Bệnh khổng lồ và bệnh to đầu chi là các hội chứng do tiết ra quá nhiều hormone tăng trưởng (cường hormone tăng trưởng) gần như luôn là do u tuyến của tuyến yên. Trước khi đóng kín các đầu xương, kết quả là bệnh khổng lồ. Muộn hơn, kết quả là bệnh to đầu chi, gây ra nét mặt đặc biệt và các đặc điểm khác. Chẩn đoán dựa trên lâm sàng, bằng cách chụp X-quang sọ và tay và bằng cách đo nồng độ hormone tăng trưởng và yếu tố tăng trưởng giống như insulin 1. Điều trị bao gồm loại bỏ hoặc tiêu hủy u tuyến gây ra triệu chứng.
Hormone tăng trưởng (GH) kích thích tăng trưởng soma và điều chỉnh quá trình trao đổi chất. Hormone kích thích hormone tăng trưởng (GHRH) là chất kích thích chủ yếu và somatostatin là chất ức chế chính trong tổng hợp và giải phóng GH. GH kiểm soát quá trình tổng hợp yếu tố tăng trưởng giống insulin1 (IGF-1, còn gọi là somatomedin-C), phần lớn kiểm soát sự tăng trưởng. Mặc dù IGF-1 do nhiều mô sản xuất ra, nhưng gan là nguồn chính tạo ra IGH-1 tuần hoàn. Tác dụng chuyển hóa của GH là hai pha. GH ban đầu phát huy tác dụng giống insulin, tăng hấp thu glucose ở cơ và ở mỡ, kích thích sự hấp thu axit amin và tổng hợp protein ở gan và ở cơ và ức chế quá trình phân giải mỡ trong mô mỡ. Vài giờ sau đó, GH có tác dụng trên chuyển hóa đối ngược insulin. Các tác dụng này bao gồm ức chế sự hấp thu và sử dụng glucose, làm cho glucose trong máu và phân giải lipid tăng lên, làm tăng axit béo tự do trong huyết tương.
Các khối u tiết GH phần lớn là những khối u lẻ tẻ, nhưng bất thường về di truyền ở nhiễm sắc thể X (bệnh di truyền liên kết X), biểu hiện quá mức của gen biến đổi khối u tuyến yên (PTTG), và các đột biến trong protein tương tác thụ thể hydrocacbon aryl (AIP) đã được phát hiện. Nhiều u tuyến tiết hormone tăng trưởng (GH) chứa một dạng đột biến của protein Gs, một chất điều hòa kích thích của adenylate cyclase. Các tế bào có dạng đột biến protein Gs tiết ra GH ngay cả khi không có hormone giải phóng hormone tăng trưởng (GHRH). Một vài trường hợp khối u lạc chỗ sản sinh GHRH, đặc biệt là tụy và phổi, cũng đã được mô tả.
Các triệu chứng và dấu hiệu của chứng Bệnh khổng lồ và To đầu chi
Bệnh khổng lồ tuyến yên
BETTINA CIRONE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Tình trạng hiếm gặp này xảy ra nếu tăng tiết GH bắt đầu ở thời thơ ấu, trước khi đóng kín các đầu xương. Tốc độ tăng trưởng của xương và tầm vóc cuối cùng tăng lên, nhưng có biến dạng xương một chút. Tuy nhiên, có dày mô mềm và các dây thần kinh ngoại biên to ra. Chậm dậy thì hoặc thiểu năng sinh dục hypogonadotropic cũng thường xuất hiện, dẫn đến thói quen eunuchoid (tức là thân hình cao và mảnh khảnh với các chi dài).
Bệnh to đầu chi
Trong bệnh to cực, quá trình tăng tiết GH thường bắt đầu khi bệnh nhân từ 20 tuổi đến 40 tuổi. Khi tăng tiết GH bắt đầu sau khi đóng tuyến tùng, những biểu hiện lâm sàng sớm nhất là nét mặt thô và sưng mô mềm ở bàn tay và bàn chân. Cần phải có biểu hiện về thay đổi ngoại hình, kích thước nhẫn, găng tay và giày dép lớn hơn. Các tấm hình chân dung của bệnh nhân có vai trò quan trọng trong việc mô tả quá trình bệnh lý.
Bức ảnh này cho thấy một bệnh nhân bị lõm trán, hàm nhô, phì đại xương mũi và da dày lên.
© Springer Science+Business Media
Hình ảnh bên trái cho thấy một phụ nữ 64 tuổi mắc chứng to cực chi do u tuyến ở tuyến yên. Hình ảnh bên phải cho thấy cùng một bệnh nhân 11 năm trước đó. Lưu ý sự thay đổi các đặc điểm trên khuôn mặt so với hình bên trái.
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Theo Newman C. Trong Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Do SG Korenman (biên tập loạt bài) và ME Molitch biên tập. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Hình ảnh phía trước và bên của một bệnh nhân mắc bệnh to cực chi. Các đặc điểm trên khuôn mặt thô là rõ ràng, bao gồm cả hàm nhô và nổi rõ các gò má và các đường gờ trên ổ mắt.
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Từ Conrad C, Pro B, Prabhu S, và cộng sự. Trong Atlas of Cancer. Do M Markman và MR Gilbert biên tập. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Bức ảnh này cho thấy bàn tay bình thường (bên trái) so với bàn tay to ra (bên phải) của một bệnh nhân mắc bệnh to cực chi.
BIOPHOTO ASSOCIATE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Bức ảnh này cho thấy một bệnh nhân bị lõm trán, hàm nhô, phì đại xương mũi và da dày lên.
© Springer Science+Business Media
Hình ảnh bên trái cho thấy một phụ nữ 64 tuổi mắc chứng to cực chi do u tuyến ở tuyến yên. Hình ảnh bên phải cho thấy cùng một bệnh nhân 11 năm trước đó. Lưu ý sự thay đổi các đặc điểm trên khuôn mặt so với hình bên trái.
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Theo Newman C. Trong Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Do SG Korenman (biên tập loạt bài) và ME Molitch biên tập. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Hình ảnh phía trước và bên của một bệnh nhân mắc bệnh to cực chi. Các đặc điểm trên khuôn mặt thô là rõ ràng, bao gồm cả hàm nhô và nổi rõ các gò má và các đường gờ trên ổ mắt.
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Từ Conrad C, Pro B, Prabhu S, và cộng sự. Trong Atlas of Cancer. Do M Markman và MR Gilbert biên tập. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Bức ảnh này cho thấy bàn tay bình thường (bên trái) so với bàn tay to ra (bên phải) của một bệnh nhân mắc bệnh to cực chi.
BIOPHOTO ASSOCIATE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Ở người trưởng thành bị bệnh to đầu chi, lông tóc rậm hơn, da thường dày và thường tối màu hơn. Kích cỡ và chức năng của tuyến bã nhờn và tuyến mồ hôi tăng lên đến nỗi những bệnh nhân này thường phàn nàn về mồ hôi quá nhiều và mùi cơ thể khó chịu. Phát triển quá mức xương hàm dưới dẫn đến hàm nhô ra (hàm nhô) và khớp cắn lệch. Tăng sinh sụn thanh quản dẫn đến giọng nói trầm, khàn. Lưỡi thường to và có nếp nhăn. Trong bệnh to đầu chi từ lâu, tăng trưởng sụn sườn dẫn đến lồng ngực hình thùng. Tăng sinh sụn khớp xảy ra sớm khi có đáp ứng với thừa GH, kèm theo sụn khớp có thể bị hoại tử và bị ăn mòn. Các triệu chứng tại khớp là phổ biến và viêm khớp thoái hoá biến dạng có thể xảy ra.
Các bệnh thần kinh ngoại biên thường xảy ra do mô sợi lân cận và tăng sinh xơ nội mô thần kinh gây chèn ép các dây thần kinh. Nhức đầu thường gặp do khối u tuyến yên. Có thể có bán manh hai bên thái dương nếu khối u phát triển trên hố yên chèn ép giao thoa thị giác. Tim, gan, thận, lách, tuyến giáp, tuyến cận giáp và tuyến tụy lớn hơn bình thường.
Bệnh tim (ví dụ: bệnh động mạch vành, tim to, đôi khi là bệnh cơ tim) xảy ra ở một phần ba số bệnh nhân, kèm theo tăng gấp đôi nguy cơ tử vong vì bệnh tim. Tăng huyết áp xảy ra ở một phần ba số bệnh nhân.
Ngáy là một triệu chứng phổ biến và khó thở khi ngủ xảy ra ở 40 đến 50% bệnh nhân.
Polyp đại tràng tăng lên do dư thừa GH. Nguy cơ ung thư, đặc biệt là đường tiêu hoá, tăng gấp 2 đến 3 lần. GH làm tăng tái hấp thu ống thận với phốt phát và dẫn đến tăng phốt phát huyết nhẹ.
Dung nạp glucose bị suy giảm xảy ra ở gần một nửa số bệnh nhân có bệnh to đầu chi và bệnh khổng lồ nhưng bệnh đái tháo đường có ý nghĩa trên lâm sàng chỉ xảy ra ở khoảng 10% số bệnh nhân.
Tiết sữa bất thường xảy ra ở một số phụ nữ bị bệnh to đầu chi, thường kết hợp với tăng prolactin máu. Tuy nhiên, tiết sữa bất thường có thể xảy ra khi có thừa GH đơn độc, vì chính GH gây kích thích quá trình tiết sữa. Giảm tiết hormone hướng sinh dục thường xảy ra với các khối u tiết GH. Khoảng một phần ba nam giới bị bệnh to đầu chi có rối loạn chức năng cương dương và gần như tất cả nữ giới đều có kinh nguyệt không đều hoặc vô kinh.
Chẩn đoán chứng Bệnh khổng lồ và To đầu chi
CT hoặc MRI
Nồng độ yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1)
Thông thường nồng độ hormone tăng trưởng
Có thể chẩn đoán dựa vào các triệu chứng lâm sàng đặc trưng. MRI bán kính là xét nghiệm hình ảnh được lựa chọn để chẩn đoán u tuyến yên. Chụp CT, MRI, hoặc chụp X quang sọ cho thấy dày vỏ não, rộng các xoang trán, rộng và mòn hố yên. Chụp X-quang bàn tay cho thấy búi ở các đốt ngón tay xa và dày mô mềm.
IGF-1 huyết thanh cần phải được định lượng ở bệnh nhân nghi ngờ bị bệnh to đầu chi; nồng độ IGF-1 thường tăng lên đáng kể (gấp 3 lần đến 10 lần) và do nồng độ IGF-1 không dao động như nồng độ GH nên đo các nồng độ này là cách đơn giản nhất để đánh giá tăng tiết GH. Nồng độ IGF-1 cũng có thể được sử dụng để theo dõi đáp ứng với điều trị.
Mức GH trong huyết tương thường được nâng cao. Phải lấy máu trước khi bệnh nhân ăn sáng (trạng thái cơ bản); ở người bình thường, nồng độ GH cơ bản thấp hoặc dưới ngưỡng. Tăng GH thoáng qua là bình thường và phải được phân biệt với tăng tiết bệnh lý. Mức độ ức chế GH sau khi nạp glucose vẫn là tiêu chuẩn chẩn đoán và do đó cần phải được đo ở bệnh nhân tăng GH huyết tương; tuy nhiên, kết quả phụ thuộc vào xét nghiệm và ngưỡng đối với ức chế bình thường vẫn còn nhiều tranh cãi. Quá trình bài tiết ở người bình thường bị ức chế xuống < 1 ng/mL ([< 1 mcg/L]; ngưỡng < 0,4 ng/mL [< 0,4 mcg/L] thường được sử dụng) trong vòng 120 phút sau khi uống của 75 g glucose. Hầu hết bệnh nhân bị bệnh to đầu chi có giá trị cao hơn đáng kể. Nồng độ GH huyết tương cơ bản cũng rất quan trọng trong việc theo dõi đáp ứng với điều trị.
Chụp CT hoặc MRI sọ não cần phải được thực hiện để tìm khối u. Nếu không thấy khối u, tiết quá mức GH của tuyến yên có thể là do khối u không phải ở hệ thần kinh trung ương sản sinh ra lượng GHRH dư thừa lạc chỗ. Chứng minh có tăng nồng độ GHRH huyết tương có thể xác định chẩn đoán. Phổi và tuyến tụy có thể được đánh giá đầu tiên khi tìm kiếm các vị trí sản sinh lạc chỗ.
Tầm soát các biến chứng, bao gồm tiểu đường, bệnh tim và ung thư đường tiêu hóa, cần phải được thực hiện tại thời điểm chẩn đoán bệnh. Nồng độ glucose huyết tương lúc đói, Hb glycosyl hóa (HbA1c), hoặc nghiệm pháp đánh giá dung nạp glucose theo đường uống có thể được thực hiện để kiểm tra bệnh tiểu đường. Điện tâm đồ và tốt hơn là siêu âm tim được thực hiện để phát hiện bệnh tim. Nội soi đại tràng được thực hiện để phát hiện polyp đại tràng và ung thư đại tràng. Theo dõi sàng lọc phụ thuộc vào kết quả của xét nghiệm ban đầu và đáp ứng của bệnh nhân đối với điều trị.
Điều trị chứng Bệnh khổng lồ và To đầu chi
Phẫu thuật hoặc xạ trị
Đôi khi ức chế quá trình tiết hoặc hoạt động của GH bằng thuốc
Liệu pháp phẫu thuật
Cắt bỏ chọn lọc khối u tuyến yên bằng phẫu thuật được coi là liệu pháp bậc một cho hầu hết bệnh nhân. Những bệnh nhân có bệnh kèm theo ngăn cản phẫu thuật cắt bỏ an toàn và những bệnh nhân có khối u không thể cắt bỏ có thể được điều trị bằng liệu pháp y tế ban đầu. Tỷ lệ thuyên giảm sau khi phẫu thuật cắt bỏ phụ thuộc vào kích thước và mức độ xâm lấn của u tuyến yên và kinh nghiệm của bác sĩ phẫu thuật thần kinh.
Phẫu thuật cắt bỏ khối u có khả năng chữa khỏi nếu nồng độ GH đo sau khi nạp glucose và nồng độ IGF-1 đạt đến giá trị bình thường. Nếu một hoặc cả hai giá trị bất thường, thường cần phải điều trị thêm. Nếu GH dư thừa được kiểm soát kém, thì sẽ xảy ra tăng huyết áp, suy tim và tỷ lệ tử vong tăng gấp đôi. Các yếu tố dự báo tỷ lệ tử vong ở bệnh to cực bao gồm tăng huyết áp, tuổi tác, sử dụng bức xạ và suy tuyến yên, đặc biệt là thiếu hụt hormone vỏ thượng thận. Giảm nồng độ IGF-I và GH về mức bình thường dường như làm giảm tỷ lệ tử vong về mức bình thường.
Liệu pháp y tế
Nói chung, điều trị bằng thuốc được chỉ định nếu phẫu thuật bị chống chỉ định, nếu phẫu thuật hoặc xạ trị không chữa khỏi bệnh hoặc nếu xạ trị đang được cho thời gian để phát huy tác dụng. Các loại thuốc có sẵn để điều trị bệnh to cực bao gồm những loại thuốc nhắm mục tiêu tiết GH của khối u và một loại thuốc ngăn chặn GH ở cấp độ của thụ thể GH.
Phối tử thụ thể somatostatin là phương pháp điều trị chính vì chúng làm giảm bài tiết GH từ khối u tuyến yên qua trung gian tương tác chủ yếu với thụ thể phụ somatostatin-2 (SSTR-2). Thuốc thuộc nhóm này bao gồm octreotide và lanreotide, có ái lực cao với SSTR-2 và có các chế phẩm tác dụng ngắn (octreotide) và tác dụng dài (octreotide LAR và lanreotide). Pasireotide, phối tử thụ thể somatostatin có ái lực với SSTR-1, 2, 3 và 5, cũng có sẵn trong các chế phẩm tác dụng ngắn và dài. Tất cả các phối tử thụ thể somatostatin cũng có thể gây ra sự co rút của khối u.
Octreotide được bắt đầu bằng cách tiêm bắp 20 mg được phân phối hàng tháng và được điều chỉnh đến liều hiệu quả sau lần tiêm thứ ba. Liều hiệu quả từ 10 đến 40 mg hàng tháng. Lanreotide được dùng với liều từ 60 đến 120 mg hàng tháng, với khả năng dùng liều kéo dài (120 mg 6 tuần đến 8 tuần một lần) ở những bệnh nhân mắc bệnh được kiểm soát tốt. Pasireotide thường được xem xét nếu octreotide hoặc lanreotide không thành công trong việc đưa nồng độ IGF-I trở lại bình thường. Octreotide cũng có sẵn dưới dạng chế phẩm uống hai lần mỗi ngày.
Cabergoline, một dopamine Thuốc chủ vận, đã được sử dụng một mình hoặc kết hợp với phối tử thụ thể somatostatin và hoạt động bằng cách ức chế bài tiết GH tại tuyến yên. Cabergoline thường được sử dụng trong bệnh nhẹ và có ưu điểm là thuốc uống.
Pegvisomant, chất đối kháng thụ thể GH, được tiêm dưới da hàng ngày và làm giảm mức IGF-I và các triệu chứng nhưng không làm giảm nồng độ GH hoặc tác động lên khối u tuyến yên. Pegvisomant được dùng với liều tải 40 mg tiêm dưới da dưới sự giám sát của bác sĩ, sau đó là liều duy trì 10 mg tiêm dưới da mỗi ngày một lần và được chuẩn độ bằng 5 mg mỗi 4 đến 6 tuần, tùy thuộc vào mức IGF-I.
Liệu pháp bức xạ
Xạ trị có thể được sử dụng ở bất kỳ bước điều trị nào nhưng thường chỉ được sử dụng làm liệu pháp chính khi không có phẫu thuật. Thời gian xạ trị trong điều trị bệnh nhân to lớn khác nhau giữa các cơ sở. Bức xạ điện thế cao lập thể, phân phối khoảng 5000 cGy đến tuyến yên, được sử dụng, nhưng nồng độ GH có thể không giảm xuống mức bình thường trong vài năm. Điều trị bằng proton gia tốc (bức xạ hạt nặng) cho phép phân phối liều phóng xạ lớn hơn (tương đương 10.000 cGy) vào tuyến yên; liệu pháp đó có nguy cơ cao hơn gây tổn thương các dây thần kinh sọ và vùng dưới đồi và chỉ có ở một vài trung tâm.
Suy tuyến yên thường phát triển vài năm sau khi chiếu xạ. Vì tổn thương do bức xạ là tích lũy, không nên sử dụng liệu pháp chùm tia proton sau khi chiếu xạ tia gamma thông thường. Một cách tiếp cận phối hợp với cả phẫu thuật và xạ trị được chỉ định cho những bệnh nhân có liên quan đến khối u tuyến yên tiến triển ra ngoài hố yên và cho những bệnh nhân không thể cắt bỏ toàn bộ khối u, là trường hợp thường gặp.
Những điểm chính
Bệnh khổng lồ và bệnh to đầu chi thường do u tuyến của tuyến yên tiết dư thừa lượng hormone tăng trưởng (GH) gây ra; hiếm khi, các bệnh này do các khối u không phải u tuyến yên tiết hormone giải phóng hormone tăng trưởng (GHRH) gây ra.
Bệnh khổng lồ xảy ra nếu tăng tiết GH bắt đầu ở thời thơ ấu, trước khi đóng kín các đầu xương.
Bệnh to đầu chi liên quan đến quá trình tăng tiết GH bắt đầu ở tuổi trưởng thành; có một loạt các bất thường ở xương và mô mềm.
Chẩn đoán bằng cách đo lường nồng độ yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 và GH; chụp hệ thần kinh trung ương để phát hiện khối u tuyến yên.
Loại bỏ khối u tuyến yên bằng phẫu thuật hoặc xạ trị.
Nếu các khối u không thể cắt bỏ, cho octreotide hoặc lanreotide để ức chế tiết GH.
