Đa u tuyến nội tiết, loại 1 (MEN 1)

Chứng cường cận giáp biểu hiện ở ≥ 95% bệnh nhân. Tăng canxi huyết không triệu chứng là biểu hiện phổ biến nhất, nhưng khoảng 25% số bệnh nhân có bằng chứng của sỏi thận hoặc nhiễm canxi thận (1). Trái ngược với những trường hợp cường cận giáp đơn lẻ, bệnh điển hình làm tăng sản lan tỏa tuyến các cận giáp, không đối xứng.

Khối u tế bào đảo tụy (còn được gọi là khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy) xảy ra ở 30% đến 90% số bệnh nhân (1). Đó là một loại khối u thần kinh nội tiết dạ dày-ruột-tụy (GEP-NET), cũng có thể phát triển ở các bộ phận của đường tiêu hóa, thường là ở dạ dày và tá tràng. Các khối u thường có nhiều tâm và đôi khi tổng hợp vài loại hormone. Đa u tuyến hoặc tăng sản tế bào tiểu đảo lan tỏa thường xảy ra; những khối u như vậy có thể phát sinh từ tá tràng chứ không phải từ tuyến tụy. Khoảng 30% số khối u được chẩn đoán là di căn. Các khối u tế bào đảo do hội chứng MEN 1 thường có diễn biến ít ác tính hơn so với các khối u tế bào đảo xảy ra lẻ tẻ. 

U tụy- ruột chức năng thường gặp nhất trong MEN 1 là u tiết gastrin, có thể phát sinh từ tuyến tụy hoặc tá tràng. Có đến trên 80% bệnh nhân MEN 1 có loét dạ dày đa ổ do kích thích tiết gastrin làm tăng tiết dịch vị dạ dày hoặc tăng gastrin không triệu chứng.

U tiết insulin là khối u tụy chức năng phổ biến thứ hai và có thể gây hạ đường huyết lúc đói. Các khối u thường nhỏ và nhiều khối. Tuổi khởi phát thường là < 40 tuổi.

U tụy- ruột tụy không chức năng xảy ra ở khoảng 1/3 số bệnh nhân MEN 1. Hầu hết các khối u tế bào đảo tụy, bao gồm khối u không chức năng, tiết các peptid của tụy. Mặc dù ý nghĩa lâm sàng không rõ ràng, polypeptide tụy có thể hữu ích cho sàng lọc bệnh. Kích cỡ khối u không chức năng có liên quan với nguy cơ di căn và tử vong.

Ít phổ biến hơn, các khối u tụy- ruột có chức năng khác có thể xảy ra ở MEN 1. Một tiêu chảy nặng có thể phát sinh và gây cạn kiệt dịch và chất điện giải với các khối u tế bào đảo không beta. Phức hợp này, được gọi là tiêu chảy toàn nước, hạ kali máu và hội chứng thiếu axit dịch vị (hội chứng WDHA, hoặc bệnh tả tụy), đã được cho là do polypeptide đường ruột vận mạch, mặc dù các hormone hoặc chất kích thích bài tiết đường ruột khác (bao gồm cả prostaglandin) có thể góp phần gây ra. Tăng tiết glucagon, somatostatin, chromogranin hoặc calcitonin, tiết ACTH hoặc hormone giải phóng corticotropin lạc chỗ (gây ra hội chứng Cushing) và tăng tiết hormone giải phóng hormone tăng trưởng (gây bệnh to cực chi) đôi khi xảy ra ở các khối u tế bào đảo không beta.

Khối u tuyến yên xảy ra ở 15% đến 42% số bệnh nhân MEN 1 (1). Từ 25% đến 90% là u tiết prolactin (1). Khoảng 25% khối u tuyến yên tiết ra hormone tăng trưởng hoặc cả hormone tăng trưởng và prolactin. Quá nhiều prolactin có thể gây ra đa tiết sữa ở các phụ nữ bị ảnh hưởng, và quá nhiều hormone tăng trưởng gây to đầu chi lâm sàng không thể phân biệt được với bệnh to đầu chi đơn thuần. Khoảng 3% khối u tiết ACTH, gây ra Bệnh Cushing. Phần lớn các u còn lại là không có chức năng.

Khối u xâm lấn tại chỗ có thể gây rối loạn thị giác, nhức đầu, và suy tuyến yên.

Các khối u tuyến yên ở bệnh nhân MEN 1 có thể lớn hơn và tiến triển nhanh hơn và có thể xảy ra ở độ tuổi sớm hơn so với các khối u tuyến yên lẻ tẻ; tuy nhiên, một nghiên cứu đoàn hệ dài hạn đã phát hiện ra rằng các khối u tuyến yên liên quan đến MEN 1 tiến triển chậm hơn, tương tự như các khối u tuyến yên lẻ tẻ (2).

Các khối u carcinoid, đặc biệt là những khối u có nguồn gốc từ ruột trước phôi thai (tuyến ức, phổi, dạ dày), xảy ra ở 5% đến 15% số bệnh nhân bị MEN 1 (1). Dạng carcinoit tuyến ức phổ biến hơn ở nam giới có thương tổn và một phân nhóm trong số dạng đó có thể tiến triển khá nhanh. Hội chứng carcinoid có thể xảy ra.

U tuyến thượng thận xảy ra tối đa 33% số bệnh nhân và có thể cả hai bên. Có nguy cơ u tuyến có vẻ lành tính có thể bị thoái hóa thành ung thư biểu mô vỏ thượng thận-thận tiến triển nhanh.

Tăng sản tuyến giáp dạng u tuyến đôi khi xảy ra ở bệnh nhân MEN 1. Kết quả là sự bài tiết hormone hiếm khi bị thay đổi và kết quả của sự bất thường này là không chắc chắn.

Cũng có thể có nhiều u mỡ dưới da và nội tạng, u xơ mạch, u màng não, u màng não thất và u tế bào sinh collagen (3).

Trong một nghiên cứu ở Hà Lan, Hoa Kỳ, Tasmania và Pháp, nguy cơ bị ung thư vú tương đối trên bệnh nhân mắc MEN 1 cao gấp 2,3 đến 2,8 lần và độ tuổi được chẩn đoán có phần trẻ hơn so với những người tham gia không mắc MEN 1 (4).

1. 1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al: Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 97(9):2990–3011, 2012.

2. 2. de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CR, et al: Long-term natural course of pituitary tumors in patients with MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab 100(9):3288–3296, 2015.

3. 3. Waguespack SG: Ngoài "3 Ps": A critical appraisal of the non-endocrine manifestations of multiple endocrine neoplasia type 1. Front Endocrinol (Lausanne) 2022; 13: 1029041 doi: 10./3389/fendo.2022.1029041

4. 4. Dreijerink KM, Goudet P, Burgess JR, Valk GD, International Breast Cancer in MEN1 Study Group: Breast-cancer predisposition in multiple endocrine neoplasia type 1. N Engl J Med 371(6):583–584, 2014.

Khi một trường hợp bệnh được xác định, họ hàng đời thứ nhất của bệnh nhân nên được lựa chọn để sàng lọc di truyền. Các thành viên trong gia đình cũng có thể được sàng lọc về sinh hóa bằng cách đo canxi và PTH, việc này thường hữu ích vì cường cận giáp có mức độ xâm nhập cao trong MEN 1.

Mặc dù việc sàng lọc trước khi có triệu chứng ở các thành viên trong gia đình của bệnh nhân mắc MEN 1 không có tác dụng làm giảm tỷ lệ mắc bệnh hoặc tỷ lệ tử vong, một nghiên cứu đoàn hệ lớn đã báo cáo một khoảng thời gian trễ đáng kể giữa chẩn đoán bệnh nhân số 0 và chẩn đoán ở những người còn lại trong gia đình. Độ trễ này được phát hiện là có liên quan trên lâm sàng, bởi vì những bệnh nhân được chẩn đoán sau một độ trễ có thể ngăn ngừa được có tỷ lệ mắc khối u tụy cao hơn, bao gồm cả các tổn thương di căn (4, 5).

Chẩn đoán di truyền khi bào thai kỹ thuật hỗ trợ sinh sản cũng có sẵn.

Một số nhà lâm sàng theo dõi người mang gen bằng cách chụp tuyến tụy và tuyến yên trong mỗi 3 đến 5 năm, mặc dù việc sàng lọc như vậy không cho thấy kết quả tốt hơn.

Nên sàng lọc ung thư vú bắt đầu từ 40 tuổi ở nữ giới bị MEN 1 (6).

1. 1. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al: Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 97(9):2990–3011, 2012.

2. 2. So A, Pointon O, Hodgson R, Burgess J: An assessment of 18 F-FDG PET/CT for thoracic screening and risk stratification of pulmonary nodules in multiple endocrine neoplasia type 1. Clin Endocrinol (Oxf) 88(5):683–691, 2018.

3. 3. Sadowski SM, Millo C, Cottle-Delisle C, et al: Results of (68)Gallium-DOTATATE PET/CT scanning in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. J Am Coll Surg 22:509–517, 2015.

4. 4. van Leeuwaarde RS, van Nesselrooij BP, Hermus AR, et al. Impact of delay in diagnosis in outcomes in MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 101(3):1159–1165, 2016.

5. 5. de Laat JM, van Leeuwaarde RS, Valk GD: The importance of an early and accurate MEN1 diagnosis. Front Endocrinol 2018; doi.org/10.3389/fendo.2018.00533

6. 6. van Leeuwaarde RS, Dreijerink KM, Ausems MG, et al: MEN1-dependent breast cancer: indication for early screening? Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 102:2083–2090, 2017.

1. 1. Nell S, Verkooijen HM, Pieterman CRC, et al: Management of MEN1 related nonfunctioning pancreatic NETs: A shifting paradigm. Results from the Dutch MEN1 Study Group. Ann Surg 267(6):1155-1160, 2018.

2. 2. Leeuwaarde R Pieterman CRC, Bleiker EMA, et al: High fear of disease occurrence is associated with low quality of life in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 103(6): 2354–2361, 2018.