Ряд дефектов в метаболизме метионина приводит к накоплению гомоцистеина (и димера гомоцистеина) с неблагоприятными эффектами, включая тенденцию к тромбообразованию, смещению хрусталика, а также аномалиям центральной нервной системы и скелета.
Имеются многочисленные нарушения обмена метионина и серы (см таблицу), а также многие другие нарушения обмена аминокислот и органических кислот. См. также Подходы к лечению пациентов с подозрением на наследственное нарушение обмена веществ (Approach to the Patient With a Suspected Inherited Disorder of Metabolism), а также исследования при подозрении на наследственные нарушения обмена веществ (testing for suspected inherited disorders of metabolism).
Гомоцистеин является промежуточным продуктом метаболизма метионина; он либо повторно метилируется для регенерирования метионина, или соединяется с серином в серии реакций транссульфурации с образованием цистатионина, а затем цистеина. Цистеин затем метаболизируется до сульфита, таурина, и глутатиона. Различные дефекты реметилирования или транссульфирования могут вызвать накопление гомоцистеина и привести к заболеванию.
Первый этап метаболизма метионина – его преобразование в аденозилметионин; для этого преобразования требуется фермент метионин аденозил трансфераза. Дефицит этого фермента приводит к повышению уровня метионина, которое не является клинически значимым, за исключением, когда вызывает ложно-положительные результаты неонатального скрининга на гомоцистинурию.
Нарушения обмена веществ метионина и сульфура
Заболевание (номер OMIM) | Дефектные белки или энзимы | Примечания |
|---|---|---|
Гомоцистинурия (236200*) | Цистатионин бета-синтаза | Биохимический профиль: метионинурия, гомоцистинурия Клинические признаки: Остеопороз, сколиоз, светлый цвет лица, эктопия хрусталика, прогрессирующая умственная отсталость, тромбоэмболия Лечение: пиридоксин, фолиевая кислота, бетаин для пациентов, не отвечающих на лечение, диета с низким содержанием метионина с добавлением небольшого количества L-цистеина и витамина С |
Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы (236250*) | Метилентетрагидрофолатредуктаза | Биохимический профиль: содержание метионина в плазме крови от низкого до нормального, гомоцистинемия, гомоцистинурия Клинические признаки: варьируют от бессимптомных до микроцефалии, гипотонии, судорог, нарушений походки и умственного развития до апноэ, комы и смерти Лечение: пиридоксин, фолат (фолиевая кислота), гидроксикобаламин, метионин, бетаин |
Гомоцистинурия-мегалобластная анемия (cblE; 236270*) | Метионин синтазы редуктазы | Биохимический профиль: Гомоцистинурия, гомоцистинемия, низкое содержание метионина в плазме крови, не метилмалоновая ацидурия, норма B12 и фолиевой кислоты Клинические признаки: трудности с кормлением, задержка роста, умственного развития, атаксия, церебральная атрофия Лечение: гидроксикобаламин, фолиевая кислота, L-метионин |
Гомоцистинурия-мегалобластная анемия (cblG; 250940*) | Метионинсинтаза | То же, что и гомоцистинурия-мегалобластная анемия cblE |
Гиперметионинемия (250850*) | Метионин аденозилтрансферазы I и III | Биохимический профиль: повышенное содержание метионина в плазме крови Клинические признаки: в основном протекает бессимптомно, зловонное дыхание Лечение: нет необходимости |
Цистотионинурия (219500*) | Цистатионин-гамма-лиаза | Биохимический профиль: Цистотионинурия Клинические признаки: обычно нормальные; есть сообщения об умственной отсталости Лечение: пиридоксин |
Недостаточность сульфит оксидазы (606887*) | Сульфит оксидаза | Биохимический профиль: Повышенное содержание сульфита, тиосульфата, и S-сульфоцистеина в моче; сниженные уровни сульфата Клинические признаки: задержка развития, эктопия хрусталика, экзема, запоздалое прорезывание зубов, тонкие волосы, гемиплегии, детская гипотония, гипертония, судороги, хореоатетоз, атаксия, дистония, смерть Лечение: эффективного лечения не существует |
Дефект молибденового кофактора (252150*) | Белки MOCS1A и MOCS1B | Биохимический профиль: повышенные уровни сульфита, тиосульфата, S-сульфоцистеина, таурин, гипоксантина, ксантина в моче; уменьшение содержание сульфатов и уратов Клинические признаки: подобны дефициту сульфитной оксидазы, но также и камни в почках Лечение: эффективного лечения не существует Диета с низким содержанием серы возможно полезна у пациентов с более умеренными симптомами |
Молибдоптерин синтаза | ||
Гефирин | ||
* Для получения полной информации о локализации генов, молекул и хромосом, см. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Классическая гомоцистинурия
Это расстройство обусловлено аутосомно-рецессивным дефицитом цистатионин бета-синтазы, которая катализирует образование цистатионина из гомоцистеина и серина. Гомоцистеин накапливается и димеризуется с формированием дисульфид гомоцистина, который выводится с мочой. Поскольку механизмы повторного метилирования не повреждены, некоторое количество дополнительного гомоцистеина превращаются в метионин, который накапливается в крови. Избыток гомоцистеина предрасполагает к тромбозу и оказывает неблагоприятное воздействие на соединительную ткань (возможно, с участием фибриллина), особенно глаза и скелет; неблагоприятные неврологические эффекты могут быть обусловлены тромбозом или прямым воздействием.
Феномен артериальной и венозной тромбоэмболии может возникнуть в любом возрасте. У многих пациентов развиваются эктопия хрусталика (сублуксация хрусталика), умственная отсталость и остеопороз. Пациенты могут иметь марфаноидный внешний вид даже при том, что обычно они невысокого роста.
Диагноз классическая гомоцистинурия ставят при неонатальном скрининге на повышенный уровень метионина в плазме крови; подтверждают при повышенном уровне общего гомоцистеина плазмы и/или анализа ДНК. Анализ ферментов фибробластов кожи также может быть проведен.
Лечение типичной гомоцистинурии состоит в диете с низким потреблением метионина и добавлением в рацион L-цистеина в сочетании с высокими дозами пиридоксина (кофактор цистатионин синтетазы) перорально 1 раз в день. Поскольку около половины пациентов реагируют только на применение высоких доз пиридоксина, некоторые врачи не ограничивают потребление метионина у этих пациентов. Бетаин (триметилглицином), усиливающий реметилирование, также может помочь снизить уровень гомоцистеина. Начальная доза бетаина обычно составляет от 100 до 125 мг/кг перорально 2 раза в день, а затем титруется в зависимости от уровней гомоцистеина; дозировка варьируется в широких пределах, иногда необходимо более 9 г/день. Также назначают фолиевую кислоту по 1–5 мг перорально 1 раз в день.
При рано начатом лечении интеллектуальное развитие нормальное или почти нормальное.
Для профилактики тромбоэмболии также может быть введен витамин С в дозе 100 мг пероральным путем один раз в день.
Другие формы гомоцистинурии
Различные дефекты процесса реметилирования могут привести к гомоцистинурии. Дефекты включают недостаточность метионин синтазы (MS) и MS-редуктазы (MSR), доставки метилкобаламина и аденозилкобаламина и дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР, необходимой для формирования 5-метилтетрагидрофолатредуктазы, нужной для функционирования MS). Поскольку возрастание содержания метионина при этих формах гомоцистинурии не происходит, их не выявляют при неонатальном скрининге.
Клинические проявления аналогичны таковым при других формах гомоцистинурии. Кроме того, дефицит MS и MSR сопровождается неврологическими расстройствами и мегалобластной анемией. Клинические проявления дефицита МТГФР изменчивы, включая умственную отсталость, психоз, слабость, атаксии и мышечную спастичность.
Диагноз недостаточности MS и MSR предполагают по наличию гомоцистинурии и мегалобластной анемии и подтверждают исследованием ДНК. У пациентов с дефектами кобаламина выражена мегалобластная анемия и метилмалоновая ацидемия. Дефицит MTГФР диагностируют исследованием ДНК.
Лечение производится путем замещения гидроксикобаламином (у пациентов с дефицитом метионин-синтазы [MS], метионин-сульфоксид-редуктазы [MSR] и кобаламина) и фолиевой кислотой в добавках, подобно лечению типичной гомоцистинурии.
Цистатионурия
Это расстройство вызвано дефицитом цистатионазы, преобразующий цистатионин в цистеин. Накопление цистатионина приводит к его повышенной экскреции с мочой, но не сопровождается клиническими симптомами.
Дефицит сульфит оксидазы
Сульфит оксидаза превращает сульфит в сульфат на последнем этапе деградации цистеина и метионина; ей требуется молибденовый кофактор. Дефицит либо фермента, либо кофактора вызывает сходное заболевание; и в том, и в другом случае наследование аутосомно-рецессивное.
При наиболее тяжелой форме клинические симптомы появляются у новорожденных и включают судороги, гипотонию и миоклонус, прогрессирующие вплоть до ранней смерти. У пациентов с легкими формами могут возникать симптомы, аналогичные церебральному параличу, они могут иметь хорееподобные движения.
Диагноз дефицита сульфит оксидазы предполагается на основе повышенного уровня сульфита в моче и подтверждается измерением уровней ферментов в фибробластах и уровня кофактора в образцах печени при биопсии и генетических тестах.
Лечение недостаточности сульфит оксидазы носит поддерживающий характер.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
