Иммуноглобулин А IgA-нефропатия представляет собой накопление IgA-иммунных комплексов в клубочках, проявляющееся медленно прогрессирующей гематурией, протеинурией и часто почечной недостаточностью. Диагностика основывается на результатах анализа мочи и биопсии почек. Лечение включает ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), кортикостероиды и иногда другие иммунодепрессанты. Прогноз в целом благоприятный.
(См. также Обзор нефритического синдрома (Overview of Nephritic Syndrome)).
IgA-нефропатия – это нефритический синдром, форма хронического гломерулонефрита, характеризующаяся накоплением IgA- иммунных комплексов в клубочках. Это наиболее распространенная форма гломерулонефрита во всем мире. Она встречается в любом возрасте, пик заболеваемости в подростковом возрасте и у 20-летних; мужчины заболевают в 2–6 раз чаще, чем женщины; заболевание больше распространено среди представителей европеоидной и азиатской рас, чем среди афроамериканцев. Распространенность почечных отложений IgA составляет 5% в Соединенных Штатах, 10–20% в Южной Европе и Австралии и 30–40% в Азии. Однако не у всех людей с отложениями IgA развивается клиническая картина заболевания.
Причина неизвестна, но данные свидетельствуют о том, что может существовать несколько механизмов, в том числе:
Увеличение продукции IgA1
Гликозилирование дефектного IgA1 создает повышенное связывание с мезангиальными клетками
Уменьшение клиренса IgA1
Нарунения иммунной системы слизистой оболочки
Избыточная выработка цитокинов, стимулирующих пролиферацию мезангиальных клеток
Также описан семейный характер заболеваемости, что свидетельствует о генетической природе заболевания, по крайней мере в некоторых случаях.
Почечная функция исходно сохранена, но могут развиваться признаки почечного заболевания. У некоторых пациентов болезнь проявляется острой почечной недостаточностью или хронической болезнью почек, тяжелой артериальной гипертензией или нефротическим синдромом.
Симптомы и признаки IgA-нефропатии
Самыми распространенными проявлениями являются постоянная или рецидивирующая макрогематурия или бессимптомная микрогематурия с умеренной протеинурией. Боль в боку и умеренная лихорадка могут сопровождать острые приступы. Другие симптомы обычно не выражены.
Макрогематурия обычно начинается через 1 или 2 дня после лихорадки на фоне заболеваний слизистых оболочек (верхних дыхательных путей, пазух, кишечника), имитируя острый постинфекционный гломерулонефрит, за исключением более раннего начала гематурии, (совпадающего с лихорадкой или следующего непосредственно за ней). Когда это происходит при заболевании верхних дыхательных путей, ее иногда называют синфарингитной гематурией.
Быстро прогрессирующий гломерулонефрит является первым проявлением заболевания у < 10% пациентов.
Диагностика IgA-нефропатии
Общий анализ мочи
Биопсия почки
Диагноз предполагается на основании следующих данных:
Макрогематурия, особенно в течение 2 дней после лихорадки на фоне инфекции слизистой оболочки или боли в боку
Случайно выявленные отклонения в анализе мочи
При умеренных или тяжелых клинических проявлениях диагноз подтверждается при помощи биопсии.
Анализ мочи выявляет микрогематурию, обычно с дисморфными эритроцитами и время от времени эритроцитарными цилиндрами. Умеренная протеинурия (< 1 г/день) типична и может встречаться без гематурии; нефротический синдром развивается менее, чем у 20% пациентов. Концентрации креатинина плазмы крови обычно в норме.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Биопсия почек показывает гранулярные включения IgA и комплемента (СЗ) при иммунофлюоресцентном окрашивании в расширенном мезангии с очагами сегментарных пролиферативных или некротических изменений. Важно отметить, что мезангиальные отложения IgA неспецифичны и встречаются также и при многих других заболеваниях, включая иммуноглобулин А-васкулит, цирроз печени, воспалительные заболевания кишечника, целиакию, псориаз, ВИЧ-инфекцию, рак легких и некоторые системные ревматические заболевания.
Отложения IgA в клубочках почек является основным признаком иммуноглобулин A-васкулита, а по результатам биопсии патология может быть неотличима от IgA-нефропатии, что дает основания предполагать, что иммуноглобулин А-васкулит может быть системной формой IgA-нефропатии. Однако иммуноглобулин А-васкулит клинически отличается от IgA-нефропатии, обычно проявляясь гематурией, пурпурной сыпью, артралгиями и болями в животе.
Необходимости в проведении других иммунологических тестов сыворотки обычно нет. Концентрации комплементов обычно в норме. Концентрация IgA может быть повышена, также могут присутствовать циркулирующие комплексы IgA-фибронектин; однако эти данные не позволяют установить точный диагноз.
Лечение IgA-нефропатии
Часто применяются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина-II (БРА) при гипертензии, уровне сывороточного креатинина > 1,2 мг/дл (106,08 мкмоль/л), или макроальбуминурии (содержание белка в моче > 300 мг/день), а также при целевом содержании белка в моче < 500 мг/день
При персистирующей протеинурии, несмотря на ингибирование ангиотензина, может быть добавлен ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2)
При прогрессирующем заболевании, включая повышение протеинурии, особенно в нефротическом диапазоне, и возрастании уровня сывороточного креатинина используются кортикостероиды
Кортикостероиды и циклофосфамид при пролиферативном повреждении или быстро прогрессирующем гломерулонефрите
Трансплантация - на поздних стадиях заболевания.
Пациенты, имеющие нормальное АД с интактной функцией почек (уровень сывороточного креатинина < 1,2 мг/дл [106,08 мкмоль/л]) и только незначительной протеинурией (< 0,5 г/день) обычно не нуждаются в лечении помимо ингибирования ангиотензина (ингибитором АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина) и ингибитора НГКТ-2. Пациентам с почечной недостаточностью или более тяжелой протеинурией и гематурией обычно предлагают кортикостероиды, которые должны быть начаты до развития выраженной почечной недостаточности.
Ингибирование ангиотензина при Ig A-нефропатии
Ингибиторы АПФ или АРА II используются на том основании, что они снижаютартериальное давление, уменьшают протеинурию и выраженность гломерулярного фиброза. Пациенты с генотипом DD гена АПФ могут находиться под бо́льшим риском прогрессирования болезни, однако также могут с большей вероятностью лучше реагировать на ингибиторы АПФ или БРА. Для пациентов с артериальной гипертензией ингибиторы АПФ или БРА являются антигипертензивными препаратами выбора даже при относительно умеренной выраженности хронической болезни почек.
Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа
Ингибитор SGLT2 может также использоваться у пациентов с протеинурией на фоне IgA-нефропатии, которая не купируется ингибиторами АПФ или БРА. В предварительно проведенном анализе подгрупп пациентов с IgA-нефропатией ингибиторы НГЛТ-2 (которые улучшают результаты у пациентов с протеинурией, обусловленной диабетической болезнью почек) снижали риск прогрессирования хронической болезни почек (1).
Кортикостероиды и иммуносупрессанты при IgA нефропатиии
Для пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания (т.е. протеинурией ≥ 1 г/день, расчетной скоростью клубочковой фильтрации [рСКФ] 20–120 мл/мин на 1,73 м2 после по крайней мере 3 месяцев поддерживающей терапии) было показано, что кортикостероиды замедляют скорость прогрессирования заболевания до почечной недостаточности (2). Прием более высоких доз кортикостероидов связан с более серьезными нежелательными явлениями (например, с инфекцией, требующей госпитализации).
Среди экспертов нет единого мнения относительно оптимального режима приема кортикостероидов. Один из протоколов использует метилпреднизолон 1 г внутривенно 1 раз в день в течение 3 дней в начале 1-го, 3-го и 5-го месяца в сочетании с преднизолоном 0,5 мг/кг перорально через день в течение 6 месяцев. В другой схеме лечения используется преднизон, начиная с 1 мг/кг перорально 1 раз в день, с постепенным снижением дозы в течение 6 месяцев.
Из-за риска побочных эффектов, кортикостероиды, вероятно, должны быть в резерве для пациентов с любым из следующего:
Усиление или персистенция протеинурии (> 1 г/день), особенно в диапазоне нефротической протеинурии, несмотря на максимально интенсивную терапию ингибитором АПФ или БРА
Повышающийся уровень сывороточного креатинина
Комбинации кортикостероидов и циклофосфамида внутривенно в сочетании с преднизоном перорально используются при болезни тяжелой степени, такой как пролиферативная или серповидная (быстро прогрессирующая) нефропатия. Доказательства в пользу использования мофетил микофенолата являются противоречивыми; он не должен применяться в качестве терапии первой линии. Ни один из этих препаратов, однако, не предотвращает рецидива у пациентов после трансплантации. Следует также избегать использования иммуносупрессивной терапии для пациентов с прогрессирующей фиброзной болезнью почек, которая является необратимой.
Другие варианты лечения
Хотя для снижения избыточной продукции IgA и ингибирования мезангиальной пролиферации были предприняты и другие меры, данные, подтверждающие их применение, ограничены или отсутствуют, и ни одна из них не может быть рекомендована для планового лечения. К этим вмешательствам относятся исключение из диеты глютена, молочных продуктов, яиц и мяса; тонзиллэктомия; в/в введение иммуноглобулина в дозе 1 г/кг 2 дня в месяц в течение 3 месяцев с последующим в/м введением иммуноглобулина 0,35 мл/кг 16,5%-го раствора каждые 2 недели в течение 6 месяцев – все это теоретически снижает продукцию IgA. Гепарин, дипиридамол и статины – вот только несколько примеров ингибиторов пролиферации мезангиальных клеток in vitro.
Для пациентов, у которых прогрессирует терминальная стадия заболевания почек, трансплантация почки является предпочтительнее диализа из-за улучшения долгосрочной безрецидивной выживаемости. Рецидив заболевания наблюдается примерно у 30% реципиентов трансплантатов (3).
Справочные материалы по лечению
1. Wheeler DC, Toto RD, Stefánsson BV, et al: A pre-specified analysis of the DAPA-CKD trial demonstrates the effects of dapagliflozin on major adverse kidney events in patients with IgA nephropathy. Kidney Int 100(1):215-224, 2021. doi: 10.1016/j.kint.2021.03.033
2. Lv J, Wong MG, Hladunewich MA, et al: Effect of oral methylprednisolone on decline in kidney function or kidney failure in patients with IgA nephropathy: The TESTING randomized clinical trial. JAMA 327(19):1888-1898, 2022. doi: 10.1001/jama.2022.5368
3. Jäger C, Stampf S, Molyneux K, et al: Recurrence of IgA nephropathy after kidney transplantation: Experience from the Swiss transplant cohort study. BMC Nephrol 23(1):178, 2022. doi: 10.1186/s12882-022-02802-x
Прогноз при IgA-нефропатии
IgA-ассоциированная нефропатия обычно прогрессирует медленно; почечная недостаточность и артериальная гипертензия развиваются в течение 10 лет у 15–20% пациентов. Прогрессия до терминальной стадии почечной недостаточности встречается в 25% случаев у пациентов после 20 лет заболевания. Если IgA-нефропатия диагностирована в детстве, прогноз обычно благоприятный. Однако постоянная гематурия неизменно приводит к артериальной гипертензии, протеинурии и почечной недостаточности. Факторы риска развития почечной недостаточности:
Протеинурия > 1 г/день
Повышенный уровень креатинина в сыворотке
Неконтролируемая артериальная гипертензия
Стойкая микрогематурия
Выраженные гломерулярные или интерстициальные фиброзные изменения
Полулуния при биопсии
Основные положения
Первичная нефропатия IgA-типа является наиболее распространенной причиной гломерулонефрита во всем мире, она наиболее часто встречается среди молодых людей, а также у лиц европеоидной расы и азиатов.
Диагноз следует заподозрить у пациентов с признаками гломерулонефрита невыясненной этиологии, особенно если он возникает в течение 2 дней после лихорадки или проявляется болями в боку.
Пациентов с уровнем креатинина > 1,2 мг/дл (106,08 мкмоль/л) или протеинурией > 300 мг/день необходимо лечить с помощью ингибиторов АПФ или БРА, и впоследствии ингибиторами НГКТ-2, если протеинурия сохраняется.
Кортикостероиды предназначены для пациентов с ухудшением функции почек или протеинурией (> 1 г/день), несмотря на лечение ингибиторами АПФ или БРА плюс ингибитор НГКТ-2.
Пациентам с пролиферативным повреждением или быстро прогрессирующим гломерулонефритом назначается лечение кортикостероидами и циклофосфамидом.
