonale arterielle Hypertonie und/oder interstitielle Lungenerkrankung
Raynaud-Syndrom
Systemische Sklerose-verwandte Autoantikörper (Anti-Coenzym, Anti-Scl-70, Anti-RNA-Polymerase III)
Diese Kriterien werden in einigen Fällen nach Teilkriterien gewichtet und addiert, um eine Punktzahl zu erzeugen. Werte oberhalb einer bestimmten Schwelle werden als bestimmte systemische Sklerose klassifiziert.
Im Rahmen der Basisuntersuchung werden Lungenfunktionstests, eine hochauflösende Thorax-CT (in Rücken- und Bauchlage, um sicherzustellen, dass frühe Veränderungen nicht auf Atelektase zurückzuführen sind) und eine Echokardiographie durchgeführt, um die kardiopulmonale Beteiligung (interstitielle Lungenerkrankung und/oder pulmonale Hypertonie) und den Schweregrad der Erkrankung zu dokumentieren. Die Erstuntersuchung ist auch bei Patienten indiziert, die nicht über Dyspnoe, Husten oder Belastungsunverträglichkeiten berichten. Danach sollten alle 1–2 Jahre eine Echokardiographie und Lungenfunktionstests durchgeführt werden.
Bild mit freundlicher Genehmigung von Dr. Sanjeev Patil.
Bild mit freundlicher Genehmigung von Dr. Sanjeev Patil.
Prognose für systemische Sklerose
Die 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate liegt bei 92% für begrenzte systemische Sklerose und bei 65% für diffuse systemische Sklerose. Zu den Prädiktoren für eine frühe Mortalität gehören männliches Geschlecht, spätes Auftreten, diffuse Erkrankung, pulmonal-arterielle Hypertonie und Nierenkrise (1). Der Verlauf hängt von der Art der Erkrankung (generalisiert vs. limitiert) und der Antikörperprofilierung ab, kann aber unvorhersehbar sein. Patienten mit diffuser Hauterkrankung neigen zu einem aggressiveren klinischen Verlauf und entwickeln schließlich viszerale Komplikationen (gewöhnlich innerhalb der ersten 3 bis 5 Jahre), die, wenn sie schwerwiegend sind, zum Tod führen können. Eine Herzinsuffizienz kann unbehandelbar sein. Eine ventrikuläre Ektopie erhöht das Risiko für einen plötzlichen Herztod, selbst wenn sie asymptomatisch ist.
Patienten mit limitierter systemischer Sklerose (CREST-Syndrom) haben oft eine limitierte und für lange Zeit nichtprogrediente Krankheitsform; Organmanifestationen (z. B. eine durch Lungengefäßbeteiligung hervorgerufene pulmonale Hypertonie oder eine Sonderform der biliären Zirrhose) können sich gelegentlich entwickeln, der Verlauf bleibt aber weiterhin bemerkenswert benigne.
Hinweis zur Prognose
1. Hao Y, Hudson M, Baron M, et al: Early mortality in a multinational systemic sclerosis inception cohort. Arthritis Rheumatol 69(5):1067–1077, 2017. doi: 10.1002/art.40027
Behandlung der systemischen Sklerose
Behandlung richtet sich nach den Symptomen und dysfunktionalen Organen
Kein einzelnes Medikament beeinflusst signifikanter den natürlichen Verlauf der systemischen Sklerose insgesamt, aber eine Reihe von Substanzen sind bei der Behandlung spezifischer Symptome oder Organmanifestationen von Wert. Kortikosteroide können hilfreich sein, wenn eine Myositis oder eine gemischte Bindegewebekrankheit vorliegt, sie können aber auch eine renale Krise begünstigen und sollten daher nur bei Bedarf eingesetzt werden.
Verschiedene Immunsuppressiva, darunter Azathioprin, Mycophenolatmofetil und Cyclophosphamid, können bei interstitiellen Lungenerkrankungen helfen. Mycophenolatmofetil ist ein wirksames Mittel zur Behandlung der Sklerodermie-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (1) und gilt als Standardtherapie.
Vor Kurzem hat sich gezeigt, dass der Anti-IL-6-Blocker Tocilizumab (162 mg subkutan alle zwei Wochen bei einem Körpergewicht < 100 kg und 162 mg einmal pro Woche subkutan bei einem Körpergewicht > 100 kg) die Lungenfunktion bei Sklerodermie-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung erhält und eine Alternative zu Mycophenolatmofetil darstellt (2).
Das Antifibrotikum Nintedanib (150 mg oral alle 12 Stunden) verlangsamt nachweislich den Rückgang der Lungenfunktion bei Sklerodermie-assoziierter interstitieller Lungenerkrankung und kann bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung trotz angemessener immunsuppressiver Behandlung zusätzlich zur Immunsuppression eingesetzt werden (3).
Epoprostenol (Prostacyclin) und Bosentan werden bei pulmonaler Hypertonie eingesetzt. Erfolgreiche Lungentransplantationen wurden berichtet.
Kalziumkanalblocker, wie z. B. langwirksames orales Nifedipin (z. B. 30 bis 120 mg pro Tag), können das Raynaud-Syndrom lindern, können aber den Magenreflux verschlimmern. Bosentan, Sildenafil, Tadalafil und Vardenafil sind andere Alternativen beim schweren Raynaud-Syndrom. Patienten sollten sich warm anziehen, Handschuhe tragen und ihren Kopf warm halten. Prostaglandin E 1 (Alprostadil) oder Prostacyclin IV oder auch Sympathikusblocker kommen bei schwerer digitalen Ischämie zur Anwendung.
Die Reflux-Ösophagitis wird durch häufige kleine Fütterungen, hochdosierte Protonenpumpenhemmer, Schlaf mit erhöhtem Bettkopf und nicht in Rückenlage innerhalb von 3 Stunden nach der letzten Mahlzeit gelindert. Bei ösophagealen Strikturen müssen von Zeit zu Zeit Dilatationen durchgeführt werden; bei einem therapierefraktären gastroösophagealen Reflux ist möglicherweise eine Magenplastik erforderlich. Orales Ciprofloxacin 500 mg 2-mal täglich oder die Kombination von Metronidazol (500 mg 3-mal täglich) und Trimethoprim/Sulfamethoxazol in doppelter Stärke (1 Tablette 2-mal täglich) für 7 bis 10 Tage oder ein anderes Breitspektrum-Antibiotikum kann die Überwucherung der Darmflora unterdrücken und die Symptome der bakteriellen Überwucherung des Dünndarms wie Blähungen, Flatulenz und Durchfall lindern.
Eine Physiotherapie kann die Muskelkraft erhalten, jedoch nicht die Gelenkkontrakturen verhindern.
Keine Behandlung hat einen klaren Nutzen bei der Behandlung von Kalzinose. Die Injektion von Natriumthiosulfat in die Läsion kann jedoch ebenso eingesetzt werden wie die chirurgische Entfernung großer Läsionen, die die Gelenkfunktion beeinträchtigen oder für den Patienten kosmetisch störend sind.
Bei einer akuten renalen Krise, einem medizinischen Notfall, kann der schnelle Einsatz von Angiotensin-konvertierendes Enzym-Inhibitoren die Überlebensrate dramatisch verbessern, Die Sterblichkeitsrate der renalen Krise bleibt hoch, aber die Krise ist oft reversibel, wenn die Behandlung schnell erfolgt. Eine Dialyse kann vorübergehend oder langfristig erforderlich sein. Die Nierentransplantation ist eine praktikable Option bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz.
Jüngste Beweise haben gezeigt, dass autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation bei früher generalisierter systemischer Sklerose das Überleben nach dem ersten Jahr mehr erhöht als IV Cyclophosphamid; die Mortalität war jedoch im ersten Jahr höher. Dies könnte für ausgewählte Patienten in Zukunft eine Option sein (4).
Literatur zur Behandlung
1. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al: Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): A randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 4(9):708–719, 2016. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7
2. Roofeh D, Lin CJF, Goldin J, et al. Tocilizumab prevents progression of early systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol 73(7):1301-1310, 2021. doi:10.1002/art.41668
3. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al: Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 380(26):2518-2528, 2019. doi:10.1056/NEJMoa1903076
4. van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al: Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A randomized clinical trial. JAMA 311(24):2490–2498, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.6368
Wichtige Punkte
Zu den wichtigsten Befunden der systemischen Sklerose gehören Haut- und Gelenksveränderungen, das Raynaud-Syndrom und Ösophagusveränderungen, aber lebensbedrohliche Erscheinungen können auch Organe wie die Lunge, das Herz oder die Nieren betreffen.
An eine SSc ist bei Patienten mit Raynaud-Syndrom, typischen muskuloskeletalen und kutanen Manifestationen, unklarer Dysphagie, Malabsorption, interstitielle Lungenerkrankung, pulmonaler Hypertonie, Kardiomyopathien oder Leitungsstörungen zu denken.
Es erfolgt ein Test auf antinukleären Antikörpern, Scl-70 (Topoisomerase I) und Antizentromerantikörper.
Da es keine klare krankheitsmodifizierende Therapie gibt, ist die Behandlung auf beteiligte Organe ausgerichtet.