Неопиоидные и опиоидные анальгетики являются основными препаратами, применяемыми для лечения боли. Антидепрессанты, противосудорожные средства и иные препараты, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС), также применяются для лечения хронической или нейропатической боли, являясь препаратами первого ряда при некоторых заболеваниях. Нейроксиальная инфузия, нервная стимуляция и нервная блокада могут помочь некоторым пациентам.
Когнитивно-поведенческие вмешательства могут уменьшить боль и связанную с болью недееспособность и помочь пациентам справиться с ситуацией. Эти вмешательства включают консультирование, направленное на то, чтобы переориентировать мысли пациента с эффектов и ограничений боли на развитие личных стратегий преодоления, и могут включать консультирование, направленное на то, чтобы помочь пациентам и их семье совместно работать над контролем боли.
Некоторые методы интегративной (комплементарной и альтернативной) медицины (например, иглоукалывание, обратная биологическая связь, физические упражнения, гипноз, методы релаксации) иногда используются, особенно для лечения хронической боли.
(См. также Обзор боли [Overview of Pain].)
Неопиоидные анальгетики
Парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) часто оказываются эффективны в купировании легкой и умеренной боли (см. таблицу Неопиоидные анальгетики [Nonopioid Analgesics]). Эти препараты назначаются перорально; ибупрофен, кеторолак, диклофенак и ацетаминофен можно вводить парентерально. Неопиоидные анальгетики не вызывают развития физической зависимости или привыкания.
Неопиоидные анальгетики
Класс | Лекарственный препарат | Режим дозирования* |
|---|---|---|
Производные индола | Диклофенак | 50-100 мг с последующим применением 50 мг каждые 8 часов 75 мг каждые 12 часов внутривенно или внутримышечно |
Этодолак | 200–400 мг каждые 6–8 часов | |
Индометацин | 25–50 мг каждые 6–8 часов | |
Сулиндак (в РФ не зарегистрирован) | 150–200 мг каждые 12 часов | |
Толметин | 200–400 мг каждые 6–8 часов | |
Производные нафтилуксусной кислоты | Набуметон (в РФ не зарегистрирован) | 1000-2000 мг каждые 24 часа |
Оксикамы | Пироксикам | 20-40 мг каждые 24 часа |
Производные парааминофенола | Ацетаминофен | 650–1000 мг каждые 6–8 часов |
Производные пропионовой кислоты | Фенопрофен | 200–600 мг каждые 6 часов |
Флурбипрофен | 50–200 мг каждые 12 часов | |
Ибупрофен† | От 400 мг каждые 4 часа до 800 мг каждые 8 часов (максимум: 3200 мг/день†) | |
Кетопрофен | 25–50 мг каждые 6–8 часов | |
Напроксен | 250–500 мг каждые 12 часов | |
Напроксен натрия | 275–550 мг каждые 12 часов | |
Оксапрозин | 600-1200 мг каждые 24 часа | |
Салицилаты | Аспирин | 650–1000 мг каждые 4–6 часов |
Холина магния трисалицилат | 870 мг каждые 12 часов | |
Дифлунизал | 250–500 мг каждые 8–12 часов | |
Салсалат | 750–2000 мг каждые 12 часов | |
Фенаматы | Меклофенамат (в РФ не зарегистрирован) | 50–100 мг каждые 6–8 часов |
Мефенамовая кислота | 250 мг каждые 6 часов | |
Пиразол | Фенилбутазон | 100 мг каждые 6-8 часов до 7 дней |
Производные пирролизин-карбоксиловой кислоты | Кеторолак | Внутривенная или внутримышечная инъекция в дозе 15–30 мг каждые 6 или 20 часов с последующими инъекциями по 10 мг каждые 4–6 часов в течение максимум 5 дней (проводить оценку креатинина при каждой 4–6 дозах, особенно среди пациентов пожилого возраста или с риском почечной недостаточности [например, послеоперационные пациенты]) |
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 | Целекоксиб | 100–200 мг каждые 12 часов |
* Путь введения – пероральный для всех лекарственных препаратов, кроме ибупрофена, кеторолака, диклофенака и ацетаминофена, которые, кроме перорального приема, также могут применяться парентерально. Диклофенак также существует в местной форме. | ||
†Для ибупрофена дозировка ≤ 2400 мг снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний и рекомендуется для пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. | ||
ЦОГ = циклооксигеназа. | ||
Парацетамол не обладает противовоспалительным и антиагрегантным действием, а также не раздражает слизистую оболочку желудка.
Самым доступным препаратом в группе НПВС является ацетилсалициловая кислота, однако она обладает необратимым антитромбоцитарным эффектом и увеличивает риск желудочно-кишечных кровотечений.
НПВС обладают анальгетическим, противовоспалительным и антитромбоцитарным действием. Они подавляют активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и вследствие этого снижают синтез простагландинов. Существует несколько классов НПВП, которые имеют различные механизмы и побочные эффекты:
Неселективные ингибиторы ЦОГ (например, ибупрофен, напроксен)
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы; например, целекоксиб)
Оба ингибитора ЦОГ являются эффективными анальгетиками. Минимальное раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и, следовательно, минимальное ульцерогенное действие присуще коксибам. В то же время при их совместном применении с небольшими дозами аспирина это преимущество теряется.
Исследования показывают, что ингибирование ЦОГ-2, которое происходит как с неселективными ингибиторами ЦОГ, так и с коксибами, имеет протромботический эффект, который может увеличить риск инфаркта миокарда, инсульта и хромоты. Этот эффект, по-видимому, зависит от конкретного препарата, а также от дозы и продолжительности его применения. Некоторые данные свидетельствуют о том, что риск очень низок при использовании некоторых неселективных ингибиторов ЦОГ (например, ибупрофена, напроксена, коксибов [целекоксиба]). Тем не менее, врачи должны учитывать риск развития протромботических эффектов при применении всей группы НПВП; таким образом, все НПВП следует использовать с осторожностью у пациентов с клинически значимым атеросклерозом или множественными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
При применении НПВС в течение короткого промежутка времени вероятность развития нежелательных реакций крайне мала вне зависимости от групповой принадлежности препарата. При высокой вероятности длительной терапии (например, месяцы), некоторые клиницисты сначала используют коксиб, из-за более низкого риска побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Другие практически не назначают их пациентам, предрасположенным к развитию осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (например, больным пожилого возраста, принимающим кортикостероиды, имеющим в анамнезе язвенную болезнь или желудочно-кишечные нарушения вследствие предшествующего применения неселективных НПВС), либо пациентам с плохой переносимостью неселективных НПВС в настоящее время или в анамнезе.
Все НПВС необходимо применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью; коксибы не являются исключением.
Если стартовая доза не обеспечивает адекватного обезболивания, ее можно увеличить в пределах безопасной максимальной дозы. Если эта мера не дает желаемого эффекта, прием препарата следует прекратить. Если боль не выраженная, можно попробовать другой НПВС. Длительное лечение НПВС требует периодического контроля параметров общего анализа крови (ОАК), электролитного баланса крови, функций печени и почек, а также проведения анализа кала на скрытую кровь.
Местные НПВС могут применяться непосредственно на пораженном участке, например, при остеоартритах или легких растяжениях, ушибах и других поражениях. Было показано, что 1,5% раствор диклофенака эффективно лечит боль и ограничения функции суставов, вызванные остеоартритом коленных суставов; дозировка составляет 40 капель (1,2 мл), применяемых четыре раза в день для каждого пораженного колена. Другие соединения диклофенака для наружного применения, которые могут быть полезны для местного, обезболивания включают пластырь (применяемый два раза в день на пораженном участке) или гель 1% (2 г четыре раза в день для верхних конечностей) или 4 g четыре раза в день для нижних конечностей.
Опиоидные анальгетики
«Опиоиды» – общее название природных или синтетических веществ, которые, связываясь с одноименными рецепторами в центральной нервной системе (ЦНС), действуют как их агонисты. Опиоиды, также называемые наркотиками, — термин первоначально использовался для обозначения любого психоактивного вещества, вызывающего сон. Опиоиды имеют болеутоляющее и снотворное влияние, но эти два вида влияния отличаются друг от друга.
Некоторые опиоиды, используемые для обезболивания, действуют как агонисты, так и как антагонисты. Потенциал для злоупотребления среди тех, у кого есть в анамнезе злоупотребление или зависимость, может быть ниже при приеме антагонистов-агонистов (например, бупренорфина, буторфанола), чем при применениичистых агонистов (например, морфина, оксикодона, гидроморфона), но для агонистов-антагонистов характерен эффект «потолка» при обезболивании и индукция синдрома отмены у пациентов, уже физически зависимых от опиоидов.
Опиоидные анальгетики
Лекарственный препарат | Дозы для взрослых* | Режим дозирования у детей† | Примечания | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
Агонисты опиоидных рецепторов в составе комбинированных лекарственных препаратов‡, применяемые при умеренном болевом синдроме | ||||||
Кодеин | Перорально: 30-60 мг каждые 4-6 часов при необходимости | — | Менее эффективный, чем морфин | |||
Гидрокодон | Перорально: 5-10 мг каждые 4-6 часов при необходимости | — | Более эффективный, чем кодеин | |||
Агонисты опиоидных рецепторов, применяемые при умеренном и выраженном болевых синдромах | ||||||
Фентанил | Трансдермально: 12 или 25 мкг/час каждые 3 дня Трансмукозально: 100-200 мкг каждые 2–4 часа Интраназально:100–200 мкг каждые 2–4 часа Парентерально: 25–100 мкг каждые 30–60 минут внутривенно или как контролируемая пациентом анальгезия | Парентерально: 1-2 мкг/кг/доза внутривенно; при необходимости можно ввести повторно через 2-4 часа | По сравнению с прочими опиоидами может вызывать меньшее высвобождение гистамина и, соответственно, реже вызывает артериальную гипотензию Трансдермально: при использовании для кахексичных пациентов может привести к нестабильности абсорбции и показателей крови Необходимо применение дополнительных обезболивающих средств, тк максимум анальгетического действия развивает не ранее, чем через 18–24 часа после аппликации пластыря Может пройти много часов, прежде чем побочные эффекты после удаления пластыря исчезнут Короткодействующие трансмукозальные и интраназальные формы: применяются для обезболивания у взрослых пациентов, толерантных к опиоидам, или у детей, при необходимости поддержания пациента в сознании Внутривенные формы: иногда используются для процедурной седации | |||
Гидроморфон (в РФ не зарегистрирован) | Форма немедленного высвобождения для приема внутрь: 2–4 мг каждые 4–6 часа В пероральной форме с пролонгированным высвобождением активного вещества: 8-32 мг каждые 24 часа Пероральные растворы: 2,5–10 мг каждые 4–6 часов Парентерально: 0,2–1 мг каждые 4–6 часов или в качестве контролируемой пациентом анальгезии Ректально: 3 мг каждые 6-8 часов | — | Короткий период полувыведения Ректальные формы применяются на ночь | |||
Леворфанол (в РФ не зарегистрирован) | Перорально: 2 мг каждые 6–8 часов Парентерально: 1-2 мг внутримышечно или подкожно каждые 6-8 часов; 1 мг внутривенно каждые 3-6 часов | — | Продолжительный период полувыведения | |||
Петидин (в РФ не зарегистрирован) | Внутрь: 50-300 мг каждые 4 часа Парентерально: 50-150 мг внутривенно или внутримышечно каждые 4 часа при необходимости | — | Его применение нежелательно в связи с тем, что его активный метаболит (нормеперидин) вызывает дисфорию и возбуждение центральной нервной системы (например, миоклонии, тремор, судорожные приступы) и накапливается в течение многих дней после начала приема, особенно при наличии почечной недостаточности. Из-за этих рисков использование меперидина для купирования боли не рекомендуется, и меперидин больше не используется в некоторых практиках | |||
Метадон (в РФ не зарегистрирован) | Внутрь: 2,5-10 мг каждые 8-12 часов Парентерально: 2,5-10 мг внутримышечно или внутривенно каждые 8-12 часов | — | Применяется для лечения синдрома отмены героина, длительной поддерживающей терапии при расстройстве, связанном с употреблением опиоидов, и для обезболивания при хронической боли Применение безопасной и эффективной дозы для обезболивания осложняется длительным периодом полужизни препарата (как правило, гораздо более длительным по сравнению с обезболивающим эффектом) После увеличение дозы или частоты приема необходим тщательный мониторинг в течение нескольких дней и более в связи с риском развития токсического действия при повышении концентрации препарата в плазме крови Риск удлинения интервала QT; мониторинг ЭКГ рекомендуется | |||
Морфин | Форма немедленного высвобождения для приема внутрь: 5-30 мг каждые 4 часа Форма контролируемого высвобождения для приема внутрь: 15 мг каждые 12 часов Форма замедленного высвобождения для приема внутрь: 30 мг каждые 24 часа Парентерально: 2-5 мг внутривенно или внутримышечно каждые 2-4 часа при необходимости | > 6 месяцев и < 50 кг:
> 6 месяцев и ≥ 50 кг:
| Препарат сравнения Чаще вызывает высвобождение гистамина, чем прочие опиоиды, что приводит в том числе к зуду | |||
Оксикодон‡ | Перорально: 5–10 мг каждые 6 часов Форма контролируемого высвобождения для приема внутрь: 10-20 мг каждые 12 часов | — | Входит в состав комбинированных препаратов, содержащих парацетамол или ацетилсалициловую кислоту | |||
Оксиморфон | Перорально: 5 мг каждые 4 часа Форма контролируемого высвобождения для приема внутрь: 5-10 мг каждые 12 часов Внутримышечно: 1-1,5 мг каждые 4 часа Внутривенно: 0,5 мг каждые 4 часа Ректально: 5 мг каждые 4-6 часов | — | По сравнению с прочими опиоидами может вызывать меньшее высвобождение гистамина | |||
Опиоидные агонисты-антагонисты§ | ||||||
Бупренорфин | Внутривенно или внутримышечно: 0,3 мг каждые 6 часов Сублингвально: 75 мкг 1 раз в день или, если переносится, каждые 12 часов в течение ≥ 4 дней, затем увеличивая до 150 мкг каждые 12 часов Трансдермальный пластырь: стартово применяется в дозировке 5 мкг/час 1 раз в неделю; можно титровать до 20 мкг/час 1 раз в неделю | Применяется только у пациентов >13 лет (режим дозирования такой же, как у взрослых) | Психотомиметический эффект (например, развитие бредового расстройства, седативный эффект) выражен меньше, чем у прочих агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов, однако остальные эффекты схожи Бупренорфин снижает риск развития респираторного дистресса в сравнении с традиционными анальгетиками (например, морфином, фентанилом), однако по сравнению с действием налоксона такой дистресс не полностью обратим Более высокая степень сродства к мю-рецепторам, чем у традиционных анальгетиков Может вызвать острую отмену при добавлении к долгосрочной терапии опиоидами Анальгетический эффект традиционных анальгетиков будет, возможно, ограничен при их добавлении к долгосрочной терапии бупренорфином Сублингвальный и трансдермальный бупренорфин иногда используется для лечения хронической боли Может использоваться в качестве терапии агонистами при: расстройстве, вызванном употреблением опиоидов, но требует специального лицензирования | |||
Буторфанол | Внутривенно: Стартовая доза 1 мг, можно вводить повторно каждые 3-4 часа по мере необходимости; стандартный диапазон: 0,52 мг каждые 3-4 часа по мере необходимости Внутримышечно: Стартовая доза 2 мг, можно вводить повторно каждые 3-4 часа по мере необходимости; стандартный диапазон: 1-4 мг каждые 3-4 часа по мере необходимости. Интразально: Стартовая доза 1 мг (1 впрыскивание в одну ноздрю); при недостаточном облегчении, можно ввести повторно через 60-90 минут; после второй дозы можно вводить повторно каждые 3-4 часа по мере необходимости | Не рекомендуется | — | |||
Налбуфин | Парентерально: 10 мг внутримышечно, внутривенно, подкожно каждые 3-6 часов | Не рекомендуется | Психотомиметический эффект выражен меньше, чем у пентазоцина, но сильнее, чем у морфина;2,5–5 мг внутривенно (низкая доза) может использоваться в случае кожного зуда, вызванного опиоидами (однократно может быть применена повторная доза) | |||
Пентазоцин (в РФ не зарегистрирован) | Внутрь: 50-100 мг каждые 3-4 часа Парентерально: 30 мг внутривенно, внутримышечно каждые 3-4 часа (не более 360 мг/день) | Не рекомендуется | Полезность может быть ограничена следующим:
Выпускается в виде комбинированного препарата, содержащего также налоксон, ацетилсалициловую кислоту или парацетамол Может вызвать спутанность сознания и тревожные расстройства, особенно в пожилом возрасте | |||
Агонисты мю-опиоидных рецепторов/ингибиторы обратного захвата норадреналина | ||||||
Тапентадол | Перорально с немедленным высвобождением: 50–100 мг каждые 4–6 часов, вторая доза спустя 1 час или позже (≤ 700 мг общей дозы в 1-й день); после 1-го дня 50–100 мг каждые 4–6 часов (≤ 600 мг общей суточной дозы) Перорально с замедленным высвобождением: 50 мг каждые 12 часов (обычная терапевтическая доза от 100 до 250 мг каждые 12 часов; максимум 500 мг/день) | — | Используется для лечения нейропатической боли, обусловленной сахарным диабетом, умеренной и тяжелой острой боли и умеренной и тяжелой хронической боли Сообщается, что его прием реже сопровождается побочными эффектами (например, запорами), чем использование других опиоидов, | |||
Трамадол | Перорально с немедленным высвобождением: 50–100 мг каждые 4–6 часов; максимум 400 мг/день Перорально с замедленным высвобождением: 100 мг 1 раз в день; увеличение на ≤ 100 мг/день каждые 5 дней до общей дозы ≤ 300 мг | Не рекомендуется | Меньшая вероятность злоупотребления, чем при применении других опиоидов Не такой мощный, как другие опиоидные анальгетики | |||
*Начальные дозы применяются у лиц, не получавших ранее опиоды. Пациентам, у которых имеется привыкание к опиоидам или страдающим от выраженного болевого синдрома, может потребоваться назначение больших доз. | ||||||
†Не все препараты допустимы для применения у детей. | ||||||
‡ Эти агонисты опиоидных рецепторов могут содержаться в одном препарате с парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой или ибупрофеном. Они часто используются отдельно, так что предельно допустимые дозировки ацетаминофена, аспирина или ибупрофена не ограничивают дозировку опиоидов. Если желательна комбинированная терапия, ацетаминофен, аспирин или ибупрофен могут быть добавлены отдельно, соблюдая максимальную гибкость при назначении дозы опиоидных агонистов. | ||||||
§Агонисты-антагонисты опиоидных рецепторов, как правило, не применяются при хронической боли и редко являются препаратами выбора у пожилых людей. | ||||||
Опиоидные анальгетики доказали свою эффективность при лечении острой боли, онкологической боли, боли в конце жизни и как часть паллиативной помощи. Соответствующая оценка состояния пациента и рассмотрение других вариантов лечения, а также риска злоупотребления опиоидами являются частью процесса принятия решений для достижения баланса между риском злоупотребления и недостаточным лечением боли.
Опиоиды иногда недостаточно используются у пациентов с тяжелой острой болью или у пациентов с болью, связанной с летальной патологией, такой как рак, что приводит к ненужной боли и страданиям. Причины недостаточного лечения включают
Недооценка эффективной дозы
Переоценка риска нежелательных явлений
Как правило, не следует отказываться от опиоидов при лечении острой, сильной боли. Однако одновременное лечение состояния, вызывающего болевой синдром, обычно облегчает сильную боль и уменьшает потребность в опиоидах.
Как правило, для: острой боли, препараты короткого действия (с немедленным высвобождением), которые являются чистыми агонистами, применяются в минимально эффективной дозировке и в течение короткого времени; Руководство Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендует применять их от 3 до 7 дней (1). Клиницисты должны повторно обследовать пациентов перед повторным назначением опиоидов. Использование опиоидов в более высоких дозах и/или в течение более длительного времени увеличивает риск необходимости длительной опиоидной терапии, побочные эффекты и злоупотребление опиоидами. Пациентов с болью вследствие острой, преходящей патологии (например, перелом, ожог, хирургическая процедура) следует как можно скорее переводить на терапию неопиоидными лекарственными средствами.
Обычно опиоиды не должны отменяться при лечении боли, связанной с онкологическими заболеваниями; в таких случаях нежелательные явления могут быть предотвращены или управляемы, а наркомания вызывает меньше беспокойства.
Таким образом, существует недостаточно доказательств в поддержку терапии опиатами для долгосрочного лечения хронической боли, вызванной нетерминальными заболеваниями. Кроме того, длительная опиоидная терапия может привести к серьезным побочным эффектам (например, расстройству, вызванному употреблением опиоидов [наркомании], передозировке, угнетению дыхания, смерти). Таким образом, у пациентов с хроническими болями, вызванными несмертельными заболеваниями, перед назначением опиоидов следует попробовать более низко рисковую неопиоидную терапию; эта терапия включает
Неопиоидные препараты
Методы интегративной (комплементарной и альтернативной) медицины (например, иглоукалывание, массаж, чрескожная электростимуляция [TENS])
Методы когнитивно-поведенческой терапии
Инвазивное лечение (эпидуральные инъекции, инъекции в суставы, блокады и абляции нервов, стимуляция спинномозговых или периферических нервов)
Пациентам с хронической болью, вызванной заболеваниями в нетерминальной стадии течения, может быть назначена опиоидная терапия, однако, как правило, только в том случае, если неопиоидная терапия не дала положительных результатов. В таких случаях опиоиды используются (часто в сочетании с терапией неопиодами) только в том случае, если польза от уменьшения боли и функционального улучшения перевешивает риск побочных эффектов и неправильного употребления опиоидов. Получение информированного согласия помогает уточнить цели, ожидания и риски лечения, а также облегчить обучение и консультирование по вопросам неправильного применения.
При необходимости лечения хронической боли опиоидами можно применять препараты длительного действия (см. Таблицы Опиоидные анальгетики и Эквианалгезические дозы опиоидных анальгетиков). Препараты пролонгированного действия не должны использоваться у пациентов, не получавших опиоиды, поскольку они отличаются высоким риском развития серьезных побочных эффектов (например, смерти из-за угнетения дыхания).
Пациентам, принимающим долговременную опиоидную терапию (> 3 месяцев), проводить регулярную оценку для контроля боли, функционального улучшения, нежелательных явлений и симптомов немедицинского потребления. Опиоидную терапию следует признать неудачной и приостановить или прекратить, если происходит следующее:
Пациенты испытывают постоянную сильную боль, несмотря на увеличение дозы опиоидов.
Пациенты не соблюдают условия лечения.
Физические или умственные функции не улучшаются.
О вероятности развития физической зависимости (феномена абстиненции, или синдрома отмены) следует думать во всех случаях, когда лечение длилось больше, чем несколько дней. Точно так же у всех пациентов, получавших опиоиды, развивается толерантность (снижение ответа на одну и ту же дозу препарата, который используется повторно). Таким образом, опиоиды должны использоваться только в течение короткого периода времени. У пациентов с зависимостью, которым опиоиды больше не требуются, дозу следует снижать постепенно, для контроля симптомов отмены. Зависимость отличается от расстройства, вызванного употреблением опиоидов, которое, как правило, включает компульсивное употребление и непреодолимое влечение к препарату, включая тягу, потерю контроля над употреблением и употребление, несмотря на вред. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам [The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders] 5-го издания (DSM-5) предоставляет специфические критерии для диагностики расстройства, связанного с употреблением опиоидов.
Опиоиды обладают различной активностью в зависимости от их способности связываться с опиоидными рецепторами и эффективности пероральной абсорбции опиоида по сравнению с прямой инъекцией в сосудистую сеть. Понимание взаимосвязи этих активностей имеет важное значение, если пациентов нужно перевести с одного опиоида на другой или с пероральной формы на внутривенную. Например, 30 мг перорального морфина эквивалентно
10 мг внутривенного морфина (соотношение перорального к внутривенному равно 3: 1)
20 мг перорального оксикодона
7,5 мг перорального гидроморфона
Чтобы можно было сравнивать употребление опиоидов и риск, врачи должны рассматривать общую дозировку различных форм как единую переменную. Центры по контролю и профилактике заболеваний (ЦКЗ) [Centers for Disease Control and Prevention (CDC)] структурировали свои рекомендации по употреблению опиоидов и рискам исходя из суточной дозы, принимаемой пациентом, в эквиваленте перорального морфина в миллиграммах (ЭПММ [OMME]). Например, пациент, принимающий 10 мг оксикодона перорально 4 раза в день, принимает 40 мг перорального оксикодона в сутки. На основании пересчета эквианальгезирующей дозы в таблице ниже (20 мг перорального оксикодона равняется 30 мг перорального морфина), 40 мг перорального оксикодона эквивалентны 60 мг перорального морфина в день (60 мг ЭПММ [OMME]). Пациент, принимающий 4 мг перорального гидроморфона 4 раза в день (16 мг в день), принимает 64 мг ЭПММ [OMME] (из таблицы ниже); 7,5 мг перорального гидроморфона равняется 30 мг перорального морфина (для упрощения 1 мг перорального гидроморфона равняется 4 мг перорального морфина).
Эквианальгетические дозы опиоидных анальгетиков*,†
Лекарственный препарат | Парентерально (мг) | Доза при пероральном введении (мг) |
|---|---|---|
Буторфанол | 2 | — |
Кодеин | 130 | 200 |
Гидроморфон (в РФ не зарегистрирован) | 1,5 | 7,5 |
Леворфанол (в РФ не зарегистрирован) | 2 | 4 |
Петидин (в РФ не зарегистрирован) | 75 | 300 |
Метадон (в РФ не зарегистрирован) | 10 | 20 |
Морфин | 10 | 30 |
Налбуфин | 10 | — |
Оксикодон | 15‡ | 20 |
Оксиморфон | 1 | 15 |
Пентазоцин (в РФ не зарегистрирован) | 60 | 180 |
*Эквивалентные дозы основаны на результатах исследований по однократному введению дозы и клиническом опыте применения препаратов. Перекрестное привыкание к препаратам неполное, поэтому при замене одного лекарственного средства другим эквианальгетическую дозу следует снизить на 50%; в случае метадона ее необходимо снизить на 75-90%. Некоторые эксперты предположили, что эквивалентность доз морфина:метадона является нелинейной и что она изменяется, когда доза морфина выше, как в следующих коэффициентах замены морфина в метадон:
Дозировка метадона должна быть снижена на 75–90%, даже в случае использования данного более консервативного расчета эквивалентности. | ||
† See also Kreutzwiser D, Tawfic QA and Pain Guidelines (based on Quill TE: Primer of Palliative Care, ed. 7. Chicago, Academy of Hospice and Palliative Medicine, 2019). | ||
‡ Парентеральная форма оксикодона доступна в Европе, но не в США. | ||
OMME – это препараты, эквивалентные в миллиграммах пероральному морфину. | ||
Пути введения
Пероральный путь введенияпри приеме опиоидов может использоваться для лечения острой боли, если пациент способен переносить пероральные препараты.
При длительном лечении предпочтение отдается введению внутрь и трансдермальному введению; в обоих случаях обеспечиваются достаточная эффективность и стабильный уровень препарата в крови. Модифицированные формы для перорального приема и трансдермальные формы оптимизируют режим лечения, что особенно важно для обеспечения обезболивающего действия в ночное время.
Доступны (сублингвально) составы чресслизистого фентанила. Форма леденцов применяется для седации у детей и для купирования боли у онкологических пациентов, ранее принимавших опиоиды.
Внутривенный путь введения обеспечивает наиболее быстрое начало действия и удобство в титрации дозы, но продолжительность обез-боливающего эффекта ограничена. Возможны большие и стремительные колебания концентрации препарата в крови (болюсный эффект), что может привести к проявлению токсичности препарата на пиковых концентрациях в начальной стадии введения или возникновению боли при снижении его содержания в организме. Непрерывная внутривенная инфузия, иногда с введением поддерживающей дозы под контролем пациента, предотвращает этот эффект, но требует дорогого оборудования; этот метод обычно используется для купирования послеоперационной боли.
Внутримышечный путь введения обеспечивает анальгезию дольше, чем внутривенный, но является болезненным. Абсорбция препарата может быть нестабильной, этот путь введения не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда предполагается введение однократной дозы, при отсутствии у пациента внутривенного доступа.
Введение опиои довв межоболочечные пространства спинного мозга (например, морфина в дозе 5–10 мг эпидурально или 0,5–1 мг интратекально при острой боли) обеспечивает длительное обезболивание при использовании гидрофильного препарата, как например морфина; они обычно используют для купирования периоперационной боли. Имплантированные инфузионные устройства способны обеспечить длительную интратекальную инфузию, обычно при болях при онкологических заболеваниях. Эти устройства можно использовать в комбинации с другими препаратами (например, местными анестезирующими средствами, клонидином, зиконотид).
Долговременное подкожное введение может применяться при болях, связанных с раковыми заболеваниями.
Режим дозирования и титрация
Начальная доза для пациентов, не принимавших ранее опиоиды, обычно является наименьшей доступной начальной дозировкой препарата; она постепенно увеличивается на наименьшее практически осуществимое количество препарата до тех пор, пока обезболивание не станет удовлетворительным или пока побочные эффекты не ограничат лечение. Опиоиды длительного действия не должны использоваться в качестве терапии первой линии у пациентов, не получавших опиоиды ранее, и не должны назначаться для периодического применения.
Опиоидные анальгетики нередко сочетают с неопиоидными (например, парацетамолом, НПВС). Комбинированные формы удобны, однако свойства неопиоидных анальгетиков ограничивают возможность увеличивать дозу опиоидных.
Пожилые люди более чувствительны к опиоидам и предрасположены к неблагоприятным явлениям; пациенты пожилого возраста, ранее не проходившие лечение опиоидами, обычно нуждаются в меньших дозах, чем более молодые пациенты. Новорожденные, особенно недоношенные, также являются чувствительными к опиоидам потому, что им не хватает адекватных метаболических путей их устранения.
В случае если опиоиды вводятся парентерально пациентам, которые ранее практически не принимали опиоиды, контролируют уровень седации и частоту дыхания. Опиоидная терапия, в особенности для пациентов, ранее не принимавших опиоиды, должна начинаться с препарата короткого действия, поскольку многие опиоиды длительного действия вводятся в больших дозах, а их побочные эффекты (включая тяжелые, такие как респираторная депрессия) длятся дольше.
При умеренных транзиторных болях опиоиды можно вводить по потребности. При тяжелой или постоянной боли дозы следует регулярно, не дожидаясь сильной боли, повторять; при лечении боли, связанной с онкологическим заболеванием, дополнительные дозы назначаются как необходимые. Дозировки для пациентов с хронической доброкачественной болью обычно устанавливаются в каждом конкретном случае.
Пациент-контролируемая анальгезия обеспечивает безопасный, гибкий способ назначения опиоидов в условиях стационара, когда боль сильная или пероральные анальгетики не помогают. Врач контролирует количество и интервал болюсного введения и максимальную дозу, доступную в течение установленного интервала времени (обычно 4 часа); эта максимальная доза называется локаут-дозой (дозой блокировкой). Болюсная доза (например, морфин 1 мг или гидроморфон 0,2 мг каждые 6 минут) вводится при нажатии пациентом кнопки. В качестве меры безопасности, если с момента последней введенной дозы не прошел установленный интервал времени, или в установленный период времени была достигнута кумулятивная доза с блокирующим эффектом, то при нажатии кнопки болюсная доза не вводится. Только пациент может нажимать на кнопку введения. Если пациенты находятся в состоянии сонливости под воздействием седативных препаратов или состояния их здоровья, они не настолько внимательны, чтобы нажимать на кнопку введения, добавляя тем самым еще один уровень безопасности.
Иногда можно рассмотреть введение базовой инфузии (например, морфина от 0,5 до 1 мг/час), но если она используется одновременно с контролируемым пациентом болюсным опиоидом, риск побочных эффектов выше. Поэтому в таких случаях базовая инфузия должна использоваться с осторожностью и только у пациентов, которые достаточно бдительны, чтобы применять контролируемую пациентом анальгезию и которые будут использовать ее только при необходимости. Больным, имеющим опыт лечения наркотическими анальгетиками или с хронической болью, рекомендуется болюсное введение более высоких доз препарата и непрерывная инфузия; дозы в дальнейшем регулируются в зависимости от ответа.
Контролируемое пациентом обезболивание невозможно применять у дементных больных, а также у маленьких детей; в то же время это вполне возможно у подростков.
Лечить хроническую боли опиоидами следует только тогда, когда были опробованы другие варианты терапии и они оказались неэффективными. При длительной терапии опиоидами доза препарата остается неизменной в течение длительного времени. В некоторых случаях требуется периодически повышать дозу препарата, в том числе в связи с изменениями в состоянии здоровья, требующими этого (например, при увеличении выраженности боли при текущем онкологическом процессе). В таких случаях опасения относительно развития привыкания не должны препятствовать адекватному раннему и широкому назначению опиоидов.
Применение метадона сопровождается самым высоким показателем смертности (на выписанный рецепт), вследствие употреблением опиоидных препаратов. Его должен выписывать только специалист, обученный правильному его применению. Фармакокинетика метадона варьируется; метадон следует назначать, начиная с низкой дозы, его применение необходимо тщательно контролировать, а дозу увеличивать медленно (менее одного раза в неделю), особенно в амбулаторных учреждениях, где мониторинг за состоянием пациентов не осуществляется. Поскольку метадон может продлевать сердечный интервал QT, его следует оценивать по ЭКГ до начала приема метадона и до и после любого значительного изменения в дозировке метадона. Метадон следует применять с особой осторожностью, если в нем вообще есть необходимость, у пациентов, принимающим другие препараты, которые могут повлиять на интервал QT.
Если применяемая доза стала недостаточной, для контроля боли обычно необходимо ее увеличение.
Побочные эффекты
У пациентов, ранее не принимавших опиоиды, наиболее распространенные побочные эффекты в начале терапии включают
Седативный эффект и помрачение сознания
Тошнота и рвота
Запор
Зуд
Угнетение дыхания
Миоклонус
Поскольку плазменная концентрация препарата достигает равновесного состояния только к 4–5 периоду полувыведения, лечение препаратами с длинным периодом полужизни (особенно леворфанолом и метадоном) сопряжено с риском развития отсроченной токсичности по мере повышения концентрации в плазме крови. В случае опиоидов с модифицированным высвобождением для достижения концентрации равновесного состояния требуется несколько дней лечения.
У пожилых пациентов лечение опиоидами сопровождается большим количеством нежелательных реакций (чаще всего запор и избыточная седация). Заболевания представляют особую опасность в пожилом возрасте. Опиоиды часто вызывают задержку мочи у мужчин средних лет, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
Опиоиды следует с осторожностью назначать больным со следующими нарушениями:
нарушения функции печени – в связи с замедленным метаболизмом лекарственных препаратов, в частности с модифицированным высвобождением;
ХОБЛ – в связи с риском угнетения дыхания;
Не леченный синдром обструктивного апноэ сна – в связи с риском угнетения дыхания.
некоторые неврологические заболевания, такие как деменция и энцефалопатия – в связи с риском развития бредовых расстройств;
Тяжелая почечная недостаточность – в связи с риском накопления метаболитов, что может приводить к различным нарушениям (это менее вероятно при применении фентанила и метадона)
Наиболее частым является седативный эффект. Пациентам не рекомендуется водить транспортные средства и следует принимать меры предосторожности для предотвращения падений и других несчастных случаев в определенный период времени после начала терапии опиоидами и при увеличении дозы до тех пор, пока они не смогут сделать вывод о влиянии препарата на их способность заниматься подобными видами деятельности. Если у пациентов наблюдается чрезмерный или постоянный седативный эффект, такие пациенты и члены их семей должны быть проинструктированы о необходимости связаться с лечащим врачом. Если выраженность седации нарушает качество жизни, возможно периодическое (а в некоторых случаях – постоянное) применение определенных стимулирующих препаратов (например, перед семейным торжеством или иным событием, требующим повышенного внимания). Препараты, которые могут быть эффективными:
Метилфенидат (5–10 мг перорально один или два раза в день, титрируя дозу на 5 мг каждые 3 дня до достижения максимальной дозы 40 мг в день)
Декстроамфетамин (вначале 2,5 мг перорально один или два раза в день)
Модафинил (вначале 100 мг перорально в течение 3-7 дней, затем 200 мг перорально один раз в день)
Эти препараты обычно принимают утром и при необходимости позже. Максимальная доза метилфенидата редко превышает 60 мг/день. Некоторым пациентам достаточно стимулирующего эффекта употребляемых кофеинсодержащих напитков. Стимуляторы также могут усиливать анальгезию.
Большинство пациентов во время случаев передозировки или во время угнетения функции дыхания злоупотребляют лекарственным препаратом (принимая его не в соответствии с назначениями врача) или принимают высокие дозы (> 100 OMME). Однако большинство передозировок опиоидами являются непреднамеренными, а угнетение функции дыхания может произойти, когда доза опиоида низкая (< 20 OMME).
Риск развития передозировки лекарственными препаратами или угнетения функции дыхания выше в том случае, если пациенты
принимают другие успокоительные средства, такие как бензодиазепины, миорелаксанты, габапентин и алкоголь (самые высокие риски при приеме бензодиазепинов, которые, по возможности, не следует использовать при терапии опиоидными препаратами)
Существуют сопутствующие заболевания, которые влияют на метаболизм печени или почек
Факторы риска угнетения функции дыхания также включают:
Инсульт, заболевания почек, сердечная недостаточность или хроническая болезнь легких в анамнезе
Нелеченное или не до конца вылеченное обструктивное апноэ сна или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ
Нарушения психики
Одновременный прием некоторых распространенных психотропных препаратов
Использование опиоидов длительного действия, высоких доз опиоидов (> 100 ОММЕ) или метадона
Необходимо контролировать поддающиеся изменениям факторы риска передозировки или угнетения дыхания; стратегии контроля включают:
Лечение апноэ сна
Консультирование пациентов по поводу отказа от алкоголя во время приема опиоидов
По возможности не прописывать бензодиазепины с опиоидами
Отказ от назначения опиоидов длительного действия, когда это возможно.
Метадон назначают только после изучения индивидуального профиля побочных эффектов
Оценка риска передозировки или тяжелого опиоид-индуцированного угнетения дыхания с помощью Индекса риска передозировки или Серьезного опиоид-индуцированного угнетения дыхания (RIOSORD)
Если у пациентов наблюдается склонность к передозировке препарата или угнетение дыхания, практикующие врачи должны обсудить эти риски с ними и членами их семей и назначить им налоксон. Если пациенты получают длительную опиоидную терапию, лечащие врачи должны объяснить пациенту недостатки и преимущества длительной опиоидной терапии в процессе получения информированного согласия.
Тошнота лечится одним из следующих способов:
Гидроксизин 25–50 мг перорально каждые 6 часов
Метоклопрамид по 10–20 мг перорально каждые 6 часов
Противорвотный фенотиазин (например, прохлорперазин 10 мг перорально или 25 мг ректально каждые 6 часов)
Ондансетрон 4 мг перорально или внутривенно каждые 8 часов
Зуд, вызванный высвобождением гистамина, может быть купирован антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамин [димедрол] 25–50 мг перорально или внутривенно). У госпитализированных пациентов с непреодолимым зудом, вызванным эпидуральными или парентеральными опиоидами, налбуфин в дозе от 2,5 до 5 мг внутривенно каждые 4 часа, как правило, более эффективен, чем димедрол или гидроксизин.
Запор часто встречается у пациентов, принимающих опиоиды более чем несколько дней. Профилактическое лечение следует предусматривать для всех пациентов после начала приема опиоидных препаратов, в особенности для тех пациентов, которые имеют предрасположенность к запору (например, люди пожилого возраста, пациенты, не способные к самостоятельному передвижению). Употребление в пищу пищевых волокон и жидкости следует увеличить (но эти меры сами по себе редко бывают достаточными), на начальных этапах нужно ежедневно давать стимулирующее слабительное (например, лист сенны) и/или осмотическое слабительное (например, полиэтиленгликоль). При необходимости также можно использовать препарат, специфичный для лечения опиоид-индуцированных запоров (2). Эффективные препараты включают
Антагонисты мю-опиоидных рецепторов периферического действия (PAMORA), такие как налоксегол 25 мг перорально 1 раз в день (утром) и метилналтрексон (подкожно) 12 мг/0,6 мл или 450 мг перорально 1 раз в день
Агонисты хлоридных каналов (активаторы), такие как любипростон (пероральный препарат), 24 мкг 2 раза в день перорально
Как PAMORA (Peripherally-Acting Mu-Opioid Receptor Antagonists [Антагонисты мю-опиатных рецепторов периферическоговодействия]), так и агонисты хлоридных каналов могут быть использованы в течение курса опиоидной терапии при боли, не связанной с раком. Цель должна быть опорожнение кишечника хотя бы через день при условии ежедневного применения препарата; дополнительные меры (например, бисакодил, гидроксид магния, цитрат магния, лактулоза, клизма) следует применять позднее, на 2-й день, если не происходит дефекации. Стойкий запор можно лечить цитратом магния по 240 мл перорально один раз в день, лактулозой по 15 мл 2 раза в день перорально или порошком пропилэтиленгликоля (доза регулируется по потребности). Некоторым пациентам необходима постановка клизмы.
Несмотря на то что привыкание к связанным с опиоидами седацией и тошнотой развивается, как правило, в течение нескольких дней, этого не наблюдается с вызванными приемом опиоидов запором и задержкой мочи. Любая из нежелательных реакций при приеме опиоидов может сохраняться в течение длительного времени, особенно запор.
При задержке мочи могут оказаться полезными применение приема Креде во время мочеиспускания или осуществление двух попыток помочиться подряд; у некоторых пациентов отмечается улучшение от приема альфа-адреноблокаторов, например тамсулозина 0,4 мг перорально 1 раз в день (начальная доза).
Возможен нейроэндокринный эффект, обычно – обратиимый гипогонадизм. Его симптомы могут включать утомляемость, потерю либидо, бесплодие вследствие низкого уровня половых гормонов и аменорею (у женщин). Низкий уровень андрогенов также приводит к остеопорозу. Пациентам, проходящим продолжительную опиоидную терапию, требуется периодическое обследование плотности костной ткани.
Немедицинское потребление опиоидов, использование не по назначению и злоупотребления
(См. также Centers for Disease Control and Prevention: 2019 Annual surveillance report of drug-related risks and outcomes—United States. Surveillance special report. Centers for Disease Control and Prevention, U.S. Department of Health and Human Services.)
Опиоиды являются главной причиной случайной смерти и фатальной передозировки в США. В случае совместного использования опиоидных анальгетиков с бензодиазепинами значительно повышается риск летальной передозировки. Кроме того, частота немедицинского потребления, использование не по назначению и неправильное или ошибочное употребление (аберрантное поведение, связанное с употреблением наркотиков) увеличиваются.
Передозировка опиатами может быть преднамеренной или случайной. Оно включает в себя любое использование, которое противоречит медицинским рекомендациям или отклоняется от предписанного.
Использование не по назначению предполагает продажу или дарение лекарственного средства другим лицам.
Злоупотребления относится к использованию для развлечения или нетерапевтическому использованию (например, эйфория, другие психотропные эффекты).
Около трети пациентов, длительно принимающих опиоиды при хронической боли, могут неправильно использовать назначенные препараты (не использовать их по назначению) или злоупотреблять ими.
Наркомания, -бычно характеризующаяся недостаточным контролем и жаждой, относится к компульсивному использованию, несмотря на пагубное воздействие и негативные последствия. К некоторым признакам зависимости относятся иммунологическая толерантность (с течением времени для поддержания того же уровня анальгезии и эффективности требуется все более высокая доза), а также абстиненция (прекращение приема препарата или значительное снижение дозы, вызывающее симптомы абстиненции). Однако обе эти характеристики являются предвиденными физиологическими эффектами опиоидной терапии и поэтому не пригодны для определении зависимости от опиоидов.
Расстройство, связанное с употреблением опиоидов предпочтительнее термина «наркозависимость». Расстройство, связанное с употреблением опиоидов, проявляется компульсивным длительным самостоятельным введением опиоидов в немедицинских целях, вызывающим значительное ухудшение или дистресс. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам [The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders] 5-го издания (DSM-5) предоставляет специфические критерии для диагностики этого расстройства. Расстройство, связанное с употреблением опиоидов, диагностируют, если характер употребления вызывает клинически значимые нарушения или дистресс, и если в течение 12-месячного периода наблюдается ≥ 2 из следующих признаков:
прием опиоидов в больших количествах или в течение более длительного времени, чем предполагалось
Навязчивое желание употреблять опиоиды или безуспешные попытки уменьшить или контролировать их употребление
Трата огромного количества времени в попытках получить, принять опиоидный препарат или восстановиться после его эффектов
Тяга или сильное желание или потребность использовать опиоиды
Постоянное употребление опиоидов приводит к невыполнению обязательств на работе, дома или в учебном заведении
Продолжение приема опиоидов, несмотря на постоянные или повторяющиеся проблемы социального или межличностного характера, вызванные или усугубленные употреблением опиоидов
Ограничение или отказ от важной социальной, трудовой или рекреационной деятельности по причине употребления опиоидов
Продолжение использования опиоидов в физически опасных ситуациях
Продолжение использования опиоидов, несмотря на постоянные или рецидивирующие физические или психические расстройства, вызванные или усугубленные приемом опиоидов
Наличие толерантности к опиоидам
Наличие симптомов отмены при отказе от опиоидов
Толерантность и абстиненция (вторичные по отношению к развитию физической зависимости) ожидаются у пациентов, принимающих опиоиды под соответствующим медицинским наблюдением. Таким образом, эти состояния у пациента, который получает медикаментозную терапию опиоидами, не считаются частью критериев расстройства, связанного с употреблением опиоидов.
Риск возникновения расстройств от применения опиоидов зависит от частоты их использования и дозы (3):
0,004%: отсутствие регулярного употребления опиоидов
0,7%: применение низких доз опиоидов (< 36 мг/день OMME)
6,1%: применение высоких доз опиоидов (> 120 мг/день OMME)
2–15%: в других исследованиях (не стратифицированных по дозе)
При рассмотрении возможности о назначении опиоидной терапии, особенно долгосрочной терапии, врачи должны оценивать пациентов с точки зрения факторов риска неправильного или ошибочного употребления и использования не по назначению и консультировать их в связи с рисками преднамеренного и непреднамеренного немедицинского потребления. Перед началом опиоидной терапии лечащие врачи должны получить информированное согласие от пациента и оценить риск развития у пациента нарушения, связанного с применением опиоидов.
Факторы риска развития опиоидных расстройств включают
Пациенты с анамнезом злоупотребления алкоголем или наркотиками
Семейный анамнез злоупотребления алкоголем или наркотиками
Основные психические расстройства (текущие или прошлые)
Прием психоактивных веществ
Более молодой возраст (< 45 лет)
Инструменты скрининга могут помочь выявить пациентов с более высоким риском расстройства, связанного с употреблением опиоидов; инструмент оценки опиоидного риска (opioid risk tool - ORT) подойдет лучше всего. Однако для оценки того, является ли лечение пациента опиоидами безопасным или имеет низкий риск, применение любого инструмента оценки риска недостаточно. В связи с этим все пациенты, проходящие лечение с применением опиоидных препаратов, должны находиться под постоянным наблюдением во время лечения для того, чтобы убедиться в том, что опиоидная терапия является безопасной.
Регулярный мониторинг должен включать периодический необъявленный сбор мочи для анализа на предмет наличия предписанных лекарственных препаратов и отсутствия запрещенных.
Скрытое наблюдение с большей вероятностью выявляет ненадлежащее или неправильное использование препаратов, но его сложнее включить в рабочий процесс клиники. В настоящее время рекомендуется проводить анализ мочи на наркотики следующим образом:
При первоначальном назначении
Как минимум ежегодно
Более часто, если высока степень риска или возникают проблемы
История применения учетного препарата пациентом должна быть изучена с учетом информации государственных программ контроля рецептурных лекарственных препаратов (Prescription Drug Monitoring Programs, PDMPs). В настоящее время стандартный скрининг с учетом информации PDMP проводится в следующих случаях:
Когда опиоиды назначаются впервые
Когда происходит каждое дополнительное назначение или по крайней мере каждые 3 месяца
Регулярные запросы PDMP помогают клиницистам убедиться в том, что рецепты выписывались определенным врачом, а получение лекарственного средства производилось в определенной аптеке.
Если факторы риска развития расстройства, связанного с применением опиоидных препаратов, присутствуют, то лечение может быть уместным; однако врачам следует использовать более строгие меры для предотвращения неправильного или ошибочного употребления и наркомании (4). Мероприятия включают следующее
Назначение исключительно небольших количеств (требующих частых посещений для повторного получения рецепта)
Анализ мочи на содержание лекарственных препаратов для контроля следования схеме лечения (т.е., для подтверждения того, что пациенты принимают медикаменты, а не уклоняются от их приема)
Не выписывание повторно якобы «утерянных» рецептов
Применение опиоидных лекарственных препаратов с контролем несанкционированного вскрытия, которые были разработаны для предотвращения неправильного или ошибочного употребления посредством жевания или посредством перорального употребления, а также введением путем инъекции лекарственных препаратов для перорального приёма.
Рассмотрение возможности применения препарата бупренорфина, который может быть эффективен при анальгезии и который имеет предельный эффект на риск седации и угнетения дыхания – свойства, которые делают его эффективным средством лечения любого расстройства, связанного с употреблением опиоидов
Клиницистам может потребоваться передать проблемных пациентов анальгезиологу или специалисту по употреблению психоактивных веществ, имеющему опыт в области обезболивания.
Если опиоидный препарат назначен впервые, лечащие врачи должны предоставлять пациентам соответствующую информацию. Клиницисты также просят пациентов подписать соглашение, в котором будут указаны меры, принятые для обеспечения безопасного приема постоянно назначаемых препаратов, а также последствия выявления анамнеза или обследований (т.е., скрининга мочи на наркотики, мониторинга отпускаемых по рецепту лекарств), подтверждающих нарушение применения, неправильное применение, злоупотребление или отклонение от назначенной схемы (т.е., снижение дозы опиоидов). Клиницисты должны обсудить контракт с пациентами, чтобы убедиться, что они понимают, что его требования. Подписание и, таким образом, согласие с контрактом требуется, прежде чем пациенты смогут принимать опиоиды. Пациентам также следует сообщить, что стратегии контроля по лечению неопиоидной боли будут продолжены и что пациенты могут быть направлены специалисту по употреблению психоактивных веществ.
При условии, если у пациентов развивается расстройство, связанное с применением опиоидов, лечащие врачи несут ответственность за предложение и организацию основанного на фактических данных лечения (как правило, медикаментозное лечение с применением препарата бупренорфина или метадона в комплексе с проведением когнитивно-поведенческой терапии).
Чтобы избежать немедицинского потребления их лекарственных средств другими лицами, пациенты должны держать опиоидов в безопасном месте и распоряжаться любой неиспользованных препаратов, возвращая их в аптеку.
Все пациенты должны быть проконсультированы относительно рисков сочетанного применения опиоидов с алкоголем и транквилизаторами и самостоятельной регуляции дозирования.
Антагонисты опиоидных рецепторов
Эти структурные аналоги опиоидов связываются с опиоидными рецепторами, но при этом не обладают либо обладают минимальной опиоидной активностью. Их применяют главным образом для купирования симптомов передозировки опиоидов, прежде всего угнетения дыхания.
Действие налоксона начинается примерно через < 1 минуты при внутривенном введении и чуть позже – при внутримышечном. Может также быть дано сублингвально или интратрахеально. Продолжительность действия составляет примерно 60-120 минут. Однако длительность его антагонистического действия обычно короче, чем продолжительность угнетения дыхания опиоидами; таким образом, необходимы повторные введения налоксона и тщательный мониторинг состояния пациента.
Доза при острой передозировке опиоидов – 0,4 мг внутривенно, при необходимости может быть введена повторно каждые 2–3 минуты (дозируется с целью восстановления дыхания, а не для приведения в сознание). Если необходимо повторение дозы, ее можно увеличивать (максимум на 2 мг внутривенно на одну дозу). Если после введения 10 мг ответа не наблюдается, то следует пересмотреть диагноз опиоидной токсикации.
У пациентов, длительно принимающих опиоиды, налоксон применяют только для купирования угнетения дыхания; препарат следует вводить с осторожностью, чтобы не ускорить наступление абстиненции и рецидива боли.
Налоксон также доступен в виде назального спрея и автоматического медицинского шприца (для внутримышечного введения). Вспрыскивание назального спрея в одну ноздрю производится один раз в количестве одной дозы (2 или 4 мг в 0,1 мл) При введении с помощью автоматического медицинского шприца доза составляет 2 мг внутримышечно или подкожно, инъекция производится в переднелатеральную часть бедра (при необходимости, через одежду).
Налмефен схож по действию с налоксоном, однако продолжительность его действия составляет 4–8 часов. Налмефен в редких случаях применяется для длительной блокады опиоидных рецепторов.
Налтрексон – пероральный антагонист опиоидов. Применяется как вспомогательное средство для лечения опиоидной и алкогольной зависимости. Он является длительно действующим и в целом хорошо переносимым.
Справочные материалы по опиоидным анальгетикам
1. Dowell D, Haegerich TM, Chou R: CDC guideline for prescribing opioids for chronic pain—United Stat 2016. JAMA 315 (15):1624–1645, 2016. doi: 10.1001/jama.2016.1464
2. Argoff CE, Brennan MJ, Camilleri M, et al: Consensus recommendations on initiating prescription therapies for opioid-induced constipation. Pain Med 16 (12):2324-2337, 2015. doi: 10.1111/pme.12937
3. Dowell D, Haegerich TM, Chou R: CDC guideline for prescribing opioids for chronic pain--United States, 2016. JAMA 315 (15):1624–1645, 2016. doi: 10.1001/jama.2016.1464
4. Babu KM, Brent J, Juurlink DN: Prevention of opioid overdose. N Eng J Med 380:2246–2255, 2019. doi: 10.1056/NEJMra1807054
Адъювантные болеутоляющие лекарственные средства
Многие препараты применяют в качестве вспомогательных анальгетиков, включая противосудорожные препараты (например, габапентин, прегабалин), антидепрессанты (например, трициклические антидепрессанты, дулоксетин, венлафаксин, бупропион) и многие другие (см. таблицу Препараты от нейропатических болей [Drugs for Neuropathic Pain]). Эти лекарственные средства имеют множество применений, в первую очередь, облегчение боли с нейропатическим компонентом.
Габапентин широко используется для лечения нейропатической боли и синдромов головной боли.
Прегабалин схож по действию с габапентином, однако обладает более стабильными фармакокинетическими характеристиками; дозировка 2 раза в день так же эффективна, как и дозировка 3 раза в день, что приводит к повышению качества комплаенса. Прегабалин эффективен при нейропатической боли (включая центральную боль при повреждениях спинного мозга) и при фибромиалгии; некоторые данные свидетельствуют о его эффективности в качестве анксиолитического средства.
Для трициклических антидепрессантов (амитриптилин, нортриптилин, дезипрамин) основным механизмом действия является блокирование обратного захвата серотонина и норадреналина. Трициклические антидепрессанты эффективны при невропатической боли, миофасциальных болевых синдромах, некоторых центральных невропатических болевых синдромах, висцеральных болевых синдромах и головной боли.
Дулоксетин является ингибитором со смешанным механизмом обратного захвата (серотонина и норадреналина), который, по-видимому, может быть эффективным при диабетической нейропатической боли, фибромиалгии, хронических болях в пояснице и вызванной химиотерапией нейропатии. Дозы, которые эффективны при депрессии и чувстве тревоги, а также при лечении боли, являются аналогичными.
Эффекты и механизм действия венлафаксина аналогичны таковым у дулоксетина.
Лекарственные препараты, применяющиеся при нейропатической боли
Класс/лекарственное средство | Доза* | Примечания |
|---|---|---|
Противоэпилептические препараты† | ||
Карбамазепин | По 200–400 мг 2 раза в день | Выполняется общий анализ крови и контроль функции печени во время лечения Может снизить эффективность пероральных контрацептивов Первоочередное лечение невралгии тройничного нерва |
Габапентин | 300–1200 мг 3 раза в день | Начальная доза обычно составляет 300 мг 1 раз в день Целевая доза: 600–1200 мг три раза в день Отрегулировать дозировку у пациентов с почечной недостаточностью |
Окскарбазепин | 600–1200 мг 2 раза в день | Начальная доза обычно составляет 300 мг 1 раз в день Считается таким же эффективным, как карбамазепин, при невралгии тройничного нерва, полезен также при других приступообразных невропатических болях. Способен вызывать гипонатриемию или снижать эффективность оральных контрацептивов В отличие от карбамазепина, нет необходимости в проведении общего анализа крови или контроля функции печени |
Фенитоин | 300 мг 1 раз в день | Недостаточно информации; препарат второго ряда |
Прегабалин | 150–300 мг два раза в день Начальная доза обычно составляет 75 мг 2 раза в день, с еженедельным увеличением на ту же самую величину по мере необходимости до максимальной дозы 300 мг перорально 2 раза в день | Механизм действия схож с габапентином, но обладает более стабильными фармакокинетическими характеристиками Отрегулировать дозировку у пациентов с почечной недостаточностью |
Соли вальпроевой кислоты | 250-500 мг 2 раза в день | Данные ограничены, однако настоятельно рекомендуются для лечения мигрени |
Антидепрессанты | ||
Амитриптилин | 10–25 мг перед сном (начальная доза), увеличение производится еженедельно на одну и ту же дозу до достижения максимальной дозы 150 мг перед сном | Целевое дозирование: примерно 100 мг/день (дозировка при боли вряд ли будет достаточной для снятия депрессии или тревоги) Не рекомендуется для пожилых людей или пациентов с заболеваниями сердца, потому, что он имеет сильное антихолинергическое влияние Возможно повышение дозы до 150 мг и иногда выше |
Дезипрамин или нортриптилин | 10–25 мг перед сном (начальная доза), увеличение производится еженедельно на одну и ту же дозу до достижения максимальной дозы 150 мг перед сном | Переносятся лучше, чем амитриптилин; профиль побочных эффектов лучше при использовании дезипрамина, чем нортриптилина Целевое дозирование: примерно 100 мг/день (дозировка при боли вряд ли будет достаточной для снятия депрессии или тревоги) Не рекомендуется для пожилых людей или пациентов с заболеваниями сердца, потому, что он имеет сильное антихолинергическое влияние Возможно повышение дозы до 150 мг и иногда выше |
Дулоксетин | 20–60 мг один раз в день (стартовая доза) Лечение начинают с 20–30 мг один раз в день и увеличивают на одну и ту же дозу еженедельно до целевой дозы 60 мг/день; в некоторых случаях повышают до 60 мг 2 раза в день (особенно у пациентов с сопутствующей депрессией или тревожностью) | Лучше переносится по сравнению с трициклическими антидепрессантами Дозировки лекарства при боли (60 мг/день) обычно достаточно для лечения сопутствующей депрессии или тревожности |
Милнаципран | 12,5 мг 1 раз в день в 1-й день с последующим увеличением до 12,5 мг 2 раза в день на 2-й и 3-й дни, с последующим увеличением до 25 мг 2 раза в день на 4-7-й день, затем 25 мг до 4 раз в сутки, не превышать 200 мг/день | Эффективен при фибромиалгии; не используется при нейропатических болевых состояниях |
Венлафаксин | Пролонгированного высвобождения (самая простая схема применения): 37,5–75 мг один раз в день, с увеличением до целевой дозы 150–225 мг один раз в день | При более высоких дозах больший процент ингибиции обратного захвата норадреналина (≥ 150 мг/день); более низкие дозы неэффективны при нейропатических болях Механизм действия, аналогичный дулоксетину В такой дозе эффективен при болях, депрессии и тревожности |
Агонисты центральных альфа-2-адренорецепторов | ||
Клонидин | 0,1 мг 1 раз в день | Также может применяться трансдермально или интратекально |
Тизанидин | 2 мг каждые 6-8 часов (максимум 3 дозы в день), увеличивая на 2–4 мг каждые 1–4 дня по мере необходимости (максимум: 36 мг в день) | Реже вызывает артериальную гипотензию, чем клонидин |
Кортикостероиды | ||
Дексаметазон | 0,5-4 мг 4 раза в день | Применяется только при боли с воспалительным компонентом |
Преднизон | 5-60 мг 1 раз в день | Применяется только при боли с воспалительным компонентом |
Антагонисты NMDA-рецепторов | ||
Мемантин | 10-30 мг 1 раз в день | Ограниченная доказательная база по эффективности |
Декстрометорфан | 30–120 мг 4 раза в день | Может играть определенную роль в нейропатической боли у пациентов, у которых развилась выносливость или более низкий болевой порог в результате центральной сенсибилизации. В случае > 90% представителей европеоидной расы – ускоренный метаболизм за счет содержания печеночных ферментов системы цитохрома P-450 2D6, снижающих терапевтический эффект Метаболизм декстрометорфана, блокируемый хинидином Комбинация декстрометорфан/хинидин, доступная для применения при псевдобульбарном синдроме у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом |
Пероральные блокаторы натриевых каналов | ||
Мексилетин | От 150 мг 1 раз в день до 300 мг каждые 8 часов | Применяется только при нейропатической боли Пациентам с серьезными заболеваниями сердца до начала терапии рекомендуется кардиологическое обследование |
Препараты местного действия | ||
Капсаицин 0,025-0,075% (например, крем, лосьон) | Применять 3 раза в день | Есть сведения об эффективности при нейропатической боли и артрите |
Пластырь с 8%-ным капсаицином | До 4 одновременно† | Вызывает сильную реакцию кожи в виде ожогов; для того, чтобы облегчить обостряющуюся кожную боль, в течение 1 недели после применения капсаицина 8% в большинстве случаев необходимо принимать пероральные опиоидные препараты. Значительное облегчение боли после однократного применения наблюдается в течение 3 месяцев |
ЭМЛА | Накладывать 3 раза в день, по возможности применять герметическую повязку | Как правило, пробуется при неэффективности пластыря с лидокаином; дорогой |
Лидокаин 5% | Каждый день | Доступен в виде пластыря |
Другое | ||
Баклофен | Первоначально 5–10 мг 3 раза в день; с последующим титрованием до 60-120 мг в 3 приема | Может действовать на GABA-B -рецепторы Эффективен при тригеминальных болях; применяется при других нейропатических болевых синдромах |
Памидронат (инъекция) | 60-90 мг/месяц внутривенно | Имеются данные об эффективности при комплексном регионарном болевом синдроме |
* Путь введения – пероральный, если не указано иного. | ||
†Местное применение 4–5% лидокаина за 1 час до применения капсаицина может помочь уменьшить раздражение. | ||
ОАК = общий анализ крови; ЭМЛА = эвтектическая смесь местных анестетиков; ГАМК = γ-аминомасляная кислота; NMDA = N-метил-d-аспартат; WBCs = количество лейкоцитов. | ||
Также широко используются лекарственные средства для наружного применения. Крем капсаицина, НПВС для наружного применения, другие компаундированные кремы (например, местные анестетики) и 5% лидокаиновый пластырь имеют малый риск нежелательных явлений; они должны рассматриваться при многих видах боли.
Невральная блокада
Прерывание передачи нервных импульсов по периферическим или центральным ноцицептивным проводникам препаратами или физическими методами обеспечивает кратковременное, а порой и длительное улучшение. Деструкция проводящего пути (нейроаблация) применяется редко, обычно в случаях прогредиентного течения заболевания или короткой ожидаемой продолжительности жизни.
Местные анестезирующие препараты (например, лидокаин) можно вводить внутривенно, интратекально, внутриплеврально, трансдермально, подкожно или эпидурально. Эпидуральная анальгезия с применением местных анестетиков или опиоидов особенно эффективна при некоторых типах послеоперационной боли. Длительное эпидуральное введение лекарственного средства иногда используется у пациентов с локализованной болью и короткой ожидаемой продолжительностью жизни. Для длительного введения лекарственного средства в межоболочечные пространства предпочтение отдается интратекальному введению с использованием имплантированного инфузомата.
Нейроабляция – это прерывание ноцицептивного пути с помощью хирургического вмешательства или с помощью радиочастотной или микроволновой деструкции, криоабляции, каустических [прижигающих] веществ (например, фенола или абсолютного спирта). Нейроабляция более эффективна при соматической боли, чем при висцеральной.
Наиболее распространенные нейроаблационные процедуры используются для лечения механической осевой боли в позвоночнике: эти процедуры включают радиочастотную абляцию медиальных ветвей дорсальных корешков спинного мозга (которые иннервируют зигапофизарные [фасеточные] суставы) или абляцию латеральных ветвей (которые иннервируют крестцово-подвздошный сустав). Эта технология также все чаще используется для лечения рефрактерной боли в колене (коленный нерв), бедре ([суставные сенсорные] ветви запирательного и бедренного нервов) и плече ([суставные сенсорные] ветви надлопаточного, подмышечного и латерального грудного нервов).
Нейроабляция спинного мозга использовалась редко; Трудно предсказать её эффективность. Нейроабляцию восходящего спиноталамического тракта (кордотомию) можно применять для устранения боли в определенной части тела (например, целой конечности); она может облегчить состояние на протяжении нескольких лет, хотя развиваются онемение и дизестезия. Нейроаблацию задних корешков (ризотомию) выполняют при возможности точной топической диагностики уровня поражения.
Нейромодуляция
Нейростимуляция может уменьшить боль, по-видимому, за счет активации эндогенной модуляции боли. Есть доказательства эффективности лечения некоторых видов нейропатической боли (например, синдрома оперированного позвоночника [FBSS] на фоне хронических болей в ноге после хирургического вмешательства на позвоночнике, комплексного регионарного болевого синдрома [КРБС] с помощью электродов, размещенных эпидурально для стимуляции спинного мозга (стимуляция спинного мозга).
При транскутанной электрической стимуляции нервов (ТЭНС) для облегчения боли используется слабый низкочастотный ток.
Достижения в области применения электростимуляции повысили эффективность и применимость методов нейромодуляции. Использование нейромодуляционных методов лечения боли значительно расширилось. С переходом к ограничению использования опиоидов для лечения боли, вызванной несмертельными заболеваниями, методы нейромодуляции в настоящее время рассматриваются как варианты лечения нейропатической боли.
Достижения в области нейромодуляции включают:
Высокочастотную стимуляцию
Стимуляцию дорсальных корешковых ганглиев
Стимуляцию сериями разрядов (burst-cтимуляцию)
Небольшие гибкие стимуляторы периферических нервов
Улучшение совместимости с МРТ, что значительно расширило клинические ситуации, в которых может быть использована нейромодуляция
Высокочастотная стимуляция эффективна в отношении нейропатической боли в конечностях. Эффективность идентична эффективности традиционной методики нейромодуляции, однако данные свидетельствуют о том, что она также может быть эффективна при болях в осевом позвонке шейного отдела позвоночника, которые не поддаются эффективному лечению с помощью традиционных методов нейромодуляции.
Стимуляция ганглиев дорсальных корешков является более сфокусированным нейромодулирующим лечением; она нацелена на локализованную нейропатическую боль в ограниченных дерматомах.
Стимуляция периферического нерва все чаще используется для лечения непреодолимой нейропатической боли при поражении одного периферического нерва (например, болевой синдром после грыжесечения, некоторые синдромы, сопровождающиеся головной болью, такие как затылочная невралгия, парестетическая мералгия [боль в наружной части бедра вследствие сдавления латерального кожного нерва бедра]). Он также используется для стимуляции ветвей подмышечного нерва для лечения гемиплегической боли в плече после инсульта. Исследования, подтверждающие концепцию, показали, что стимуляция периферических нервов может быть полезна при лечении послеоперационной боли в течение первых нескольких недель после тотального эндопротезирования коленного сустава, операций на передней крестообразной связке и операций на стопе. Стимуляция периферических нервов включает в себя введение небольших, тонких, гибких электродных проводников чрескожно рядом с пораженным нервом, часто с использованием ультразвукового контроля. Электроды подключаются к стимулятору, который фиксируется к коже рядом с электродами с помощью сменных клейких лент. Боль в определенных областях нельзя лечить с помощью стимуляции периферических нервов, потому что стимулятор будет мешать двигаться или сидеть.
При лечении синдромов рефрактерной нейропатической боли использовалась стимуляция структур головного мозга (глубокая стимуляция головного мозга, стимуляция двигательной коры), но доказательства ее эффективности ограниченны.
Основные положения гериатрии
В пожилом возрасте наиболее частой причиной боли являются заболевания скелетно-мышечной системы. Тем не менее боль часто является хронической и многофакторной и причины этого могут быть неоднозначными.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Риск возникновения язв и желудочно-кишечного кровотечения из-за НПВП для людей > 65 в 3–4 раза выше, чем для людей среднего возраста. Степень риска зависит от дозы препарата и продолжительности терапии. Для пожилых пациентов с высоким риском желудочно-кишечных кровотечений могут извлечь пользу от назначения гастропротективных препаратов (как правило, ингибиторов протонной помпы или, реже, аналогов простагландинов – мизопростола) или замена препарата на селективный ингибитор ЦОГ-2 (коксиб; например, целекоксиб). Риск побочных эффектов со стороны ЖКТ значительно снижается у пациентов, принимающих селективный ингибитор ЦОГ-2 (коксиб) по сравнению с пациентами, принимающими неселективный НПВП (например, ибупрофен).
Риск сердечно-сосудистой токсичности, возникающий при применении неселективных НПВП и коксибов, особенно актуален для пожилых пациентов, у которых выше вероятность сердечно-сосудистых факторов риска (например, инфаркт миокарда (ИМ) в анамнезе, цереброваскулярные заболевания или заболевания периферических сосудов).
Как неселективные НПВП, так и коксибы могут нарушать функцию почек и приводить к задержке натрия и воды в организме; у пожилых людей их необходимо применять с осторожностью, особенно в случае наличия у пациента почечной или печеночной недостаточности, сердечной недостаточности или гиповолемии.
В редких случаях у пожилых людей НПВС могут вызывать когнитивные нарушения и изменения личности. Среди прочих НПВС индометацин более склонен вызывать состояние спутанного сознания, в связи с чем его назначения следует избегать.
Учитывая в целом больший риск серьезной токсичности для пожилых людей, долгосрочную терапию НПВП следует применять с осторожностью, если вообще применять, и только в тех случаях, когда ожидается, что пациенты будут чувствительны к боли. НПВС, скорее всего, служат для облегчения боли, являющейся результатом воспаления.
Для подтверждения эффективности, если это возможно, следует использовать низкие дозы НПВС и следует рассмотреть возможность использования кратковременной или прерывистой терапии. Может быть предпочтительнее напроксен, потому что он, по-видимому, имеет более низкий риск возникновения нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, чем другие часто назначаемые НПВС.
Опиоиды
В пожилом возрасте опиоиды имеют более длительный период полувыведения и, возможно, больший анальгетический эффект в сравнении с пациентами более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста с хронической болью краткосрочное применение опиоидов, по-видимому, ведет к уменьшению боли и улучшению физического состояния, но затрудняет когнитивные функции. Поскольку признание риска передозировки при применении опиоидов увеличивается, практикующим врачам следует обсудить вопрос о том, могут ли когнитивные нарушения у пожилых пациентов повлиять на использование опиоидов пациентом, и может ли лицо, осуществляющее уход за больным, ответственно распоряжаться условиями лекарственной терапии пациента.
Вызванные опиоидами запор и задержка мочи особенно выражены у пожилых больных.
В пожилом возрасте риск падений и переломов во время первых 2 недель терапии опиоидами выше, чем при терапии НПВП, предположительно из-за того, что опиоиды оказывают седативное и когнитивное побочное действие и вызывают нарушение равновесия. Длительная терапия опиоидами может также привести к остеопорозу, отчасти потому, что опиоиды ингибируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, вызывая дефицит андрогенов (тестостерона) и эстрогена. У пожилых пациентов, длительно принимающих опиоиды, присутствует риск отдаленных осложнений в виде переломов по причине остеопороза.
В сравнении с другими опиоидами бупренорфин, агонист/антагонист опиоидных рецепторов, имеет более благоприятный профиль риск/польза у пожилых пациентов с почечной недостаточностью.
