Thrombozyten sind zirkulierende Zellfragmente, die für die Blutgerinnung zuständig sind. Thrombopoietin hilft dabei, die Anzahl der zirkulierenden Blutplättchen zu kontrollieren, indem es das Knochenmark zur Produktion von Megakaryozyten stimuliert, die wiederum Blutplättchen von ihrem Zytoplasma abwerfen. Thrombopoietin wird in der Leber mit einer konstanten Rate produziert, und sein zirkulierender Spiegel hängt davon ab, wie viel davon an zirkulierende Thrombozyten und möglicherweise an Megakaryozyten im Knochenmark gebunden ist und in welchem Umfang zirkulierende Thrombozyten ausgeschieden werden. Es stimuliert die Produktion von Thrombozyten für 7 bis 10 Tage. Etwa ein Drittel der Thrombozyten wird vorübergehend in der Milz sequestriert.
Der normale Thrombozytenwert liegt zwischen 140.000 und 440.000/mcl (140 bis 440 × 109/l). Die Anzahl kann im Verlauf eines Menstruationszyklus jedoch leicht variieren, während der Endphase der Schwangerschaft vermindert sein (Gestationsthrombozytopenie) und sich als Reaktion auf die Freisetzung inflammatorischer Zytokine (sekundäre/reaktive Thrombozytose) erhöhen. Thrombozyten gehen ggf. durch Apoptose zugrunde, ein von der Milz unabhängiger Prozess.
Thrombozytenstörungen umfassen
Abnormer Anstieg der Thrombozytenzahl (Thrombozythämie und reaktive Thrombozytose)
Verminderung der Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie)
Thrombozytendysfunktion
Alle vorgenannten Veränderungen, auch solche, die mit stark erhöhten Thrombozytenzahlen verbunden sind, können zu Störungen bei der Thrombusbildung oder zu Blutungsstörungen führen.
Das Blutungsrisiko verhält sich umgekehrt proportional zur Thrombozytenzahl und zur Thrombozytenfunktion (siehe Tabelle Thrombozytenzahl und Blutungsrisiko). Wenn die Thrombozytenfunktion eingeschränkt ist (z. B. infolge einer Urämie oder der Einnahme eines nichtsteroidalen Antirheumatikums [NSAR], Aspirin oder eines anderen Medikaments), erhöht sich das Risiko Blutungsrisiko.
Thrombozytenzahl und Blutungsrisiko
Thrombozytenzahl | Blutungsrisiko* |
|---|---|
≥ 50.000/mcl (≥ 50 × 109/l) | Minimal |
20.000–50.000/mcl (20–50 × 109/l) | Leichte Blutungen nach Trauma |
< 20.000/mcl (< 20 × 109/l) | Spontane Blutungen |
< 5000/mcl (< 5 × 109/l) | Schwere, ggf. lebensbedrohliche spontane Blutungen |
* Eine verminderte Thrombozytenfunktion (z. B. aufgrund einer Urämie oder der Einnahme eines nichtsteroidalen Antirheumatikums [NSAR], Aspirin, oder eines anderen Medikaments) erhöht das Blutungsrisiko in jedem Thrombozytenzahlbereich. | |
Ätiologie von Thrombozytenstörungen
Thrombozythämie und Thrombozytose
Die essenzielle Thrombozythämie ist eine myeloproliferative Neoplasie (früher myeloproliferative Krankheit), die mit einer Überproduktion von Thrombozyten aufgrund einer klonalen Störung einer hämatopoetischen Stammzelle einhergeht. Es gibt keine Korrelation zwischen der Thrombozytenzahl und dem Thromboserisiko, aber einige Patienten mit extremer Thrombozytose (d. h. > 1.000.000/mcl [> 1000 × 109/l]) entwickeln Blutungen aufgrund des Verlustes von hochmolekularen von Willebrand-Faktor-Multimeren (erworbener Typ 2B von Willebrand-Krankheit).
Bei der reaktiven Thrombozytose kommt es als Reaktion auf eine andere Erkrankung zu einer Überproduktion von Blutplättchen. Zu den zahlreichen zugrunde liegenden Ursachen gehören unter anderem akute Infektionen, chronische entzündliche Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Tuberkulose, Sarkoidose), Eisenmangel und bestimmte maligne Tumoren. Eine reaktive Thrombozytose ist typischerweise nicht mit einem erhöhten Thrombose- oder Blutungsrisiko assoziiert.
Thrombozytopenie
Die Ursachen der Thrombozytopenie können nach dem Mechanismus klassifiziert werden (siehe Tabelle Klassifikation der Thrombozytopenien) und umfassen:
Verringerte Thrombozytenproduktion
erhöhte Milzsequestrierung von Thrombozyten bei normalem Thrombozytenüberleben
Erhöhte Zerstörung oder Verzehr von Thrombozyten (sowohl immunologische als auch nichtimmunologische Ursachen)
Verdünnung von Thrombozyten
Klassifikation der Thrombozytopenien
Ursache | Bedingungen |
|---|---|
Verminderte oder fehlende Megakaryozyten im Knochenmark | Myelosuppressiva (z. B. Hydroxyharnstoff, Interferon alpha-2b, Chemotherapeutika) Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (bei einem Teil der Patienten) |
Verminderte Plättchenproduktion trotz der Anwesenheit von Megakaryozyten im Knochenmark | Alkoholinduzierte Thrombozytopenie Einnahme von Bortezomib HIV-assoziierte Thrombozytopenie |
Thrombozytensequestration bei Splenomegalie | Leberzirrhose mit Stauungsmilz |
Immunologisch bedingter Abbau | Systemische rheumatische Erkrankungen Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie Hepatitis-B-assoziierte Thrombozytopenie (selten) Hepatitis-C-assoziierte Thrombozytopenie HIV-assoziierte Thrombozytopenie Lymphoproliferative Erkrankungen (z. B. chronische lymphatische Leukämie) Neugeborenenthrombozytopenie Posttransfusionspurpura |
Nichtimmunologisch bedingter Abbau | Bestimmte systemische Infektionen (z. B. Hepatitis [beliebige], infektiöse Mononukleose, Zytomegalievirus-Infektion oder Dengue) Disseminierte intravasale Gerinnung Hämolytisch-urämisches Syndrom Thrombozytopenie bei ARDS (Akutes Atemnotsyndrom) |
Verdünnungseffekte | Massiver Ersatz oder Austauschtransfusion von Erythrozyten (die meisten Erythrozytentransfusionen verwenden gelagerte Erythrozyten, die wenige lebensfähige Blutplättchen enthalten) |
Unbekannte Ursache | Schwangerschaft (z. B. Gestations-Thrombozytopenie, HELLP-Syndrom [hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets])* † |
* Mögliche Mechanismen sind eine erhöhte Zerstörung, eine verringerte Produktion und eine Sequestrierung in der Plazenta | |
† Ergänzende Informationen in Fogerty AE, Kuter DJ. How I Treat Thrombocytopenia in Pregnancy. Blood Published online November 22, 2023. doi:10.1182/blood.2023020726 | |
Eine große Anzahl an Medikamenten kann eine Thrombozytopenie verursachen, normalerweise durch Auslösung eines immunologischen Abbaus.
Die häufigsten spezifischen Ursachen der Thrombozytopenie sind
Schwangerschaft (z. B. Gestations-Thrombozytopenie, HELLP-Syndrom, HELLP syndrome [hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets]) (1)
Medikamente, die eine immunvermittelte Zerstörung der Thrombozyten verursachen (häufig Heparin, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, selten Chinin [Cocktail Purpura] oder Abciximab), und selten Impfungen (z. B. Grippe, Gürtelrose, Masern, Mumps und Röteln, A COVID-19)
Medikamente und Substanzen, die eine dosisabhängige Knochenmarksuppression verursachen (z. B. Chemotherapeutika, Ethanol)
Systemische Infektion
Immunerkrankungen (z. B. Immunthrombozytopenie [ITP], Antiphospholipid-Syndrom, systemischer Lupus erythematodes)
Thrombozytendysfunktion
Der Grund für eine Thrombozytendysfunktion kann sowohl ein intrinsischer Thrombozytendefekt sein als auch ein extrinsischer Faktor, der die Funktion der normalen Thrombozyten beeinflusst. Eine Thrombozytendysfunktion kann angeboren oder erworben sein. Erbliche Störungen der Thrombozytenfunktion bestehen aus der von-Willebrand-Krankheit, der häufigsten erblichen hämorrhagischen Erkrankung, und vererbten Thrombozytenfunktionsstörungen, die viel seltener sind. Erworbene Störungen der Thrombozytenfunktionsstörung sind häufig auf Krankheiten (z. B. Nierenversagen) sowie auf Aspirin und andere Medikamente wie NSAR zurückzuführen.
Hinweis zur Ätiologie
1. Fogerty AE, Kuter DJ. How I Treat Thrombocytopenia in Pregnancy. Blood Published online November 22, 2023. doi:10.1182/blood.2023020726
Symptome und Beschwerden von Thrombozytenstörungen
Thrombozytenstörungen führen zu einem typischen Blutungsverhalten:
Multiple Petechien der Haut, typischerweise am deutlichsten im Bereich der Unterschenkel
Verstreute kleine Ekchymosen an Stellen kleinerer Traumata oder an Venenpunktionsstellen
Schleimhautblutungen (oropharyngeale Blutungen, Epistaxis, Blutungen des Gastrointestinal- oder Urogenitaltrakts)
Verstärkte Blutungen nach chirurgischen Eingriffen
Starke Menstruationsblutungen
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Ekchymosen sind die großen violetten Blutergüsse, die am Bein dieses Patienten zu sehen sind.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Petechien sind durch kleine rote Flecken gekennzeichnet, wie hier am Gaumen dieses Patienten zu sehen.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
By permission of the publisher. From Deitcher S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
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Ekchymosen sind die großen violetten Blutergüsse, die am Bein dieses Patienten zu sehen sind.
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Petechien sind durch kleine rote Flecken gekennzeichnet, wie hier am Gaumen dieses Patienten zu sehen.
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Schwere gastrointestinale Blutungen und Blutungen in das zentrale Nervensystem sind selten, können aber lebensbedrohlich sein. Blutungen in Gewebe (z.B. tiefe viszerale Hämatome oder Hämarthrosen) treten bei einer Thrombozytopenie jedoch selten auf, stattdessen haben die Patienten in der Regel sofortige und oberflächliche Blutungen nach einer Verletzung. Einblutungen in das Gewebe, die oft mit einer Verzögerung von bis zu einem Tag nach einem Trauma auftreten können, deuten auf eine Gerinnungsstörung (z. B. Hämophilie) hin.
Diagnose von Thrombozytenstörungen
Klinisch Petechien und Schleimhautblutungen
Blutbild mit Thrombozytenzählung, globale Gerinnungstests, peripherer Blutausstrich
Gelegentlich Knochenmarkaspiration
Manchmal von-Willebrand-Antigen, Thrombozytenbindungsaktivität und Multimerstudien
Der Verdacht auf thrombozytär bedingten Krankheiten besteht bei Patienten mit Petechien und Schleimhautblutungen. Zur initialen Diagnostik sollten ein Blutbild mit Thrombozytenzählung, globale Gerinnungstests und periphere Blutausstriche angeordnet werden. Eine Thrombozytose oder Thrombozytopenie wird anhand der Thrombozytenzahl diagnostiziert. Gerinnungstests fallen meist normal aus, sofern nicht parallel eine Gerinnungsstörung vorliegt. Der Verdacht auf eine Thrombozyten- oder Gefäßwanddysfunktion besteht, wenn im Blutbild die Thrombozytenzahl sowie der INR (International Normalized Ratio)-Wert und die partielle Thromboplastinzeit im Normalbereich liegen.
Tipps und Risiken
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Thrombozytopenie
Eine periphere Abstrichuntersuchung ist bei Patienten mit Thrombozytopenie wichtig, da automatisierte Thrombozytenzählungen manchmal eine Pseudothrombozytopenie anzeigen, die durch die Verklumpung der Thrombozyten aufgrund des in den meisten Blutentnahmeröhrchen enthaltenen Reagenz Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) verursacht wird. Auch können Schistocyten gesehen werden, die auf eine valvuläre Hämolyse, thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP), hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) oder disseminierte intravasale Gerinnung (DIC-siehe Tabelle Befunde im Blutbild bei thrombozytären Krankheiten) hinweisen können.
Die Knochenmarkentnahme ist oft indiziert, wenn der Abstrich andere Anomalien als Thrombozytopenie aufweist, wie z. B. nukleierte Erythrozyten oder abnorme oder unreife Leukozyten. Diese gibt Auskunft über die Anzahl und das Erscheinungsbild von Megakaryozyten und ist der maßgebliche diagnostische Test für viele Störungen, die eine Knochenmarkinsuffizienz verursachen. Wenn der Knochenmarkbefund normal ist, jedoch eine Splenomegalie vorliegt, ist eine gesteigerte Sequestration in der Milz der wahrscheinlichste Grund für die Thrombozytopenie. Ist die Milz nicht vergrößert, so ist ein gesteigerter Thrombozytenabbau der wahrscheinlichste Grund.
Allerdings steht die normale Anzahl und das Erscheinungsbild von Megakaryozyten nicht immer für eine normale Thrombozytenproduktion. Zum Beispiel kann bei vielen Patienten mit Immunthrombozytopenie die Thrombozytenproduktion verringert sein, auch wenn die Megakaryozyten normal erscheinen und ihre Anzahl vermehrt ist. Tatsächlich ist eine Knochenmarkuntersuchung bei Patienten, die typische Merkmale einer Immunthrombozytopenie aufweisen, nur selten erforderlich.
Die unausgereifte Thrombozytenfraktion im peripheren Blut ist manchmal ein nützliches Maß bei Patienten mit Thrombozytopenie, da sie erhöht ist, wenn das Knochenmark Thrombozyten produziert, und nicht erhöht, wenn die Thrombozytenproduktion im Knochenmark reduziert ist, ähnlich wie die Retikulozytenzahl bei Anämie.
Die Messung von Thrombozyten-Antikörpern kann bei einigen Patienten klinisch nützlich sein, um ITP von anderen Ursachen der Thrombozytopenie zu unterscheiden (1). HIV-Tests werden bei Patienten durchgeführt, die eine HIV-Infektion, eine Hepatitis-B- oder -C-Infektion oder eine HIV- und Hepatitis-Koinfektion haben oder bei denen ein solches Risiko besteht.
Befunde im Blutbild bei thrombozytären Krankheiten
Normale rote Blutkörperchen und weiße Blutkörperchen | Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie Hepatitis-C-bedingte Thrombozytopenie HIV-assoziierte Thrombozytopenie Posttransfusionspurpura |
Erythrozytenfragmentation (Fragmentozyten) | Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) HELLP-Syndrom (hemolytic anemia, elevated liver enzymes, low platelets) Hämolytisch-urämisches Syndrom Metastasierende Tumoren Präeklampsie mit DIC Thrombotische thrombozytopenische Purpura Klappenhämolyse |
Veränderungen der Leukozyten | Hypersegmentierte polymorphkernige Granulozyten bei megaloblastären Anämien Unreife Zellen bei großkörniger Lymphozytenleukämie oder vermehrte reife Lymphozyten bei chronischer lymphatischer Leukämie Deutlich verminderte Granulozyten bei aplastischer Anämie |
Zahlreiche Riesenthrombozyten (können die Größe von Erythrozyten erreichen) | Bernard-Soulier-Syndrom MYH9 (Myosin, heavy chain 9)-Gen-assoziierte Störungen Sonstige angeborene Thrombozytopenien |
Erythrozytenveränderungen, kernhaltige Erythrozyten und unreife Granulozyten | |
Plättchenverklumpung | Pseudothrombozytopenie |
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Verdacht auf Thrombozytendysfunktion
Bei Patienten mit einer Thrombozytenfunktionsstörung wird ein Medikament als Ursache vermutet, wenn die Symptome erst nach Beginn der Einnahme eines potenziell ursächlichen Medikaments (z. B. Aspirin, Prasugrel, Clopidogrel, Ticagrelor, Abciximab) aufgetreten sind. Thrombozytenfunktionsstörungen, die durch Medikamente verursacht werden, können schwerwiegend sein, aber spezialisierte Tests werden nur selten benötigt.
Eine Erbkrankheit muss bei Patienten vermutet werden, in deren Anamnese bereits lebenslang eine Neigung zu Hämatomen oder Blutungen nach Zahnextraktionen, chirurgischen Eingriffen, Entbindung oder Beschneidung oder zu starker Menstruation besteht. Bei Verdacht auf eine hereditäre Krankheit werden Von-Willebrand-Antigen (VWF) und VWF-Aktivitätsstudien routinemäßig durchgeführt.
Bei Patienten mit Verdacht auf eine hereditäre Fehlfunktion können Thrombozytenaggregationstests einen Defekt in der Reaktion der Blutplättchen auf verschiedene Thrombozytenagonisten (Adenosindiphosphat [ADP], Kollagen, Thrombin) identifizieren und damit zeigen, welche Art von Thrombozytendefekt besteht.
Die durch die meisten systemischen Erkrankungen verursachte Thrombozytenfunktionsstörung ist in der Regel leicht und von geringer klinischer Bedeutung; bei diesen Patienten ist die ursächliche systemische Erkrankung das klinische Problem, und hämatologische Tests sind unnötig. Bei Patienten mit Nierenversagen kann es jedoch zu erheblichen Blutungen kommen.
Diagnosehinweis
1. Al-Samkari H, Rosovsky RP, Karp Leaf RS: A modern reassessment of glycoprotein-specific direct platelet autoantibody testing in immune thrombocytopenia. Blood Adv 4(1):9–18, 2020. doi: 10.1182/bloodadvances.2019000868
Behandlung von Thrombozytenstörungen
Absetzen von Arzneimitteln, die die Thrombozytenfunktion beeinträchtigen
Thrombopoietinrezeptoragonisten (TPO-RA)
Selten Thrombozytentransfusionen
Selten Antifibrinolytika
Bei Patienten mit einer Thrombozytopenie oder thrombozytärer Dysfunktion sollten Arzneimittel, die die Thrombozytenfunktion weiter beeinträchtigen, nicht gegeben werden. Dies gilt insbesondere für Acetylsalicylsäure und andere nichtsteroidale Antiphlogistika (nichtsteroidale Antirheumatika). Bei Patienten, die bereits solche Substanzen einnehmen, sollten alternative Arzneimittel wie Paracetamol erhalten oder ganz auf die Einnahme verzichten.
In speziellen Situationen benötigen die Patienten unter Umständen eine Thrombozytentransfusion. So ist beispielsweise die Thrombozytentransfusion die Hauptstütze der Therapie bei Patienten mit Thrombozytenfunktionsstörungen und aktiven Blutungen oder bei Patienten, die einen invasiven Eingriff benötigen. Prophylaktische Transfusionen sollten nur sehr zurückhaltend eingesetzt werden, da sie aufgrund des Risikos der Entwicklung von Alloantikörpern gegen Thrombozyten ihre Effektivität verlieren können.
Wenn eine verminderte Produktion die Ursache der Thrombozytopenie ist, sind Transfusionen, TPO-RA (z. B. Romiplostim, Eltrombopag, Avatrombopag) oder Antifibrinolytika (z. B. Aminocapronsäure, Tranexamsäure) Patienten mit einer der folgenden Eigenschaften vorbehalten:
Aktive Blutungen
Schwere Thrombozytopenie (z. B. Thrombozytenzahl < 10.000/mcl [< 10 × 109/l)
Notwendigkeit eines invasiven Eingriffs
Wenn die Thrombozytopenie durch Thrombozytenzerstörung verursacht wird, sind Transfusionen lebensbedrohlichen Blutungen, Blutungen des zentralen Nervensystems oder des Auges vorbehalten. Weitere Optionen sind Splenektomie, Immunsuppressiva (einschließlich Kortikosteroide), TPO-RA und Fostamatinib (ein Milz-Tyrosinkinase-Hemmer).
