Пероксисомы являются внутриклеточными органеллами, которые содержат ферменты для бета-окисления. Эти ферменты выполняют такие же функции, что и имеющиеся в митохондриях, за исключением того, что в митохондриях отсутствуют ферменты, метаболизирующие очень длинноцепочечные жирные кислоты (VLCFA), имеющие 20–26 атомов углерода. Именно поэтому пероксисомальные расстройства в основном проявляются повышенными уровнями VLCFA (за исключением ризомелической хондродисплазии и болезни Рефсума). Хотя уровни VLCFA могут помочь провести скрининг на наличие этих заболеваний, также требуются другие анализы (например, уровней в плазме фитановой, пристановой и пипеколиновой кислот; уровни плазмалогена эритроцитов).
Для получения информации о других расстройствах, влияющих на метаболизм жирных кислот, см. Обзор нарушения обмена жирных кислот и глицерола (Overview of Fatty acid and Glycerol Metabolism Disorders). См. также Подходы к лечению пациентов с подозрением на наследственное нарушение обмена веществ (Approach to the Patient With a Suspected Inherited Disorder of Metabolism), а также исследования при подозрении на наследственные нарушения обмена веществ (testing for suspected inherited disorders of metabolism).
Есть 2 типа пероксисомальных нарушений:
С нарушенным пероксисомальным образованием
С нарушениями в отдельных пероксисомальных ферментах
Х-хромосомная адренолейкодистрофия является наиболее распространенным пероксисомным расстройством (частота 1/17 000 рождений) (1), все остальные расстройства являются аутосомно-рецессивными, с общей частотой около 1/50 000 рождений (2).
Для получения дополнительной информации см. таблицу.
Расстройства биогенеза пероксисом и метаболизма очень длинноцепочечных жирных кислот
Заболевание (номер OMIM) | Дефектные белки или энзимы | Примечания |
|---|---|---|
Цереброгепаторенальный синдром (синдром Зеллвегер; 214100*) | Пероксин-1 | Биохимический профиль: сниженные дигидроксиацетон фосфат ацилтрансфераза и плазмалоген; повышенные очень длинноцепочечные жирные кислоты, фитановая кислота, пипеколат, железо и общеая железо-связывающая способность Клинические признаки: адержка роста, большой родничок, макроцефалия, туррибрахицефалия, дисморфичный вид, катаракта, нистагм, врожденные пороки сердца, увеличение печени, билиарная гисгенезия, гипоспадия, кисты почек, гипотония, порок развития мозга Лечение: симптоматическое, специфическое лечение отсутствует, хотя происходит оценка желчных кислот |
Пероксин-2 | ||
Пероксин-3 | ||
Пероксин-5 | ||
Пероксин-6 | ||
Пероксин-12 | ||
Пероксин-14 | ||
Пероксин-26 | ||
Неонатальная адренолейкодистрофия (202370*) | Пероксин-1 | Биохимический профиль: повышенный уровень очень длинноцепочечных жирных кислот Клинические признаки: долихоцефалия, дисморфизм, катаракта, гиперпигментация, судороги, задержка развития, недостаточность надпочечников Лечение: Симптоматическое, специфического лечения нет |
Пероксин-5 | ||
Пероксин-10 | ||
Пероксин-13 | ||
Пероксин-26 | ||
Детская болезнь Рефсума (266510*) | Пероксин-1 | Биохимический профиль: повышенное содержание в плазме фитановой кислоты, холестерина, очень длинноцепочечных жирных кислот, дигидроксихолестановой кислоты, тригидроксихолестановой кислоты и пипеколиновой кислоты Клинические признаки: задержка роста и развития, периферическая нейропатия, гипотония, глухота, дисморфизм лица, ретинопатия, остеопороз, стеаторея, эпизодические кровотечения, гепатомегалия Лечение: Симптоматическое, специфического лечения нет |
Пероксин-2 | ||
Пероксин-26 | ||
Биохимический профиль: при типе 1 (215100*), недостаточность плазмалогена, повышенное содержание в плазме крови фитановой кислоты и необработанной 3-КоА оксоацил тиолазы, дефицит ацил-КоА дигидроксиацетонфосфат ацилтрансферазы При типе 2 (222765*): нормальное содержание плазмалогена, фитановой кислоты, алкил-дигидроксиацетонфосфат синтазы и пероксисомальной тиолазы; дефицит дигидроацетонфосфат ацилтрансферазы При типе 3 (600121*), аномальные пероксисомы, дефицит алкил дигидроксиацетонфосфат синтазы Клинические признаки: карликовость с анкилозирующим укорочением конечностей, перемежаюимися эпифизарными кальцификациями и метафизарными расширениями; серьезная задержка роста и развития; микроцефалия, гипоплазия средней части лица; микрогнатия; нейросенсорная тугоухость; катаракта; волчья пасть; ихтиоз; затрудненное дыхание; кифосколиоз; позвоночные трещины; спастичность; атрофия коры головного мозга; судороги; смерть до 2 лет Лечение: Симптоматическое, специфического лечения нет | ||
Тип 1 (215100*) | Пероксин-7 | |
Тип 2 (222765*) | Дигидроксиацетонфосфат ацилтрансфераза | |
Тип 3 (600121*) | Алкилдигидроксиацетонфосфат синтаза | |
Гиперпиппеколикацидемия (239400*) | Пипеколат оксидаза | Биохимический профиль: повышенное содержание в плазме пипеколата, небольшая генерализованная аминоацидурия Клинические признаки: гепатомегалия, демиелинизация, дегенерация центральной нервной системы, тяжелая умственная отсталость и задержка развития, ретинопатия Лечение: Симптоматическое, специфического лечения нет |
Х-хромосомная адренолейкодистрофия (300100*) | АТФ-связывающего кассетного транспортера 1 | Биохимический профиль: повышенное содержание в плазме очень длинноцепочечных жирных кислот, дефицит пероксисомальной лигноцероил-КоА-лигазы Клинические признаки: гиперпигментация, слепота, когнитивная потеря слуха, спастический паралич, импотенция, нарушения сфинктера, атаксия, дизартрия, надпочечниковая недостаточность, гипогонадизм, атрофия мозжечка и варолиевого моста Лечение: заместительная терапия гормонами надпочечников, трансплантация костного мозга Смесь 4:1 глицерил триолеата и глицерин триолеата (масло Лоренцо), видимо, не дает клинического эффекта после проявления болезни, однако может замедлить прогрессирование при использвонании до появления симптомов Некоторые успехи достигнуты в современных исследованиях генной терапии |
Ацил-КоА оксидазы 1 дефицит (псевдонеонатальная адренолейкодистрофия; 264470*) | Неразветвленная пероксисомальная ацил-КоА оксидаза | Биохимический профиль: повышенное содержание в плазме очень длинноцепочечных жирных кислот; в норме - пероксисомальный фитанат, пипеколат, дигидроксихолестановая кислота и тригидроксихолесановая кислота Клинические признаки: неонатальная гипотония, задержка в развитии, нейросенсорная тугоухость, ретинопатия, дисморфические черты отсутствуют, лейкодистрофия в возрасте 2-3 лет Лечение: не установлено |
Дефицит D-бифункционального белка (261515*) | Д-бифункциональный фермент | Биохимический профиль: повышенный уровень очень длинноцепочечных жирных кислот и пипеколата, повышенное содержание тригидроксихолесановой кислоты в аспирате двенадцатиперстной кишки, дефект пероксисомальной 3-оксоацил-КоА тиолазы Клинические признаки: гипотония, усиленный рефлекс Моро, лицевая диплегия, судороги, пронзительный и слабый крик, задержка развития, миопатическое лицо, высокий свод неба, отведенные конечности, вентрикулярная болезнь сердца Лечение: не установлено |
Дефицит 2-Метилацил-КоА рацемазы (614307*) | 2-Метилацил-КоА рацемаза | Биохимический профиль: повышенная пристановая кислота в плазме крови Клинические признаки: при возникновении во взрослом возрасте сенсомоторная нейропатия, ретинопатия Лечение: не установлено |
Первичная оксалурия | Биохимический профиль: повышеная экскреция оксалатов с мочой, гликолевая ацидурия Клинические признаки: оксалата Ca уролтиаз, нефрокальциноз, почечная недостаточность, блокада сердца, периферическая сосудистая недостаточность, артериальная окклюзия, перемежающаяся хромота, оптическая нейропатия, переломы, смерть в детском возрасте или раннем взрослом возрасте Тип 2 легче, чем тип 1 Лечение: гепаторенальная трансплантация | |
Гипероксалурия типа 1 (259900*) | Пероксисомальная аланин-глиоксилат аминотрансфераза | |
Гипероксалурия тип 2 (260000*) | D-глицерат дегидрогеназа глиоксилат редуктаза | |
Болезнь Рефсума (266500*) | Фитаноил-КоА гидроксилаза | Биохимический профиль: повышенное содержание в плазме итканях фитановой кислоты Клинические признаки: пигментный ретинит, атаксия, птоз, миоз, периферическая невропатия, аносмия, сердечная недостаточность, глухота, ихтиоз, короткая 4-я пястная кость Лечение: диета с низким содержанием фитановой кислоты, плазмаферез |
Пероксин-7 | ||
Глутаровая ацидурия тип 3 (231690*) | Пероксисомальная глутарил КоА оксидаза | Биохимический профиль: глутаровая ацидурия усугубляется введением лизина Клинические признаки: задержка развития, рвота после приема пищи Лечение: не установлено, возможен положительный эффект от рибофлавина |
Малоновая ацидурия (610377*) | См. таблицу нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью | — |
Акаталазия (115500*) | Каталаза | Биохимический профиль: неспособность ткани образовывать пену при воздействи перекиси водорода Клинические признаки: язвенные поражения полости рта у японских, но не у швейцарских пациентов Лечение: Симптоматическое, специфического лечения нет |
* Для получения полной информации о локализации генов, молекул и хромосом, см. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Справочные материалы
1. Bezman L, Moser AB, Raymond GV, et al. Adrenoleukodystrophy: incidence, new mutation rate, and results of extended family screening. Ann Neurol. 2001;49(4):512-517.
2. Global Foundation for Peroxisomal Disorders: Peroxisomal Disorders. По состоянию на 20 февраля 2024 г.
Классическая болезнь Рефсума
Накопление фитановой кислоты обусловлено генетическим дефицитом одного пероксисомального фермента – фитаноил-КоА-гидроксилазы. Этот фермент катализирует метаболизм фитановой кислоты, которая является распространенным пищевым растительным компонентом.
Клинические проявления включают прогрессирующую периферическую нейропатию, нарушение зрения, обусловленное пигментным ретинитом, нарушение слуха, потерю обоняния, кардиомиопатию, нарушения проводимости и ихтиоз. Как правило, начинается после 20-ти лет.
Диагноз болезни Рефсума подтверждается повышением фитановой кислоты и снижением уровня Пристановой кислоты в сыворотке (повышение фитановой кислоты сопровождается повышением Пристановой кислоты в ряде других пероксисомальных нарушений).
Лечение болезни Рефсума – диетическое ограничение фитановой кислоты (< 10 мг/день), которое может быть эффективным для предотвращения или задержки симптомов, если начать его до появления симптомов. Плазмаферез также может быть полезен для пациентов с тяжелыми неврологическими симптомами (1).
Справочные материалы по болезни Рефсума
1. Harari D, Gibberd FB, Dick JP, Sidey MC. Plasma exchange in the treatment of Refsum's disease (heredopathia atactica polyneuritiformis). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54(7):614-617. doi:10.1136/jnnp.54.7.614
Ризомелиевая точечная хондродисплазия
Этот дефект пероксисомального биогенеза вызван мутациями гена PEX7 и характеризуется скелетными изменениями, включающими гипоплазию средней части лица, поразительно короткие проксимальные конечности, выступающие лобные бугры, маленькие ноздри, катаракту, ихтиоз и глубокую задержку психомоторного развития. Позвоночные расщелины также распространены.
Диагноз точечной дисплазии ризомелического типа предполагают на основании результатов рентгенографического исследования, возрастания уровня фитановой кислоты в сыворотке крови и низких уровней эритроцитарного плазмалогена в сыворотке крови; уровни VLCFA в норме. Подтверждение осуществляется при помощи генетического тестирования.
Нет специфического лечения точечной дисплазии ризомелического типа.
Х-сцепленная адренолейкодистрофия (АЛД)
Это расстройство вызвано недостатком пероксисомального мембранного переносчика ALDP, кодируемого геном ABCD1. Поскольку этот ген сцеплен с Х-хромосомой, заболевание проявляется преимущественно у мужчин. В настоящее время идентифицировано > 1380 вариантов (см. Информация по АЛД) (1).
Церебральная форма поражает 40% больных. Начало происходит между 4 и 8 годами, и симптомы дефицита внимания прогрессируют с течением времени до серьезных поведенческих нарушений, слабоумия, и нарушений зрения, слуха и моторных функций, что приводит к полной нетрудоспособности и смерти в течение 2-3 лет после установления диагноза. Также были описаны более мягкие подростковые и взрослые формы.
У значительного процента пациентов наблюдается более легкая форма, которая называется адреномиелонейропатией (АНМ); начало заболевания в возрасте 20–30 лет, с прогрессирующим парапарезом и нарушением сфинктера и половой функции. Около трети этих пациентов также имеют церебральные симптомы.
У пациентов с любой формой может также развиться недостаточность надпочечников; около 15% имеют болезнь Аддисона без неврологических повреждений.
Диагноз X-сцепленной адренолейкодистрофии предполагается на основании изолированного повышения ОДЦЖК и подтверждается на основании секвенирования генов.
Трансплантация костного мозга или стволовых клеток может помочь в некоторых случаях стабилизировать симптомы. Заместительная терапия стероидами надпочечников необходима для пациентов с надпочечниковой недостаточностью. Добавление в рацион смеси 4:1 глицерина триолеата и глицерина триеруката (масло Лоренцо) может нормализовать уровень ЖКОДЦ в плазме крови, но, по-видимому, не останавливает неврологическую дегенерацию у симптоматичных пациентов. Однако если давать его мальчикам до появления симптомов, это может замедлить прогрессирование заболевания; однозначная польза не была определена. В настоящее время проводятся клинические испытания в области генной терапии, которые уже оказались весьма успешными (2).
Справочные материалы по Х-сцепленной АЛД
1. ALD info: The ABCD1 Variant Database. По состоянию на 13 февраля 2024 г.
2. Gupta AO, Raymond G, Pierpont EI, et al. Treatment of cerebral adrenoleukodystrophy: allogeneic transplantation and lentiviral gene therapy. Expert Opin Biol Ther. 2022;22(9):1151-1162. doi:10.1080/14712598.2022.2124857
Синдром Зельвегера (СЗ), неонатальная адренолейкодистрофия и инфантильная болезнь Рефсума (ИБР)
Эти нарушения являются тремя проявлениями продолжающегося заболевания, от наиболее (ZS) до наименее (IRD) тяжелого. Вызывающий заболевание генетический дефект возникает в 1 из по крайней мере 12 генов, участвующих в формировании пероксисом или импорте протеинов (PEX-семейство генов).
Проявления включают дисморфизм лица, пороки развития центральной нервной системы, демиелинизацию, неонатальные судороги, гипотонию, гепатомегалию, кистоз почек, короткие конечности с шероховатым эпифизом (точечная хондродисплазия), катаракту, ретинопатию, дефицит слуха, задержку психомоторного развития и периферическую нейропатию.
Диагноз подозревают на основании повышенного содержания в крови жирных кислот с очень длинной цепью, фитановой кислоты, промежуточных продуктов синтеза желчных кислот и пипеколиновой кислоты; для подтверждения диагноза проводят генетическое тестирование.
На данный момент специфического лечения этих заболеваний нет. Ведение заболевания в основном симптоматическое.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
ALD Info (адренолейкодистрофия): ресурс, предоставляющий информацию о лечении, диагностике и других аспектах адренолейкодистрофии
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
