Препараты для лечения сахарного диабета

Большинство препаратов инсулина основано на рекомбинантном человеческом инсулине, что в основном исключает частые в прошлом аллергические реакции на медицинский препарат, получаемый из животного сырья. Доступен также ряд аналогов. Эти аналоги были созданы путем модификации молекулы человеческого инсулина, с целью изменения скорости поглощения из подкожного депо, а также длительности и времени действия.

Виды инсулинов обычно классифицируют в соответствии с временем начала и длительности действия (см. таблицу Начало, пик и продолжительность действия препаратов человеческого инсулина [Onset, Peak, and Duration of Action of Human Insulin Preparations]). Однако, как у одного и того же, так и у разных больных эти параметры различаются в зависимости от таких факторов, как место и техника проведения инъекции, количество подкожного жира, кровоток в месте инъекции.

Быстродействующие инсулины, включая лиспро и аспарт, всасываются быстро, поскольку перестановка пары аминокислот в составе молекул инсулина препятствует их ассоциации в димеры и полимеры. Эти препараты часто начинают снижать уровень глюкозы в плазме уже в первые 15 минут после инъекции, но действуют короткое время (< 4 часов). Инсулины лучше вводить во время приема пищи для предотвращения подъема уровня глюкозы в плазме после еды. Ингаляционный простой инсулин является быстродействующим инсулином, который принимают во время еды. Он имеет несколько более быстрое начало действия по сравнению с подкожно вводимым быстродействующим инсулином, но дозировка менее гибкая и при его применении требуется периодическое обследование легких.

Действие простого инсулина немного медленнее в начале (от 30 до 60 минут), чем у лизпро и аспарт, но длительность его действия дольше (от 6 до 8 часов). Это единственная форма инсулина для в/в использования.

Инсулины средней продолжительности действия включают: инсулин-изофан (нейтральный протамин Хагедорна, или НПХ) и обычный U-500. Начало действия инсулина-изофана –примерно через 2 часа после инъекции; пик эффекта наступает через 4–12 часов после инъекции, а продолжительность действия составляет 18–26 часов. Концентрированный простой инсулин по 500 ЕД имеет аналогичный пик и продолжительность действия (пик от 4 до 8 часов, продолжительность от 13 до 24 часов) и может быть дозирован от 2 до 3 раз в день.

Длительно действующий инсулин, такой как инсулин гларгин, инсулин детемир и инсулин гларгин 300 ЕД, не имеет, в отличие от инсулина изофана, выраженного пика действия и обеспечивает устойчивое снижение гликемии в течение более 24 часов. Инсулин деглудек (еще один инсулин пролонгированного действия) имеет еще большую продолжительность активности, составляющую более 40 часов. Дозируется ежедневно, и хотя необходимо 3 дня для достижения стабильного состояния, время приема дозы выбирают менее строго.

Комбинацииинсулина изофана и простого инсулина, а также инсулина лизпро и лизпро протамина (модифицированная форма лизпро, действующая подобно инсулину изофану) доступны на рынке в виде заранее приготовленных смесей (см. таблицу Начало, пик и продолжительность действия препаратов человеческого инсулина). К другим премиксам относятся аспарт протамин (модифицированная форма аспарта, действующая как инсулин изофан) с инсулином аспартом и премиксы деглудека и аспарта.

Многие виды инсулина можно набирать в один шприц для инъекции, исключением являются смеси, выпускаемые производителем. Смешивание инсулинов может влиять на скорость всасывания инсулина, что делает эффект менее предсказуемым, особенно если смесь приготовлена > чем за 1 час до инъекции. Инсулин гларгин нельзя смешивать с любым другим видом инсулина.

Вместо флаконов и шприцев в настоящее время часто используют заполненные инсулином шприц-ручки. Инсулин удобнее пользоваться вне дома, а также при плохом зрении или при нарушении мелких движений. Существуют и пружинные устройства, которые могут использоваться больными, боящимися уколов, а также шприцы с крупной шкалой для больных с плохим зрением. «Умные» или "подключенные" инсулиновые шприц-ручки и колпачки для ручек взаимодействуют с приложением для смартфона, отслеживая введение инсулина и давая рекомендации по дозировке.

Лизпро или аспарт также можно давать непрерывно, используя инсулиновую помпу (1). У лиц с резистентностью к инсулину иногда используется более высокая концентрация U-500. Непрерывные подкожные инсулин инфузионные насосы могут устранить необходимость в нескольких ежедневных инъекциях, обеспечивая максимальную гибкость во времени приема пищи, а также существенно снижая переменчивость уровней глюкозы. К недостаткам этого метода относятся высокая стоимость систем, возможность их механических повреждений, прерывающих поступление инсулина, и неудобство ношения наружного прибора. Безопасность и эффективность использования инсулиновой помпы требуют частого и тщательного самоконтроля гликемии и пристального внимания к работе прибора.

Терапия помпой с глюкозным сенсором – это использование непрерывного мониторинга уровня глюкозы (НМГ) в сочетании с инсулиновой помпой. Существует несколько систем, в которых данные с датчиков глюкозы передаются на инсулиновую помпу, а алгоритм регулирует подачу инсулина через помпу. Системы с алгоритмами «приостановки при низком уровне глюкозы» могут прекращать подачу инсулина, когда датчик обнаруживает низкий уровень глюкозы или прогнозирует ее снижение.

Гибридный системы доставки инсулина замкнутого цикла, или автоматизированные системы подачи инсулина (АПИ), представляют собой более сложные системы, в которых алгоритм рассчитывает и корректирует базальную дозу инсулина на основе данных датчика НМГ, которая затем подается подключенной инсулиновой помпой (2).

В доступных системах по-прежнему требуется ввод данных для болюсных доз, вводимых во время еды. В настоящее время исследуется несколько систем с "полностью замкнутым циклом", в которых помпа автоматически рассчитывает базальную и болюсную дозы инсулина практически без участия пользователя. Недавно была разработана новая система замкнутого цикла, которая использует информацию о приеме пищи, а не подсчет углеводов.

Наиболее частым осложнением является

• Гипогликемия

Необычные осложнения включают

• Гипокалиемия

• Местные аллергические реакции

• Генерализованная аллергическая реакция

• Местная атрофия или гипертрофия жировой ткани

• Циркулирующие анти-инсулин-антитела

Гипогликемия является наиболее частым осложнением инсулинотерапии; это осложнение встречается тем чаще, чем больше больной стремится к жесткому контролю гликемии и поддержанию близкого к норме уровня глюкозы в крови, или когда уровень глюкозы в крови не контролируется надлежащим образом. Симптомы легкой или умеренной гипогликемии включают головную боль, потливость, сердцебиения, головокружения, нарушение зрения, возбуждение и спутанность сознания. При более выраженной гипогликемии возникают судороги, и больной теряет сознание. У больных пожилого возраста гипогликемия может сопровождаться афазией или гемипарезом и чаще приводит к инсульту, инфаркту миокарда и внезапной смерти.

Пациентов следует научить распознавать симптомы гипогликемии. Больные с длительно существующим сахарным диабетом 1 типа могут не ощущать развития гипогликемии, так как у них отсутствуют симптомы активации автономной нервной системы (неощутимая гипогликемия).

У пациентов, получавших инсулин или препараты, снижающие уровень глюкозы (например, сульфонилмочевины), уровень глюкозы в крови < 70 мг/дл (< 3,9 ммоль/л) считается гипогликемией, которая должна лечиться, чтобы избежать дальнейшего снижения уровня глюкозы и последствий гипогликемии. Симптомы гипогликемии обычно быстро уменьшаются после приема сахара.

Гипогликемию лечат введением одной из форм сахара (глюкозы или сахарозы перорально или декстрозы внутривенно) и/или глюкагона или дасиглюкагона. Пациенты с риском развития гипогликемии должны иметь при себе дома и в других местах глюкагон или дасиглюкагон, а члены семьи и доверенные лица должны быть проинструктированы о действиях в чрезвычайных ситуациях, связанных с гипогликемией.

Гипергликемия может быть результатом слишком высоких доз инсулина перед сном, что может снизить уровень глюкозы и стимулировать контррегуляторный ответ, приводящий к утренней гипергликемии (феномен Сомоджи). Однако более частой причиной утренней гипергликемии является повышение секреции гормона роста ранним утром (феномен «утренней зари»). В этом случае следует увеличить вечернюю дозу инсулина, вводить длительно действующий препарат или производить вечернюю инъекцию в более позднее время.

Гипокалиемия может быть вызвана перемещением калия из клетки в клетку из-за инсулина, стимулирующим натрий-калиевый насос, но это наблюдается редко. Гипокалиемия чаще развивается у больных в палатах интенсивной терапии, у которых могут быть истощены запасы калия, и инсулин вводят внутривенно.

Местные аллергические реакции на инъекции отмечаются редко, особенно при использовании препаратов человеческого инсулина, но они все же могут возникать при аллергии на латекс, так как в пробках флаконов для инсулина содержится натуральный резиновый латекс. Эти реакции проявляются болью и жжением, вслед за которыми развиваются эритема, зуд и уплотнение ткани, сохраняющиеся иногда в течение нескольких дней. Большинство реакций при продолжении инъекций затухают спонтанно через несколько недель и не требуют специального лечения, хотя антигистаминные препараты могут смягчать симптомы.

Генерализованные аллергические реакции на человеческие инсулины встречаются крайне редко, но иногда возникают при возобновлении инсулинотерапии после ее перерыва. Симптомы появляются через 30 минут – 2 часа после инъекции и включают сыпь, отек Квинке, зуд, бронхоспазм и анафилаксию. Зачастую достаточно использовать антигистаминные средства, но может потребоваться адреналин и внутривенное введение глюкокортикоидов. При необходимости продолжения инсулинотерапии в таких условиях проводят кожные пробы с очищенными препаратами инсулина и десенсибилизацию.

Местная жировая гипертрофия, или липогипертрофия, является распространенной реакцией, вызванной липогенным эффектом инсулина. Липогипертрофия может привести к изменению абсорбции инсулина и ее можно избежать, чередуя места инъекций.

Считается, что липоатрофия, потеря подкожной жировой ткани, является результатом иммунной реакции на один из компонентов препарата инсулина. Заболевание сделалось очень редким после начала использования человеческих инсулинов и может лечиться кортикостероидами.

Циркулирующие антиинсулиновые антитела очень редко являются причиной инсулинорезистентности у пациентов, все еще принимающих инсулин животного происхождения, и иногда у пациентов, получающих человеческий инсулин и его аналоги. Инсулинорезистентность, обусловленную циркулирующими антиинсулиновыми антителами, иногда можно лечить путем смены препаратов инсулина (например, переход от животного к человеческому инсулину) и назначением кортикостероидов или иммунодепрессантов, иногда с помощью плазмафереза, если это необходимо.

Схемы варьируют от инъекций смеси инсулинов 2 раза/день (например, раздельных доз инсулинов быстрого и промежуточного действия) до более физиологичных базально-болюсных режимов с многократными инъекциями (например, одна фиксированная [базальная] доза длительно действующего инсулина и переменные [болюсные] дозы быстродействующего препарата при приеме пищи) или применения инсулиновой помпы.

Интенсивное лечение, включающее контроль уровня глюкозы ≥ 4 раз в день и ≥ 3 инъекций в день или непрерывная инфузия инсулина, более эффективно, чем традиционное лечение (1–2 инъекции инсулина в день, с контролем или без него) для предотвращения диабетической ретинопатии, нефропатии и нейропатии. Однако интенсивная инсулинотерапия чаще сопровождается эпизодами гипергликемии и прибавкой веса и более эффективна для больных, принимающих активное участие в своем лечении.

В общем, большинство пациентов с сахарным диабетом 1-го типа могут начинать с суммарной дозы от 0,2 до 0,8 единиц инсулина/кг/день. Тучные пациенты могут нуждаться в более высоких дозах. Физиологическое замещение предполагает введение 40 – 60% суточной дозы препарата инсулина промежуточного или длительного действия для покрытия базальной потребности в гормоне, а остальной части суточной дозы – в виде препарата быстрого или короткого действия для покрытия повышений уровня гликемии после еды. Такой подход наиболее эффективен тогда, когда доза быстро- или короткодействующего инсулина подбирается с учетом препрандиального уровня глюкозы и предполагаемым составом пищи.

Корректирующий коэффициент, также известный как коэффициент чувствительности к инсулину, представляет собой количество, при котором 1 единица инсулина будет снижать уровень глюкозы в крови пациента в течение от 2 до 4 часов; этот фактор часто рассчитывается с помощью «1800 правила», когда для коррекции используют быстродействующий инсулин (1800/общая суточная доза инсулина). Для простого инсулина может быть использовано «1500 правило». Корректирующей дозой (текущий уровень глюкозы - целевой уровень глюкозы/фактор коррекции) является доза инсулина, которая позволит снизить уровень глюкозы в крови в целевом диапазоне. Эта корректирующая доза может быть добавлена к прандиальной дозе инсулина, которая рассчитывается по количеству углеводов в еде, используя соотношение углеводов к инсулину (CIR). CIR часто рассчитывается с использованием «правила 500» (500/общая суточная доза).

Для иллюстрации расчета дозы во время обеда предположим следующее:

• Уровень глюкозы в капиллярной крови до приема пищи: 240 мг/дл (13,3 ммоль/л)

• Общая суточная доза инсулина: 30 единиц базального инсулина + 10 единиц болюсного инсулина на прием пищи = 60 единиц ежедневно

• Корректирующий фактор (фактор чувствительности к инсулину): 1800/60 = 30 мг/дл/ед (1,7 мЭкв/л/ед или 1,7 ммоль/л)

• Расчетное содержание углеводов в планируемом блюде: 50 г

• Соотношение инсулин:углевод (CIR): 500/60 = 8:1

• Целевой уровень глюкозы: 120 мг/дл (6,7 ммоль/л)

Прандиальная доза инсулина = 50 г углеводов, которые делятся на 8 г/единицу инсулина = 6 единиц

Коррекционная доза = (240 мг/дл – 120 мг/дл)/30 [поправочный коэффициент] = 4 единицы ([13,3 ммоль/л – 6,7 ммоль/л]/1,7 = 4)

Общая доза для этого приема пищи = прандиальная доза + коррекционная доза = 6 + 4 = 10 единиц инсулина быстрого действия

Такие физиологические режимы позволяют больному вести более свободный образ жизни, допуская пропуск или сдвиг приема пищи во времени без ущерба для поддержания нормогликемии. Эти рекомендации касаются лишь начала инсулинотерапии; таким образом, выбор схемы зависит от физиологической реакции пациента на препарат, предпочтений больного и врача. Соотношение инсулин:углевод (CIR) и фактор чувствительности должны быть доработаны и изменены в соответствии с тем, как пациент реагирует на дозы инсулина. Такое регулирование требует тесного сотрудничества со специалистом по лечению диабета.

Эти схемы при сахарном диабете типа 2 также могут быть разными. У многих пациентов уровень глюкозы адекватно контролируется с помощью изменения образа жизни и неинсулиновых антигипергликемических лекарственных препаратов, но в случаях, когда не удается достичь надлежащего контроля гликемии при приеме ≥ 3 препаратов, если у пациента подозревается дефицит инсулина, или если уровень сахара в крови очень высок, в схему терапии следует добавить инсулин. Хоть и редко, но иногда потребность в инсулине обусловлена развитием сахарного диабета 1 типа у взрослых. В большинстве случаев беременным женщинам следует заменить инсулин на не содержащие инсулин антигипергликемические препараты.

Комбинированное применение инсулина с бигуанидами наиболее обосновано при одновременном использовании инсулиновых сенситайзеров. Режимы инсулинотерапии варьируют от одной инъекции инсулина длительного или промежуточного действия в день (обычно перед сном) до множественных инъекций, как при сахарном диабете 1 типа. Обычно выбирают самую простую схему. Из-за резистентности к инсулину некоторым больным сахарным диабетом 2 типа приходится вводить очень большие дозы инсулина (> 2 единиц/кг/день). Это часто сопровождается прибавкой веса, что скорее всего обусловлено уменьшением потерь глюкозы с мочой и преобладанием процессов анаболизма.

1. 1. Kravarusic J, Aleppo G: Diabetes Technology Use in Adults with Type 1 and Type 2 Diabetes. Endocrinol Metab Clin North Am 49(1):37–55, 2020. doi: 10.1016/j.ecl.2019.10.006

2. 2. Renard E. Automated insulin delivery systems: from early research to routine care of type 1 diabetes. Acta Diabetol 2023;60(2):151-161. doi:10.1007/s00592-022-01929-5

3. 3. Grunberger G, Sherr J, Allende M, et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: The Use of Advanced Technology in the Management of Persons With Diabetes Mellitus. Endocr Pract 2021;27(6):505-537. doi:10.1016/j.eprac.2021.04.008

Препараты сульфонилмочевины (например, глибурид, глипизид, глимепирид) стимулируют секрецию инсулина. Они снижают уровень глюкозы в плазме путем стимуляции секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы и могут вторично улучшить периферическую и гепатическую чувствительность к инсулину за счет снижения токсичности глюкозы. Сульфонилмочевины первого поколения (ацетогексамид, хлорпропамид, толазамид, толбутамид) с большей вероятностью вызывают побочные эффекты и используются нечасто. Все препараты СМ способствуют гиперинсулинемии и увеличению веса от 2 до 5 кг, которые с течением времени могут потенцировать резистентность к инсулину и ограничивать их полезность. Все эти препараты способствуют развитию гипогликемии. К факторам риска относятся возраст > 65 лет, использование препаратов длительного действия (особенно хлорпропамида, глибурида и глипизида), нерегулярность питания и физической активности, а также почечная или печеночная недостаточность.

Гипогликемия, вызванная пролонгированным действием препаратов, может длиться в течение нескольких дней после прекращения лечения, изредка приводя к необратимой неврологической инвалидности и возможным летальным исходом. По этим причинам некоторые врачи при гипогликемии госпитализируют пациентов, особенно старшего возраста. Хлорпропамид также вызывает синдром неадекватной секреции АДГ. Большинство пациентов, принимающих ПСМ в качестве монотерапии, в конечном итоге требуют дополнительных лекарств для достижения нормогликемии, что позволяет предположить, что ПСМ могут истощать функцию бета-клеток. Тем не менее, ухудшение секреции инсулина и инсулинорезистентность, вероятно, более характерная черта сахарного диабета, чем препаратов, применяемых для лечения.

Короткодействующие стимуляторы секреции инсулина (репаглинид, натеглинид) стимулируют секрецию инсулина, подобно эффекту от СМ. Однако они стимулируют секрецию инсулина в основном во время еды, а не в остальное время суток. Поэтому их прием сопряжен с меньшим риском развития гипогликемии. Они также способствуют прибавке веса, хотя, по-видимому, в меньшей степени, чем СМ. Больным, которые не реагируют на другие пероральные средства (например, сульфонилмочевину, метформин), вряд ли ответят на терапию этими препаратами.

Бигуаниды (метформин) снижают гликемию за счет торможения печеночной продукции глюкозы (глюконеогенеза и гликогенолиза). Их относят к периферическим инсулиновым сенситайзерам, но способность этих препаратов стимулировать поглощение глюкозы периферическими тканями может быть просто следствием снижения печеночной продукции глюкозы. Бигуаниды также снижают уровень липидов и могут уменьшить всасывание питательных веществ в желудочно-кишечном тракте и повысить чувствительность бета-клеток к циркулирующей глюкозе. Единственным бигуанидом, коммерчески доступным в Соединенных Штатах, является метформин. Он снижает уровень глюкозы не менее эффективно, чем СМ, редко вызывает гипогликемию, и его можно без опасений использовать вместе с другими препаратами и инсулином. Кроме того, метформин не увеличивает вес и, подавляя аппетит, способствует даже снижению веса. Однако он часто вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсию, понос), которые в большинстве случаев со временем ослабевают. Метформин может нарушать всасывание витамина B12, но клинически значимая анемия развивается очень редко.

Содействие метформина в патогенезе развития несущего угрозу жизни лактацидоза малозначительна, но этот препарат противопоказан при риске ацидемии у пациентов (включая пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, с гипоксией или с тяжёлыми респираторными заболеваниями, страдающих алкоголизмом, при других формах метаболического ацидоза или при обезвоживании). Метформин должен быть отменен на время хирургических операций, внутривенного введения рентгеноконтрастных соединений или тяжелых заболеваний. Многим больным, получающим метформин в виде монотерапии, в конце концов требуются дополнительные средства.

Тиазолидиндионы (ТЗД-пиоглитазон, розиглитазон) уменьшают периферическую инсулиновую резистентность (инсулиновые сенситайзеры). Препараты взаимодействуют с ядерным рецептором, присутствующим главным образом в жировых клетках (гамма-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом [PPAR-γ]), который участвует в регуляции транскрипции генов, контролирующих метаболизм глюкозы и липидов. ТЗД повышают уровень липопротеина высокой плотности (ЛПВП), снижают концентрацию триглицеридов и, возможно, обладают противовоспалительным и противоатеросклеротическим эффектами. Тиазолидинедионы так же эффективны для снижения уровня гликированного гемоглобина, как и сульфонилмочевина и метформин. ТЗД могут быть эффективны при лечении стетотической болезни печени, связанной с метаболической дисфункцией (MASLD; прежнее название неалкогольная жировая болезнь печени [НАЖБП]).

Хотя известно, что один из ТЗД (троглитазон) вызывает острую печеночную недостаточность, гепатотоксичность применяемых в настоящее время препаратов не доказана. Тем не менее, рекомендуется проводить периодический мониторинг функции печени. ТЗД могут вызывать периферические отеки, особенно у пациентов, принимающих инсулин, и могут усугубить сердечную недостаточность у предрасположенных пациентов. Применение этих средств часто сопровождается прибавкой веса (вследствие задержки жидкости и увеличения массы жира), которая у некоторых больных может быть > 10 кг. Прием розиглитазона сопряжен с повышенным риском развития сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, инсульта и переломов. Пиоглитазон может увеличивать риск развития рака мочевого пузыря (хотя данные по этому вопросу противоречивы), сердечной недостаточности, переломов.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы (акарбоза, миглитол) конкурентно ингибируют кишечные ферменты, гидролизующие углеводы пищи, замедляя их переваривание и всасывание; тем самым снижается уровень глюкозы в плазме после еды. Ингибиторы альфа-глюкозидазы снижают гликемию менее эффективно, чем другие пероральные средства, и больные часто отказываются от их приема, потому что они могут вызывать диспепсию, метеоризм и понос. Но в остальном препараты безопасны и могут применяться в сочетании со всеми другими пероральными антигипергликемическими препаратами и с инсулином.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (например, алоглиптин, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин) пролонгируют действие эндогенного глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), подавляя активность фермента дипептидилпептидазы-4 (DDP-4), участвующего в процессе разложения ГПП-1. ГПП-1 – это пептид, вырабатываемый в тонком кишечнике, который стимулирует секрецию инсулина и ингибирует секрецию глюкагона; пролонгация его действия, таким образом, снижает уровень глюкозы в плазме. При приеме ингибиторов ДПП-4 существует небольшое увеличение риска развития панкреатита, но в остальном они считаются безопасными и хорошо переносимыми. Снижение уровня гемоглобина A1C при приеме ингибиторов ДПП-4 является незначительным.

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) (бексаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин) ингибируют SGLT2 в проксимальных канальцах почек, что блокирует реабсорбцию глюкозы, тем самым вызывая глюкозурию и снижение уровня глюкозы в плазме. ИНГК-2 могут также вызвать умеренную потерю веса и снижение артериального давления. Ингибиторы SGLT-2 снижают смертность, частоту основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, ингибиторы SGLT-2 предотвращают прогрессирование хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом и сниженной скоростью клубочковой фильтрации или альбуминурией.

Наиболее частыми побочными эффектами являются инфекции мочеполовой системы, особенно грибковые инфекции. Возможно возникновение ортостатических симптомов. Ингибиторы SGLT-2 могут вызвать возникновение диабетического кетоацидоза (ДКА) у пациентов с СД 1 и 2 типа, при этом кетоацидоз может возникать при более низких уровнях глюкозы в крови, чем при других причинах ДКА. Своевременная диагностика эугликемического ДКА, вызванного применением ингибиторов SGLT-2, часто затруднена из-за снижения уровня сахара в крови. Одно крупное исследование показало рост случаев ампутации нижних конечностей при применении канаглифлозина (1).

Бромокриптин является агонистом допамина, который снижает уровень гликированного гемоглобина примерно на 0,5% по неизвестному механизму. Несмотря на то, что препарат разрешено применять для лечения cахарного диабета 2 типа, он обычно не используется из-за возможных побочных эффектов.

1. 1. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377(7):644-657. doi:10.1056/NEJMoa1611925

Агонисты рецептора ГПП-1 имитируют действие ГПП-1, пептид, вырабатываемый в тонком кишечнике и, который усиливает зависимость от глюкозы секреции инсулина и замедляет опорожнение желудка. Агонисты рецепторов ГПП-1 могут также снижать аппетит, способствуя потере веса, и стимулировать пролиферацию бета-клеток. Это, например, такие препараты, как эксенатид (миметик инкретина), ликсисенатид, лираглутид, дулаглутид, альбиглютид и семаглутид. Препараты доступны для дозирования два раза/день, 1 раз/день и еженедельно. Все агонисты ГПП-1 применяются в виде подкожных инъекций, а семаглутид также доступен в пероральной форме.

Наиболее распространенными побочными эффектами агонистов ГПП-1 являются желудочно-кишечные симптомы, особенно тошнота и рвота. Агонисты ГПП-1 также вызывают небольшое увеличение риска развития панкреатита. Они противопоказаны пациентам с наличием в личном или семейном анамнезе медуллярного рака щитовидной железы, поскольку у тестируемых грызунов наблюдалось повышение риска развития этого вида рака.

Тирзепатид, агонист рецепторов ГИП/ГПП-1, выпускается для лечения диабета 2 типа. Это пептид, который действует как агонист в отношении рецепторов GIP и GLP-1. GIP и GLP-1 являются инкретинами, которые продуцируются в тонком кишечнике. Тирзепатид увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина, снижает секрецию глюкагона и замедляет опорожнение желудка. Он также снижает аппетит и вызывает потерю веса.

Аналог амилина прамлинтид имитирует эффект амилина – гормона панкреатических бета-клеток, участвующего в регуляции гликемии после приема пищи. Прамлинтид подавляет секрецию глюкагона после еды, замедляет опустошение желудка и усиливает чувство насыщения. Его введение сочетают с инъекциями инсулина перед едой. Пациентам, страдающим диабетом 1 типа, вводят подкожной дозой 30-60 мкг перед едой, а диабетом 2 типа – дозой 120 мкг.

1. 1. Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes [published correction appears in N Engl J Med 2020 Feb 6;382(6):586]. N Engl J Med 2019;381(7):603-613. doi:10.1056/NEJMoa1902226

2. 2. Sims EK, Bundy BN, Stier K, et al. Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med 2021;13(583):eabc8980. doi:10.1126/scitranslmed.abc8980

1. 1. Fox CS, Golden SH, Anderson C, et al: AHA/ ADA Scientific Statement: Update on prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence. Circulation 132: 691–718, 2015.

2. 2. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al: Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2020 executive summary. Endocrine Practice 26:107–139, 2020.

3. 3. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 73(24):3168–3209, 2019. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.002

4. 4. American Diabetes Association: Standards of Medical Care in DiabetesDiabetes Care 46 (Supplement 1): 1-291, 2023.