Болезнь Вильсона приводит к накоплению меди в печени и других органах. Развиваются печеночные или неврологические симптомы. Диагноз основан на низком уровне в сыворотке церулоплазмина, высоком уровне экскреции меди с мочой, иногда результатах биопсии печени. Лечение заключается в диете с низким содержанием меди и лекарственной терапии, например, пеницилламином или триентином.
(См. также Обзор недостаточности и избытка минеральных элементов [Overview of Mineral Deficiency and Toxicity]).
Болезнь Вильсона - нарушение обмена меди, развивающееся и у мужчин, и у женщин; распространенность 1 случай на 30000 человек. Люди, пораженные этой болезнью, гомозиготны по рецессивному мутантному гену, расположенному в 13-й хромосоме. У гетерозиготных носителей, составляющих приблизительно 1,1% населения, болезнь не проявляется.
Патофизиология болезни Вильсона
Генетический дефект при болезни Вильсона нарушает перенос меди. Нарушение переноса уменьшает секрецию меди в желчь, что вызывает перегрузку медью и, как следствие, ее накопление в печени, которое начинается с рождения. Нарушение переноса также препятствует включению меди в медьсодержащий белок церулоплазмин, что ведет к снижению сывороточного уровня церулоплазмина.
Развивается печеночный фиброз, в конечном итоге приводит к циррозу. Медь диффундирует из печени в кровь, а затем в другие ткани. Это приводит, главным образом, к деструктивным поражениям головного мозга, но также поражаются почки, репродуктивные органы и развивается гемолитическая анемия. Некоторое количество меди оседает по краю роговицы и радужной оболочки, вызывая появление колец Кайзера-Флейшера. При осмотре видно, как кольца окружают радужную оболочку.
Симптомы и признаки болезни Вильсона
Симптомы болезни Вильсона обычно развиваются в возрасте от 5 до 35 лет, но могут также развиваться в диапазоне 2-72 лет.
Почти у половины пациентов, особенно подростков, первый симптом –
Гепатит - острый, хронический, активный, либо молниеносный
Но гепатит может развиться в любое время.
Приблизительно у 40% пациентов, особенно в молодом возрасте, первые симптомы отражают
Поражение центральной нервной системы (ЦНС)
Типичны двигательные нарушения, включая любую комбинацию тремора, дистонии, дизартрии, дисфагии, хореи, слюнотечения и нарушения координации. Иногда поражение ЦНС проявляется поведенческими или когнитивными отклонениями.
© Springer Science+Business Media
У 5–10% пациентов первый симптом это случайно замеченные золотые или зеленовато-золотые кольца Кайзера – Флейшера или полумесяцы (из-за отложения меди в роговице), аменорея, повторные самопроизвольные аборты или гематурия.
Диагностика болезни Вильсона
Обследование со щелевой лампой для выявления колец Кайзера-Флейшера
Сывороточный церулоплазмин, иногда сывороточная концентрация меди и 24-часовая экскреция меди с мочой
Иногда подтверждение провокационным тестом пеницилламином или биопсией печени
Болезни Вильсона следует подозревать у человека младше 40 лет в любом из следующих случаев:
печеночная, неврологическая или психиатрическая патология неизвестной этиологии;
постоянное повышение печеночной трансаминазы неизвестной этиологии;
брат, сестра, родитель или кузен страдает болезнью Вильсона;
Фульминантный гепатит
При подозрении на болезнь Вильсона необходимо провести исследование щелевой лампой для выявления колец Кайзера–Флейшера, измерить уровень церулоплазмина в сыворотке крови и экскрецию меди в суточной моче. Можно также измерить сывороточную концентрацию меди, но обычно достаточно определения сывороточного церулоплазмина. Также частое измерение уровней трансаминазы; высокие уровни соответствуют диагнозу.
Кольца Кайзера – Флейшера
Эти кольца в сочетании с двигательными неврологическими нарушениями или снижением уровня церулоплазмина патогномоничны для болезни Вильсона. Изредка кольца встречаются при других заболеваниях печени (например, желчной атрезии, первичном билиарном циррозе), но уровни церулоплазмина остаются неизменными.
Церулоплазмин
Уровень церулоплазмина в сыворотке крови (норма 20–35 мг/дл [200–350 мг/л]) при болезни Вильсона обычно снижен, но может быть и в норме. Он может быть также низким, особенно у гетерозиготных носителей и лиц с иными заболеваниями печени (например, вирусном гепатите, лекарственной или алкогольной болезни печени). Низкий уровень церулоплазмина у больных с кольцами Кайзера – Флейшера позволяет диагностировать заболевание. Кроме того, уровень < 5 мг/дл (< 50 мг/л), с высокой вероятностью указывает на наличие заболевания независимо от его клинических проявлений.
Сывороточная медь
Иногда измеряют сывороточные уровни меди; однако, они могут быть высокими, нормальными или низкими.
Экскреция меди с мочой
При болезни Вильсона экскреция меди в суточной моче (норма ≤ 30 мкг/день) достигает > 100 мкг/день. Если сывороточный церулоплазмин низкий, а экскреция меди с мочой высокая, то диагноз ясен. Если уровни сомнительны, то диагноз можно подтвердить измерением экскреции меди с мочой после приема пеницилламина (пеницилламиновый провокационный тест); этот тест обычно не проводится у взрослых, потому предельные значения точно не установлены.
Биопсия печени
В сомнительных случаях (например, при повышении уровня трансаминазы, отсутствии колец Кайзера – Флейшера, неопределенных значениях церулоплазмина и меди в моче), диагноз ставится на основании биопсии печени для измерения концентрации меди в печени. Однако могут быть ложноотрицательные результаты из-за ошибки выборочного исследования (концентрация меди в печени очень сильно варьируется) или фульминантного гепатита (вызывает некроз, что приводит к высвобождению больших количеств меди).
Обследование для выявления болезни Вильсона
Поскольку раннее лечение наиболее эффективно, всем братьям и сестрам, кузенам и родителям пациента с болезнью Вильсона проводят скрининговое обследование для ее выявления. Скрининг включает обследование с помощью щелевой лампы и измерение уровней трансаминазы, сывороточных уровней меди и церулоплазмина, а также экскреции меди в суточной моче. Если какие-нибудь результаты являются патологическими, берется биопсия печени для того, чтобы измерить концентрацию меди в печени.
Младенцы не должны тестироваться до возраста 1 года, потому что уровни церулоплазмина низкие в течение первых нескольких месяцев жизни. Дети младше 6 лет с нормальными результатами тестов должны быть повторно протестированы спустя 5–10 лет.
Генетическое тестирование неосуществимо.
Лечение болезни Вильсона (Overview of Wilson Disease)
Пеницилламин или триентин
Диета с низким содержанием меди
Для поддержки назначают пожизненное лечение низкими дозами пеницилламина или триентинина, или прием препаратов цинка внутрь
Непрерывное пожизненное лечение болезни Вильсона проводят обязательно, независимо от наличия симптомов. Накопление меди можно предупредить диетой с низким содержанием пищевых продуктов, содержащих медь (например, следует избегать говяжьей печени, орехов кешью, спаржевой фасоли, овощных соков, моллюсков, грибов и какао) и лечением пеницилламином, триентином и иногда препаратами цинка перорально. Следует проверить содержание меди в питьевой воде, и рекомендовать пациенту не принимать витаминных и минеральных добавок, содержащих медь.
Пеницилламин является чаще всего используемым хелатирующим препаратом, но он имеет значительную токсичность (например, лихорадка, сыпь, нейтропения, тромбоцитопения, протеинурия). У людей с аллергией на пенициллин может возникнуть перекрестная реактивность. Пиридоксин 25 мг перорально назначается 1 раз/день в сочетании с пеницилламином. Иногда прием пеницилламина может вызвать ухудшение неврологических симптомов.
Взрослым назначают от 750 до 1500 мг пеницилламина, разделенных на четыре дозы. Дозу, которая обеспечивает 24-часовую экскрецию меди с мочой > 2 мг/день, следует вводить в течение 3 месяцев. После этого коррекцию дозы можно проводить на основе экскреции меди с мочой и уровня свободной сывороточной меди. Соответствующая поддерживающая доза должна приводить к уровню свободной меди в сыворотке < 10 мкг/дл. Пеницилламин следует назначать за 1 час до или через 2 часа после еды, поскольку пища ингибирует его всасывание.
Для детей обычная поддерживающая доза составляет 20 мг/кг/день с округлением до ближайших 250 мг и вводится в виде двух или трех разделенных доз; максимальная доза составляет 1000 мг/день. Коррекция дозы основана на суточной экскреции меди с мочой и уровнях свободной меди в сыворотке, аналогичных рекомендованным для взрослых.
Препарат триентин гидрохлорид – также хелатирующее средство, является альтернативой пеницилламину. Дозы для капсульной формы составляют 375–750 мг перорально 2 раза в день или 250–500 мг перорально 3 раза в день (750–1500 мг/день).
Пероральный прием ацетата цинка в дозе 50 мг 3 раза в день может уменьшить всасываемость кишечником меди и тем самым предотвратить повторное накопление меди у больных с непереносимостью пеницилламина или триентина, или имеющих неврологические симптомы, не купируемые другими препаратами. (ВНИМАНИЕ: Пеницилламин или триентин не следует принимать одновременно с цинком, так как любой из этих лекарственных препаратов может связывать цинк, образуя соединение, не обладающее терапевтическим эффектом.)
Длительная лекарственная терапия обычно плохо соблюдается. После 1–5 лет нижнюю поддерживающую дозу лекарственной терапии следует пересмотреть. Рекомендуется регулярно последующее наблюдение у специалиста по заболеваниям печени.
Трансплантация печени при болезни Вильсона, осложнившейся фульминантным гепатитом или тяжелой печеночной недостаточностью, резистентной к лекарствам, может спасти пациенту жизнь.
Прогноз при болезни Вильсона
Прогноз при болезни Вильсона обычно благоприятный, если болезнь до начала лечения не прогрессировала до поздних стадий.
Болезнь Вильсона без терапии приводит к фатальному исходу, и пациенты обычно погибают в возрасте до 30 лет.
Основные положения
Болезнь Вильсона - редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором в различных органах накапливается медь.
Болезнь проявляется в детстве или в зрелом возрасте, как правило, от 5 до 35 лет.
Заболевание выявляют у людей с семейным анамнезом заболевания или при не имеющих явной причины поражениях печени, неврологических и психических нарушениях (в том числе при повышенном уровне трансаминаз).
Диагноз подтверждается исследованием с помощью щелевой лампы при выявлении колец Кайзера–Флейшера и при низком уровне церулоплазмина и высоком уровне экскреции меди в суточной моче.
Больным следует рекомендовать диету с низким содержанием меди и лечить их пеницилламином, триентином или, если эти препараты неэффективны или непереносимы, пероральным приемом цинка.
