Нейропатическая боль возникает из-за повреждения или дисфункции периферической или центральной нервной системы, а не стимуляции болевых рецепторов. О нейропатической боли следует думать, если при неврологическом осмотре выявляют несоответствие интенсивности боли характеру повреждения, дизестезии (жжение, покалывание) и симптомы повреждения нерва. Лечение часто проводится с использованием вспомогательных препаратов, а не анальгетиков (например, антидепрессантов, противосудорожных препаратов, баклофена, местных препаратов) или немедикаментозной терапии (например, физиотерапия, нейромодуляция).
(См. также Обзор боли [Overview of Pain].)
Боль может развиться после повреждения нервной системы на любом уровне, периферической или центральной, а также вследствие вовлечения в процесс симпатической нервной системы, приводя к симпатической боли. К специфическим синдромам относятся:
Отрыв нервного корешка
Болезненная травматическая мононейропатия
Болезненная полинейропатия (включая нейропатию, вызванную диабетом или химиотерапией)
Центральные болевые синдромы (потенциально вызываемые практически любым поражением на любом уровне нервной системы)
Постоперационные болевые синдромы (например, постмастэктомический и постторакотомический синдромы, фантомная боль в конечностях)
Комплексный регионарный болевой синдром (рефлекторная симпатическая дистрофия и каузалгия)
Этиология нейропатической боли
Нейропатическая боль может возникать вследствие эфферентной активности (симпатически поддерживаемая боль) или прерывания афферентной активности (деафферентационная боль).
Нейропатическая боль возникает вследствие повреждения или дисфункции периферического нерва. Примеры:
Мононейропатии (задействован один нерва [например, синдром запястного канала, радикулопатия вследствие грыжи межпозвоночного диска])
Плексопатии (задействованы множественные нервы в пределах определенного нервного сплетения; как правило, вызваны травмой, воспалением или сдавлением нерва, например, опухолью)
Полинейропатии (задействованы множественные нервы, часто по всему телу; как правило, вызванные различными метаболическими нарушениями, парапротеинемиями, токсическими воздействиями [например, алкоголь, химиотерапия]), наследственной предрасположенностью или, редко, иммунно-опосредованными механизмами - см. таблицы Причины заболеваний периферической нервной системы)
Механизмы нейропатической боли сложные и включают изменения
На уровне периферических ноцицепторов и нервов
Дорсального корешкового ганглия
Ноцицептивных путей и терминальных структур центральной нервной системы (ЦНС)
На уровне периферических нервов и ноцицепторов; повреждение приводит к воспалению, активации и избыточной репрезентации катионных каналов, особенно натриевых. Эти изменения снижают порог активации и увеличивают ответ на вредные раздражители. При хронических состояниях периферический нерв постоянно запускает ноцицептивные эктопические сигналы в ЦНС. Эта бомбардировка непрерывным периферическим ноцицептивным притоком приводит к изменениям в рецептивных ноцицепторах (центральная сенсибилизация); они изначально возбуждены, и боль от незначительных раздражителей (включая безболезненные стимулы [аллодиния]) чувствуется, как выраженная, и исходящая из более обширной области, чем на самом деле. Эти изменения могут быть обращены вспять, по крайней мере на время, если прервать периферический ноцицептивный приток.
Центральные нейропатические болевые синдромы (боль, вызванная дисфункцией соматосенсорных путей в ЦНС) могут возникнуть в результате любого поражения ЦНС, но эти синдромы чаще всего возникают после инсульта, в результате повреждения спинного мозга или связаны с бляшкой демиелинизации при рассеянном склерозе. Чтобы считаться центральной нейропатической болью, боль должна возникать в области, клинически отвечающей поражению ЦНС; однако, она не должна охватывать весь пораженный участок. Центральная невропатическая боль развивается только при нарушении функции спиноталамического тракта (чувствительность при уколе иглой, температурная чувствительность). Если в области боли, которая предположительно является центральной нейропатической, нормальная чувствительность при уколе иглой и температурная чувствительность, следует рассмотреть другой источник боли. Причиной боли у пациентов с неврологическими нарушениями чаще является скелетно-мышечная боль (например, боль в плече, связанная с парезом рук после инсульта или синдром перенапряжения верхних конечностей у пациентов в инвалидных колясках с травмой спинного мозга).
Деафферентационная боль возникает вследствие частичного или полного прерывания периферических или центральных афферентных путей. Примеры:
Центральная боль (боль после повреждения ЦНС)
Фантомная боль (боль ощущается в области ампутированной части тела).
Механизмы их возникновения до конца неизвестны, но, по-видимому, могут быть связаны с сенситизацией центральных нейронов, снижением порога активации и расширением рецепторных полей.
Нейропатические болевые синдромы иногда связаны с гиперактивностью симпатической нервной системы. Симпатическая гиперактивность не вызывает невропатической боли, но может влиять на ее клинические особенности и тяжесть. Возникающая боль называется симпатически поддерживаемой болью, которая зависит от эфферентной симпатической активности. Комплексный региональный болевой синдром иногда включает в себя симпатически поддерживаемую боль. Другие типы нейропатической боли в ряде случаев имеют симпатически опосредованный компонент. Что провоцирует симпатическую гиперактивность при одних нейропатических болевых состояниях, но не при других - неизвестно. Патофизиологические механизмы включают патологические симпатико-соматические соединения (эфапсы), изменения на уровне спинного мозга и локальное воспаление.
Симптомы и признаки нейропатической боли
Типичным проявлением нейропатической боли являются дизестезии (спонтанные жгучие боли, к которым часто присоединяются боли стреляющего характера), но возможна и глубинная тупая постоянная боль. Возможны и другие патологические ощущения, например гиперестезия, гипералгезия, аллодиния (боль в ответ на действие неболевых раздражителей), гиперпатия (особо неприятная чрезмерная болевая реакция).
Пациенты могут ограничивать движения в больной части тела, что приводит к мышечной атрофии, анкилозу суставов, потере костной ткани и ограничению движений.
Симптомы наблюдаются в течение длительного времени, обычно сохраняясь после разрешения первичной причины (если таковая присутствовала) вследствие сенситизации и ремоделирования ЦНС.
Диагностика нейропатической боли
Клиническая оценка
Диагноз нейропатической боли ставят при наличии типичных симптомов, в случае повреждения или подозрения на повреждение нерва. Причина может быть очевидна (например, ампутация конечности, сахарный диабет, компрессия). Если это не так, диагноз часто предполагают на основании описания симптомов; однако эти описания (например, жжение) не являются ни чувствительными, ни специфичными для нейропатической боли. Таким образом, дополнительное обследование, включая неврологическое обследование и электрофизиологические исследования, полезно для подтверждения диагноза и выявления поврежденного нерва. Если боль купируется после блокады симпатического нерва, она является симпатически опосредованной.
Лечение нейропатической боли
Мультимодальная терапия (например, физические методы, антидепрессанты, противосудорожные препараты, психотерапевтические методы, нейромодуляция, иногда хирургическое лечение)
Успешное лечение нейропатической боли начинается с подтверждения правильного диагноза и лечения излечимых причин (например, грыжи межпозвоночного диска, синдрома запястного канала). В дополнение к лекарственным препаратам необходимы мобилизация и физиотерапия для десенсибилизации областей аллодинии и предотвращения трофических изменений, атрофии и анкилоза суставов. С самого начала следует учитывать психологические факторы. Тревога и депрессия должны лечиться надлежащим образом. Если боль сохраняется, может помочь блокада нерва. Когда отсутствует ответ на лечение дисфункции препаратами первой линии, пациентам может быть полезен комплексный подход клинике, специализирующейся на лечении боли.
Нейромодуляция (стимуляция спинного мозга или периферических нервов) особенно эффективна при нейропатической боли.
Несколько классов препаратов являются эффективными (см. Таблицу Препараты для лечения нейропатической боли), но полное облегчение боли маловероятно, и важно установить реалистичные ожидания. Цель фармакологического лечения заключается в уменьшении нейропатической боли, для того чтобы она не была менее изнурительной.
Лекарственные препараты, применяющиеся при нейропатической боли
Класс/лекарственное средство | Доза* | Примечания |
|---|---|---|
Противоэпилептические препараты† | ||
Карбамазепин | По 200–400 мг 2 раза в день | Выполняется общий анализ крови и контроль функции печени во время лечения Может снизить эффективность пероральных контрацептивов Первоочередное лечение невралгии тройничного нерва |
Габапентин | 300–1200 мг 3 раза в день | Начальная доза обычно составляет 300 мг 1 раз в день Целевая доза: 600–1200 мг три раза в день Отрегулировать дозировку у пациентов с почечной недостаточностью |
Окскарбазепин | 600–1200 мг 2 раза в день | Начальная доза обычно составляет 300 мг 1 раз в день Считается таким же эффективным, как карбамазепин, при невралгии тройничного нерва, полезен также при других приступообразных невропатических болях. Способен вызывать гипонатриемию или снижать эффективность оральных контрацептивов В отличие от карбамазепина, нет необходимости в проведении общего анализа крови или контроля функции печени |
Фенитоин | 300 мг 1 раз в день | Недостаточно информации; препарат второго ряда |
Прегабалин | 150–300 мг два раза в день Начальная доза обычно составляет 75 мг 2 раза в день, с еженедельным увеличением на ту же самую величину по мере необходимости до максимальной дозы 300 мг перорально 2 раза в день | Механизм действия схож с габапентином, но обладает более стабильными фармакокинетическими характеристиками Отрегулировать дозировку у пациентов с почечной недостаточностью |
Соли вальпроевой кислоты | 250-500 мг 2 раза в день | Данные ограничены, однако настоятельно рекомендуются для лечения мигрени |
Антидепрессанты | ||
Амитриптилин | 10–25 мг перед сном (начальная доза), увеличение производится еженедельно на одну и ту же дозу до достижения максимальной дозы 150 мг перед сном | Целевое дозирование: примерно 100 мг/день (дозировка при боли вряд ли будет достаточной для снятия депрессии или тревоги) Не рекомендуется для пожилых людей или пациентов с заболеваниями сердца, потому, что он имеет сильное антихолинергическое влияние Возможно повышение дозы до 150 мг и иногда выше |
Дезипрамин или нортриптилин | 10–25 мг перед сном (начальная доза), увеличение производится еженедельно на одну и ту же дозу до достижения максимальной дозы 150 мг перед сном | Переносятся лучше, чем амитриптилин; профиль побочных эффектов лучше при использовании дезипрамина, чем нортриптилина Целевое дозирование: примерно 100 мг/день (дозировка при боли вряд ли будет достаточной для снятия депрессии или тревоги) Не рекомендуется для пожилых людей или пациентов с заболеваниями сердца, потому, что он имеет сильное антихолинергическое влияние Возможно повышение дозы до 150 мг и иногда выше |
Дулоксетин | 20-60 мг один раз в день (стартовая доза) Лечение начинают с 20–30 мг один раз в день и увеличивают на одну и ту же дозу еженедельно до целевой дозы 60 мг/день; в некоторых случаях повышают до 60 мг 2 раза в день (особенно у пациентов с сопутствующей депрессией или тревожностью) | Лучше переносится по сравнению с трициклическими антидепрессантами Дозировки лекарства при боли (60 мг/день) обычно достаточно для лечения сопутствующей депрессии или тревожности |
Милнаципран | 12,5 мг 1 раз в день в 1-й день с последующим увеличением до 12,5 мг 2 раза в день на 2-й и 3-й дни, с последующим увеличением до 25 мг 2 раза в день на 4-7-й день, затем 25 мг до 4 раз в сутки, не превышать 200 мг/день | Эффективен при фибромиалгии; не используется при нейропатических болевых состояниях |
Венлафаксин | Пролонгированного высвобождения (самая простая схема применения): 37,5–75 мг один раз в день, с увеличением до целевой дозы 150–225 мг один раз в день | При более высоких дозах больший процент ингибиции обратного захвата норадреналина (≥ 150 мг/день); более низкие дозы неэффективны при нейропатических болях Механизм действия, аналогичный дулоксетину В такой дозе эффективен при болях, депрессии и тревожности |
Агонисты центральных альфа-2-адренорецепторов | ||
Клонидин | 0,1 мг 1 раз в день | Также может применяться трансдермально или интратекально |
Тизанидин | 2 мг каждые 6-8 часов (максимум 3 дозы в день), увеличивая на 2–4 мг каждые 1–4 дня по мере необходимости (максимум: 36 мг в день) | Реже вызывает артериальную гипотензию, чем клонидин |
Кортикостероиды | ||
Дексаметазон | 0,5-4 мг 4 раза в день | Применяется только при боли с воспалительным компонентом |
Преднизон | 5-60 мг 1 раз в день | Применяется только при боли с воспалительным компонентом |
Антагонисты NMDA-рецепторов | ||
Мемантин | 10-30 мг 1 раз в день | Ограниченная доказательная база по эффективности |
Декстрометорфан | 30–120 мг 4 раза в день | Может играть определенную роль в нейропатической боли у пациентов, у которых развилась выносливость или более низкий болевой порог в результате центральной сенсибилизации. В случае > 90% представителей европеоидной расы – ускоренный метаболизм за счет содержания печеночных ферментов системы цитохрома P-450 2D6, снижающих терапевтический эффект Метаболизм декстрометорфана, блокируемый хинидином Комбинация декстрометорфан/хинидин, доступная для применения при псевдобульбарном синдроме у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом |
Пероральные блокаторы натриевых каналов | ||
Мексилетин | От 150 мг 1 раз в день до 300 мг каждые 8 часов | Применяется только при нейропатической боли Пациентам с серьезными заболеваниями сердца до начала терапии рекомендуется кардиологическое обследование |
Препараты местного действия | ||
Капсаицин 0,025-0,075% (например, крем, лосьон) | Применять 3 раза в день | Есть сведения об эффективности при нейропатической боли и артрите |
Пластырь с 8%-ным капсаицином | До 4 одновременно† | Вызывает сильную реакцию кожи в виде ожогов; для того, чтобы облегчить обостряющуюся кожную боль, в течение 1 недели после применения капсаицина 8% в большинстве случаев необходимо принимать пероральные опиоидные препараты. Значительное облегчение боли после однократного применения наблюдается в течение 3 месяцев |
ЭМЛА | Накладывать 3 раза в день, по возможности применять герметическую повязку | Как правило, пробуется при неэффективности пластыря с лидокаином; дорогой |
Лидокаин 5% | Каждый день | Доступен в виде пластыря |
Другое | ||
Баклофен | Первоначально 5–10 мг 3 раза в день; с последующим титрованием до 60-120 мг в 3 приема | Может действовать на GABA-B -рецепторы Эффективен при тригеминальных болях; применяется при других нейропатических болевых синдромах |
Памидронат (инъекция) | 60-90 мг/месяц внутривенно | Имеются данные об эффективности при комплексном регионарном болевом синдроме |
* Путь введения – пероральный, если не указано иного. | ||
†Местное применение 4–5% лидокаина за 1 час до применения капсаицина может помочь уменьшить раздражение. | ||
ОАК = общий анализ крови; ЭМЛА = эвтектическая смесь местных анестетиков; ГАМК = γ-аминомасляная кислота; NMDA = N-метил-d-аспартат; WBCs = количество лейкоцитов. | ||
Опиоидные анальгетики могут принести некоторое облегчение, но, как правило, менее выраженное, чем при острой ноцицептивной боли, их прием ассоциирован с риском развития зависимости; побочные эффекты могут препятствовать адекватному обезболиванию.
Адъювантные анальгетики, такие как антидепрессанты и противосудорожные препараты, наиболее часто используются для лечения нейропатической боли, и их эффективность подтверждается данными рандомизированных исследований (1; см. таблицу Препараты для лечения нейропатической боли).
Габапентин — наиболее широко используемое лекарственнре средство для таких целей. Для эффективной анальгезии доза обычно должна быть > 600 мг перорально три раза в сутки, но многие пациенты нуждаются в более высоких дозах. Максимальная доза обычно составляет 1200 мг перорально 3 раза в день.
Прегабалин схож по действию с габапентином, однако обладает более стабильными фармакокинетическими характеристиками; дозировка 2 раза в день так же эффективна, как и дозировка 3 раза в день, что приводит к повышению качества комплаенса. Целевой дозой является по меньшей мере 300 мг/день перорально (например, начальная доза 75 мг два раза в день, увеличенная до 150 мг два раза в день в течение 1 недели). При нейропатических болевых синдромах может потребоваться до 600 мг/сут. Некоторые пациенты, которые не отвечают на лечение габапентином или не переносят его, отвечают на лечение прегабалином и переносят его, и наоборот, не смотря на то, что данные два препарата обладают аналогичным первичным механизмом действия (связывание с альфа-2-дельта лигандом пресинаптических кальциевых каналов), который модулирует ноцицептивную передачу сигналов).
Для трициклических антидепрессантов (амитриптилин, нортриптилин, дезипрамин) основным механизмом действия является блокирование обратного захвата серотонина и норадреналина. Анальгетические дозы (пероральный прием от 75 до 150 мг один раз в день) обычно недостаточны при лечении депрессии или тревоги. Антихолинергические и адренергические побочные эффекты часто ограничивают возможность эффективной дозировки. Вторичные аминные трициклические антидепрессанты (нортриптилин и дезипрамин) имеют более благоприятный профиль побочных эффектов, чем третичные (амитриптилин).
Дулоксетин является ингибитором со смешанным механизмом обратного захвата (серотонина и норадреналина), который, по-видимому, может быть эффективным при диабетической нейропатической боли, фибромиалгии, костно-мышечных болях (включая боль в пояснице) и вызванной химиотерапией нейропатии. Дозы, которые эффективны при депрессии и чувстве тревоги, а также при лечении боли, являются аналогичными.
Эффекты и механизм действия венлафаксина аналогичны таковым у дулоксетина.
Для лечения периферических синдромов можно применять препараты местного действия и лидокаиновые пластыри.
Другие потенциально эффективные методы лечения включают
Стимуляция спинного мозга некоторых видов невропатической боли (например, хронической боли в ноге после хирургического вмешательства на позвоночнике) с помощью электрода, размещенного эпидурально
Электроды, имплантированные вдоль периферических нервов и ганглиев, при некоторых хронических невралгиях (стимуляция периферических нервов)
Симпатическая блокада обычно неэффективна, за исключением случаев комплексного регионарного болевого синдрома
Блокада нерва или абляция (радиочастотная абляция, криоабляция, хемонейролиз)
Справочные материалы по лечению
1. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al: Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 14 (2):162–173, 2015. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70251-0
Основные положения
Нейропатическая боль может возникать вследствие эфферентной активности (симпатически поддерживаемая боль) или прерывания афферентной активности (деафферентационная боль).
Рассматривается возможность возникновения невропатической боли, если у пациентов наблюдается дизестезия или боль, непропорциональная повреждениям тканей, и при подозрении на повреждение нерва.
Лечение пациентов проводится с использованием нескольких методов (например, антидепрессантов или противосудорожных препаратов, анальгетиков, психотерапевтических методов, физиотерапии и эрготерапии, нейромодуляции, хирургии).
