В конце своего нормального жизненного цикла (приблизительно 120 дней) стареющие эритроциты удаляются из кровотока. Гемолиз определяется как преждевременная деструкция и, следовательно, укорочение продолжительности жизни эритроцитов (< 120 дней). Анемия развивается, когда синтез эритроцитов в костном мозге больше не может компенсировать укорочение продолжительности их жизни; это состояние называется декомпенсированной гемолитической анемией. Если костный мозг способен ее компенсировать, данное состояние называется компенсированной гемолитической анемией.
Этиология гемолитической анемии
Гемолиз может быть классифицирован в зависимости от того, является ли он:
Внешним: источник вне эритроцита; расстройства не относящиеся к эритроцитам, как правило, являются приобретенными.
Внутренним: вследствии дефекта в самом эритроците; внутренние аномалии эритроцитов(см. таблицу Гемолитические анемии), как правило, являются наследственными.
Нарушений, не относящихся к эритроцитам
Причины нарушений, не относящихся к эритроцитам, включают:
Лекарственные препараты (медикаментозно-индуцированная иммунная гемолитическая анемия, например, хинин, хинидин, бета-лактамные антибиотики, метилдопа, триметоприм/сульфаметоксазол, флударабин), оксиданты (окислительный гемолиз, например дапсон) и внутривенный иммуноглобулин
Иммунологические нарушения (например, аутоиммунная гемолитическая анемия, приобретенная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, трансфузионные реакции)
Инфекции
Механический внутрисосудистый гемолиз (микроангиопатическая гемолитическая анемия, включая тромботические микроангиопатии, протез клапана сердца, маршевую гемоглобинурию)
Токсины (например, свинец, медь, укусы насекомых/яд)
Термическая травма
Инфекционные организмы могут вызывать гемолитическую анемию с помощью следующих механизмов:
Прямое действие токсинов (например, палочка газовой гангрены)
Инвазия и разрушение эритроцитов организмом (например, виды Plasmodium, виды Bartonella, виды Babesia)
Продукция антител (например, вирус Эпштейна-Барр, микоплазма).
Гемолитико-уремический синдром (вызванный шига-токсином, который продуцируют кишечная палочка, пневмококк, что приводит к повреждению эндотелия и механическому гемолизу)
Врожденные эритроцитарные аномалии
Дефекты, присущие эритроцитам, которые могут вызвать гемолиз, включают следующие нарушения:
Мембрана эритроцитов
Клеточный метаболизм
Структура гемоглобина
Аномалии включают:
Наследственные заболевания клеточных мембран (например, наследственный сфероцитоз)
Приобретенные нарушения состояния клеточных мембран (например, пароксизмальная ночная гемоглобинурия)
Нарушения метаболизма эритроцитов (например, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД))
Гемоглобинопатии (например, серповидноклеточная анемия, талассемии, нестабильные гемоглобины – т. е. редкие, наследственные варианты, влияющие на гены глобина, которые снижают стабильность и растворимость гемоглобина)
Гемолитические анемии могут быть обусловлены количественными и функциональными аномалиями определенных белков мембран эритроцитов (альфа- и бета-спектрина, белка 4.1, F-актина, анкирина).
Гемолитические анемии
Механизм | Нарушение или возбудитель |
|---|---|
Нарушений, не относящихся к эритроцитам | |
Иммунологические аномалии | Аутоиммунные гемолитические анемии:
Реакции на переливание крови (опосредованные аллоантителами) |
Инфекционные организмы (прямая инвазия) | Babesia Bartonella bacilliformis Plasmodium falciparum P. malariae P. vivax |
Механическая травма | Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) Маршевая гемоглобинурия Клапанные пороки сердца и механические протезы клапанов Вспомогательная желудочковая система Первичные тромботические микроангиопатии (ТМА), включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, атипичный или комплемент-опосредованный гемолитико-уремический синдром, гемолитико-уремический синдром (опосредованный шига-токсином) Заболевания с микроангиопатической гемолитической анемией и тромбоцитопенией, часто считаются вторичными по отношению к ТМА, включая трансплантат-ассоциированные ТМА, HELLP-синдром (гемолиз, повышенные уровни печеночных ферментов и низкий уровень тромбоцитов), аутоиммунную ТМА (например, ассоциированную с СКВ, катастрофическим антифосфолипидным синдромом, склеродермическим почечным кризом), ТМА, вызванную приемом лекарственных препаратов, или связанную с тяжелой гипертензией, инфекцией или злокачественным новообразованием |
Ретикулоэндотелиальная гиперактивность | |
Выработка возбудителями инфекции токсина | Clostridium perfringens Шига-токсин |
Токсины | Соединения, проявляющие окислительные свойства (например, дапсон, феназопиридин, нафтален) Медь (болезнь Вильсона–Коновалова) Свинец Яд насекомых Яд змей |
Термическая травма | Связанная с ожогами |
Врожденные эритроцитарные аномалии | |
Приобретенные болезни эритроцитарных мембран | Тяжелая гипофосфатемия (истощение аденозин трифосфата [АТФ]) Пароксизмальная ночная гемоглобинурия Стоматоцитоз Шпороклеточная анемия (акантоцитоз) |
Врожденные патологии эритроцитарных мембран | |
Нарушения синтеза гемоглобина | Нестабильные гемоглобины |
Заболевания, связанные с нарушением метаболизма красных кровяных телец | Дефекты гликолитического пути (например, недостаточная активность пируваткиназы) Дефекты гексозомонофосфатного шунта (например, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы [Г6ФД]) |
Патофизиология гемолитической анемии
Гемолиз может быть:
Острым
Хроническим
Эпизодическим
Гемолиз может быть:
Внесосудистым
Внутрисосудистым
И тем и другим
Нормальный процессинг эритроцитов
Стареющие эритроциты теряют оболочку и выводятся из кровообращения фагоцитарными клетками ретикулоэндотелиальной системы в селезенке, печени и костном мозге. Разрушение гемоглобина в этих клетках происходит главным образом с помощью системы гемоксигеназы. Железо сохраняется и реутилизируется, а гем разрушается с образованием билирубина, который в печени конъюгируется с глюкуроновой кислотой и выводится с желчью.
Внесосудистый гемолиз
В большинстве случаев патологичесий гемолиз является внесосудистым и возникает при удалении из кровотока поврежденных или аномальных эритроцитов селезенкой или печенью. Гемолиз, происходящий в селезенке обусловлен незначительными аномалиями строения эритроцитов или наличием тепловых антител на поверхности клеток. При увеличении селезенки может наблюдаться разрушение даже нормальных эритроцитов. Эритроциты с выраженными аномалиями либо эритроциты, покрытые антителами IgG или комплементом (C3), разрушаются в селезенке и печени, которые (благодаря большому кровотоку в них) могут эффективно удалять поврежденные клетки. При внесосудистом гемолизе в мазке периферической крови будут видны сфероциты или холодовые агглютинины, агглютинация эритроцитов, если кровь не была согрета при сборе.
Внутрисосудистый гемолиз
Внутрисосудистый гемолиз является основной причиной преждевременного разрушения эритроцитов и происходит после значительного повреждения клеточных мембран в результате различных механизмов, включая
Иммунные состояния
Прямые травмы (например, маршевая гемоглобинурия)
Механические повреждения (например, при дефектах механических клапанов сердца)
Токсины (например, клостридиальные токсины, ядовитый укус змеи)
Внутрисосудистый гемолиз приводит к гемоглобинемии, когда количество гемоглобина, высвобождаемого в плазму, превышает гемоглобин-связывающую способность плазматичекого связывающего белка гаптоглобина, концентрация которого в плазме в норме составляет около 100 мг/дл (1,0 г/л). Таким образом, внутрисосудистый гемолиз снижает содержание свободного плазменного гаптоглобина. При наличии гемоглобинемии свободные димеры гемоглобина фильтруются в мочу и реабсорбируются в клетках почечных канальцев; когда способность к реабсорбции превышена, возникает гемоглобинурия. В канальцевых клетках железо, выделенное вследствие распада гемоглобина, включается в синтез гемосидерина; часть железа используется для реутилизации, остальное количество попадает в мочу в связи с перегрузкой канальцевых клеток.
Последствия гемолиза
Неконьюгированная (непрямая) гипербилирубинемия и желтуха возникают, когда превращение гемоглобина в билирубин превышает способность печени к конъюгации и экскреции билирубина. Вследствие катаболизма билирубина повышается содержание стеркобилина в кале, уробилиногена в моче, иногда возникает холелитиаз.
Увеличение продукции эритропоэтина в почках в ответ на возникшую анемию приводит к ускорению продукции и высвобождению эритроцитов костным мозгом, что приводит к ретикулоцитозу.
Симптомы и признаки гемолитической анемии
Системные проявления гемолитической анемии аналогичны другим анемиям и включают следующие симптомы: бледность, утомляемость, головокружение и слабость. Может возникнуть иктеричность склер и/или желтуха, а также может увеличиваться селезенка. Тромбоз увеличивается при многих формах гемолитической анемии.
Гемолитический криз (острый, тяжелый гемолиз) встречается редко; он может сопровождаться ознобом, лихорадкой, болью в спине и животе, шоком. При гемоглобинурии моча приобретает красную или красновато-коричневую окраску.
Диагностика гемолитической анемии
Мазок периферической крови и количество ретикулоцитов
Исследование уровня сывороточного билирубина (непрямого), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и гаптоглобина
Иногда антиглобулиновый тест (проба Кумбса) и/или скрининг на гемоглобинопатию
Общий анализ мочи
Гемолиз необходимо подозревать у пациентов с анемией и ретикулоцитозом. При подозрении на гемолиз исследуют мазок с периферии и измеряют билирубин, ЛДГ и гаптоглобин в сыворотке крови. Мазок периферической крови и количество ретикулоцитов являются наиболее важными тестами для диагностики гемолиза. Антиглобулиновый тест или скрининг на гемоглобинопатию (например, высокоэффективная жидкостная хроматография [ВЭЖХ]) могут помочь определить причину гемолиза, установленного на основании результатов вышеупомянутых лабораторных исследований. Тем не менее у некоторых пациентов с гемолитической анемией количество ретикулоцитов не увеличивается из-за таких факторов, как почечная недостаточность, инфекция или недостаточность костного мозга, что приводит к возникновению неотложного гематологического состояния. Отсутствие ожидаемой компенсации (ретикулоцитопения) требует немедленного проведения трансфузионной терапии.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Аномалии морфологии эритроцитов часто свидетельствуют о наличии и причине гемолиза (см. таблицу Морфологические изменения эритроцитов при гемолитической анемии). Присутствие сфероцитов в периферическом мазке предполагает внесосудистую причину гемолиза, такую как аутоиммунная гемолитическая анемия или наследственный сфероцитоз, тогда как наличие шистоцитов или других фрагментированных эритроцитов предполагает внутрисосудистую причину, такую как микроангиопатическую гемолитическую анемию (например, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром или клапанный гемолиз). К данным, позволяющим предполагать гемолитическую анемию, относятся повышение уровня ЛДГ и непрямого билирубина в сыворотке, снижение гаптоглобина и наличие уробилиногена в моче.
Уровень гаптоглобина может снижаться из-за гепатоцеллюлярной дисфункции и может увеличиваться из-за системного воспаления. Наличие внутрисосудистого гемолиза можно предполагать по результатам исследования содержания гемосидерина в моче. Гемоглобинурия, так же как гематурия и миоглобинурия, характеризуется положительным бензидиновым тестом (по экспресс-полоске); дифференциальная диагностика гемолиза и гематурии может быть основана на отсутствии эритроцитов при микроскопическом исследовании мочи. Кроме того, свободный гемоглобин придает плазме красновато-коричневый цвет, что часто может быть заметно при центрифугировании крови; миоглобин данным свойством не обладает.
После подтверждения гемолиза необходимо выявить его причину. Для ограничения числа вариантов при проведении дифференциальной диагностики при гемолитической анемии:
Следует учесть факторы риска (например, географическое положение, генетику, первопричинные заболевания)
Осмотр пациента на предмет увеличения селезёнки
Если причина не выявлена при первичных лабораторных исследованиях, следует провести прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса)
В большинстве случаев гемолитическая анемия вызывает аномалии по одному из этих показателей, поэтому результаты тестов могут способствовать выбору дальнейших анализов.
Другие лабораторные анализы, которые могут способствовать выявлению причин гемолиза, включают в себя следующие исследования:
Количественный электрофорез гемоглобина и ВЭЖХ
Анализ ферментов эритроцитов
Флуоцитометрия
Холодовые агглютинины
Осмотическая резистентность
Генетическое обследование на мембранопатии и энзимопатии
Если подозреваются тромботические микроангиопатии, то проверьте активность ADAMTS13, при диарее проведите анализ на шига-токсин, а при отрицательном результате исследуйте секвенирование генов регуляции комплемента и анализ на аутоантитела к фактору Н.
Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса).
Прямая проба Кумбса применяется для определения эритроцит-связывающих антител (IgG) или наличия комплемента (С3) на мембранах эритроцитов. Эритроциты больного инкубируют с антителами к человеческим иммуноглобулинам IgG и С3. Если антитела класса IgG или С3 связываются с мембраной эритроцитов, происходит агглютинация - положительный результат Положительный результат свидетельствует о наличии аутоантител к эритроцитам пациента. Если пациенту переливали кровь в течение последних 3 месяцев, положительный результат может также отображать наличие аллоантител к перелитым эритроцитам (как правило, при острой или отсроченной гемолитической реакции). |
Непрямой антиглобулиновый тест (непрямая проба Кумбса).
Непрямая проба Кумбса применяется для обнаружения антител IgG против эритроцитов в сыворотке крови пациента. Сыворотка пациента инкубируется с эритроцитарными реагентами; затем добавляют сыворотку Кумбса (антитела к IgG человека, или человеческие анти-IgG). Если происходит агглютинация, это означает, что присутствуют антител IgG (аутоантитела и аллоантитела) к эритроцитам. Этот тест также используют для определения специфичности аллогенного антитела. |
Морфологические изменения эритроцитов при гемолитической анемии
Морфология эритроцитов | Причины |
|---|---|
Акантоциты (шпоровидные клетки) | Анорексия Заболевания печени Нейроакантоцитоз |
Агглютинированные клетки | |
Эхиноциты | Нарушение функции печени Почечная дисфункция |
Тельца Гейнца (клетки имеют вид надкушенных или имеющих "пузырь") | Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) Окислительный стресс Нестабильный гемоглобин |
Ядерные эритробласты и базофильная зернистость | |
Шизоциты | Микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА), включающая диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) и тромботическую микроангиопатию (ТМА) Гемолиз из-за установленных протезов сердечных клапанов, внутрисосудистых протезов и экстракорпоральных устройств Дефицит витамина B12 (псевдотромботическая тромбоцитопеническая пурпура [псевдо-ТТП]) |
Серповидные клетки | |
Сфероциты | Перелитая кровь |
Мишеневидные клетки | Гемоглобинопатии (например, серповидно-клеточная анемия, гемоглобиноз С, талассемии) Нарушение функции печени Пост-спленэктомия |
Лечение гемолитической анемии
Лечение зависит от специфического механизма гемолиза.
На начальных этапах лечения аутоиммунного гемолиза, обусловленного наличием тепловых антител, эффективны кортикостероиды. У пациентов с симптоматической анемией или при ретикулоцитопении применяются трансфузии.
В некоторых ситуациях необходимо выполнение спленэктомии, особенно если разрушение эритроцитов в селезенке является основной причиной гемолиза. По возможности спленэктомия выполняется через 2 недели после иммунизации следующими вакцинами:
При болезни холодовых агглютининов рекомендуют избегать холода, а перед проведением переливания необходимо подогревать кровь. При длительно существующем гемолизе необходима заместительная терапия фолиевой кислотой.
