Ревматоидный артрит (РА)

1. 1. Dedmon LE: The genetics of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 59(10):2661-2670, 2020. doi:10.1093/rheumatology/keaa232

2. 2. Block KE, Zheng Z, Dent AL, et al: Gut microbiota regulates K/BxN autoimmune arthritis through follicular helper T but not Th17 cells. J Immunol 196(4):1550-7, 2016. doi: 10.4049/jimmunol.1501904

3. 3. Wegner N, Wait R, Sroka A, et al: Peptidylarginine deiminase from Porphyromonas gingivalis citrullinates human fibrinogen and α-enolase: implications for autoimmunity in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 62(9):2662-72, 2010. doi: 10.1002/art.27552

1. 1. Gravallese EM, Firestein GS: Rheumatoid Arthritis - Common Origins, Divergent Mechanisms. N Engl J Med 388(6):529-542, 2023. doi:10.1056/NEJMra2103726

2. 2. Rantapaa-Dahlqvist S, de Jong BA, Berglin E, et al: Antibodies against cyclic citrullinated peptide and IgA rheumatoid factor predict the development of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 48:2741–2749, 2003. doi: 10.1002/art.11223

3. 3. Brink M, Verheul MK, Rönnelid J, et al: Anti-carbamylated protein antibodies in the pre-symptomatic phase of rheumatoid arthritis, their relationship with multiple anti-citrulline peptide antibodies and association with radiological damage. Arthritis Res Ther 17:25, 2015. doi: 10.1186/s13075-015-0536-2

4. 4. Sokolove J, Bromberg R, Deane KD, et al: Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis. PLoS ONE 7(5):e35296, 2012. doi: 10.1371/journal.pone.0035296

5. 5. Kimbrough BA, Crowson CS, Davis JM 3rd, et al: Decline in Incidence of Extra-Articular Manifestations of Rheumatoid Arthritis: A Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken). Опубликовано онлайн 10 сентября 2023 г. doi:10.1002/acr.25231

Подкожные ревматоидные узелки – нечастая находка на ранних стадиях заболевания, однако впоследствии они развиваются более чем у 30% больных, обычно в местах, подвергаемых давлению и хроническому раздражению (например, на разгибательной поверхности предплечья, плюснефаланговых суставах, подошвах ног) (1). Парадоксально, но у пациентов, принимающих метотрексат, несмотря на подавление воспаления в суставах, образование ревматоидных узелков может усиливаться (ускоренный нодулез). Висцеральные узелки (например, легочные) обычно бессимптомны и могут возникать при тяжелом ревматоидном артрите. Ревматоидные узелки в легких невозможно отличить от легочных узелков другой этиологии без биопсии.

Другие внесуставные осложнения включают: васкулит, вызывающий язвы нижних конечностей, ишемию пальцев или множественную мононевропатию (множественный мононеврит), плевральный или перикардиальный выпот, облитерирующий бронхиолит, интерстициальное заболевание легких, перикардит, миокардит, лимфаденопатию, синдром Фелти, синдром Шегрена, склеромаляцию, и эписклерит.

Поражение шейного отдела позвоночника, как правило, у пациентов с длительным деструктивным заболеванием, может приводить к подвывиху атланто-аксиального сустава и компрессии спинного мозга; подвывих может усугубляться вследствие вытяжения шейного отдела (например, при эндотрахеальной интубации). Важно отметить, что нестабильность шейного отдела позвоночника обычно протекает бессимптомно.

Поражение шейного отдела позвоночника при ревматоидном артрите

Изображение

Image courtesy of Kinanah Yaseen, MD.

Пациенты с ревматоидным артритом находятся в группе повышенного риска раннего развития ишемической болезни сердца, метаболических заболеваний костей, таких как остеопения и остеопороз, и различных видов рака (рак легких, лимфопролиферативные заболевания и немеланомный рак кожи), которые могут быть связаны с основными предрасполагающими неконтролируемыми системными воспалительными процессами (2).

Примеры ревматоидных узлов

Ревматоидные узлы (локтя)

Подкожные ревматоидные узелки (указаны стрелкой) обычно образуются над точками прижатия артерии, как у этого пациента с бурситом локтевого отростка. Узелки могут находиться как внутри подкожной ткани, покрывающей бурсу, так и поднадкостнично к разгибательной поверхности локтевой кости.

... Прочитайте дополнительные сведения

By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

Ревматоидные узлы (стопы)

На данной фотографии показаны ревматоидные узлы на подошве стопы у пациента с ревматоидным артритом. Ревматоидные узелки часто ассоциированы с окружающей жидкостью, образуя «псевдобурсу» с повышенным давлением.

... Прочитайте дополнительные сведения

DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Ревматоидный узелок (рук)

На данной фотографии показан ревматоидный узел над пястным суставом пациента с ревматоидным артритом.

DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Ревматоидные узлы (локтя)

Подкожные ревматоидные узелки (указаны стрелкой) обычно образуются над точками прижатия артерии, как у этого пациента с бурситом локтевого отростка. Узелки могут находиться как внутри подкожной ткани, покрывающей бурсу, так и поднадкостнично к разгибательной поверхности локтевой кости.

... Прочитайте дополнительные сведения

By permission of the publisher. From Matteson E, Mason T: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.

Ревматоидные узлы (стопы)

На данной фотографии показаны ревматоидные узлы на подошве стопы у пациента с ревматоидным артритом. Ревматоидные узелки часто ассоциированы с окружающей жидкостью, образуя «псевдобурсу» с повышенным давлением.

... Прочитайте дополнительные сведения

DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Ревматоидный узелок (рук)

На данной фотографии показан ревматоидный узел над пястным суставом пациента с ревматоидным артритом.

DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

1. 1. Kimbrough BA, Crowson CS, Davis JM 3rd, et al: Decline in Incidence of Extra-Articular Manifestations of Rheumatoid Arthritis: A Population-Based Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken). Опубликовано онлайн 10 сентября 2023 г. doi:10.1002/acr.25231

2. 2. Figus FA, Piga M, Azzolin I, McConnell R, Iagnocco A: Rheumatoid arthritis: extra-articular manifestations and comorbidities. Autoimmun Rev 20(4):102776, 2021. doi:10.1016/j.autrev.2021.102776

Многие заболевания могут иметь сходство с ревматоидным артритом:

• Хронический кристаллический артрит (особенно БКПД)

• Системная красная волчанка (СКВ)

• Саркоидоз (редко вызывает полиартикулярный артрит)

• реактивный артрит;

• Псориатический артрит

• анкилозирующий спондилит

• Инфекционные причины, такие как гепатит С, парвовирус B19, альфа-вирус, болезнь Лайма, и болезнь Уиппла

• Остеоартрит

Некоторые пациенты с кристаллическим артритом, особенно кальций-пирофосфатный артрит, может соответствовать критериям ревматоидного артрита; однако, исследование синовиальной жидкости должно уточнить диагноз. Присутствие кристаллов делает ревматоидный артрит маловероятным, хотя у одного и того же пациента могут сосуществовать болезнь отложения кристаллов пирофосфата кальция и ревматоидный артрит. Как и при ревматоидном артрите поражение суставов и подкожные узелки могут наблюдаться при СКВ, подагре, повышенном содержании холестерина и амилоидозе; в таком случае может понадобиться аспирационная проба или биопсия узелков.

СКВ обычно можно отличить по поражениям открытых участков кожи, выпадению волос, поражениям слизистой оболочки полости рта и носа, отсутствию эрозивных поражений суставов даже при длительном артрите, составу внутрисуставной жидкости, часто содержащей < 2000/мкл (2 × 10⁹/л) лейкоцитов (преимущественно мононуклеарные клетки), наличию антител к двухцепочечной ДНК, заболеванию почек и низкому уровню комплемента в сыворотке крови. В отличие от ревматоидного артрита, деформация по типу «лебединой шеи» и ульнарнарная девиация кисти при СКВ (кисть Жакку) часто не сопровождаются выраженной синовиальной пролиферацией и обычно поддаются восстановлению.

Артрит, сходный с ревматоидным артритом, может встречаться и при других ревматических заболеваниях (например, полиартериите, системной склеродермии, дерматомиозите или полимиозите), либо могут отмечаться признаки нескольких заболеваний, что предполагает развитие смешанного заболевания соединительной ткани.

Суставы могут поражаться при саркоидозе, болезни Уипла, множественном ретикулогистиоцитозе и других системных заболеваниях; в данных случаях наличие специфических клинических признаков и биопсия ткани позволяют провести дифференциальную диагностику. Острая ревматическая лихорадка имеет мигрирующий характер поражения суставов и признаки предшествующей стрептококковой инфекции (посев или изменение титра антистрептолизина О); напротив, ревматоидный артрит, с течением времени, имеет тенденцию вовлекать одни и те же суставы необратимым характером.

Реактивный артрит можно отличить по наличию предшествующих проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта или мочеполовой системы; кроме того, могут наблюдаться: асимметричное поражение преимущественно крупных суставов, диффузный отек (по типу сосиски) пальцев (дактилит), боль в области ахиллова сухожилия и крестцово-подвздошных суставов; конъюнктивит; ирит; безболезненные язвы на внутренней стороне щек; кольцевидный баланит; бленноррагическая кератодермия на подошвах и в других местах.

Псориатический артрит обычно асимметричен и редко ассоциируется с РФ, но клиническая дифференциальная диагностика может быть сложной, особенно при отсутствии поражения кожи и ногтей. В пользу данного диагноза свидетельствует вовлечение в процесс дистальных межфаланговых суставов и развитие тяжелого мутилирующего артрита, как и наличие дактилита. Псориатический артрит может поражать крестцово-подвздошные суставы и нижний отдел позвоночника. Отличие между псориатическим артритом и ревматоидным артритом имеет важное значение, поскольку реакция на некоторые конкретные лекарственные средства будет отличаться.

Анкилозирующий спондилит можно дифференцировать по поражениям суставов различных отделов позвоночника, отсутствию подкожных ревматоидных узелков и отрицательному тесту на РФ. У 90% пациентов не белой расы с анкилозирующим спондилитом присутствует аллель HLA-B27.

Остеоартрит можно дифференцировать по пораженным суставам; отсутствии ревматоидных узелков, системных проявлений или высокого титра РФ или анти-ЦЦП; и по количеству лейкоцитов в синовиальной жидкости < 2000/мкл (2 × 10⁹/л). Остеоартроз кистей рук наиболее часто поражает дистальные межфаланговые суставы, основания больших пальцев и проксимальные межфаланговые суставы. Остеоартрит может развиваться и в пястно-фаланговых суставах, но обычно в меньшей степени, чем в других суставах, и, как правило, щадит шиловидный отросток локтя и запястье. Ревматоидный артрит не поражает дистальные межфаланговые суставы.

1. 1. Nishimura K, Sugiyama D, Kogata Y, et al: Meta-analysis: diagnostic accuracy of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and rheumatoid factor for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 146(11):797-808, 2007. doi:10.7326/0003-4819-146-11-200706050-00008

2. 2. Ingegnoli F, Castelli R, Gualtierotti R: Rheumatoid factors: clinical applications. Dis Markers. 2013;35(6):727-734. doi:10.1155/2013/726598

3. 3. Wilson A, Yu HT, Goodnough LT, Nissenson AR. Prevalence and outcomes of anemia in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature. Am J Med. 2004;116 Suppl 7A:50S-57S. doi:10.1016/j.amjmed.2003.12.012

Важную роль в лечении заболевания играют меры по поддержанию образа жизни, подробные рекомендации по этому поводу были даны ACR (3) и EULAR (4). Эти меры включают регулярные физические упражнения, поддержание здоровой диеты, достижение и поддержание здорового веса, умеренное потребление алкоголя, отказ от курения и изменение условий на рабочем месте, если это необходимо для активного участия в работе. Также следует поощрять качественный сон, поскольку плохой сон может усугубить боль.

Рекомендуется питательная диета, например, "средиземноморская", в которой много фруктов и овощей и мало обработанной пищи. Помимо пользы средиземноморской диеты для сердечно-сосудистой системы, ограниченные данные наблюдений позволяют предположить, что она также оказывает благоприятное воздействие на болевой синдром у пациентов с ревматоидным артритом. У некоторых пациентов наблюдаются обострения, связанные с приемом пищи (5); однако не было доказано, что какие-либо конкретные продукты питания усугубляют или уменьшают симптомы ревматоидного артрита. Замещение омега-3-жирных кислот (содержатся в рыбьем жире) в пищевых продуктах на омега-6 жирные кислоты (содержатся в мясе) частично уменьшает симптоматику заболевания у некоторых пациентов. Считается, что эти кислоты действуют путем кратковременного снижения выработки воспалительных простагландинов и, возможно, путем изменения микробиома кишечника.

Пациенты с ревматоидным артритом часто дезинформированы по поводу продуктов питания и диеты, их следует направить к надежным источникам информации.

Шинирование суставов может облегчить сильную боль или тяжелые симптомы компрессионной нейропатии. Для уменьшения боли и отека в суставе можно использовать холод. Часто бывает полезным ношение ортопедической или спортивной обуви с хорошей пяткой и наличием опоры для свода стопы; плюсневые подушечки, размещаемые за болезненными плюснефаланговыми суставами (проксимально), снижают интенсивность боли при нагрузках на ноги. Специальная обувь может понадобиться при развитии выраженных деформаций стоп. Трудовая терапия и вспомогательные устройства позволяют многим пациентам, ослабленным ревматоидным артритом, выполнять повседневные действия.

Физические упражнения должны выполняться по мере переносимости. При остром воспалении выполнение упражнений на диапазон движений помогает предотвратить развитие сгибательных контрактур. Для уменьшения скованности суставов могут применяться тепловые процедуры. Выполнение упражнений в теплой воде способствует улучшению функции мышц, уменьшая скованность и мышечный спазм. После стихания воспаления следует приступать к активным физическим упражнениям, проведение которых предотвращает развитие контрактур и способствует сохранению мышечной силы. Рекомендуются активные упражнения (включающие прогулки и специальные упражнения для пораженных суставов) способствуют сохранению мышечной массы и объема движений в суставах. Сгибательные контрактуры могут потребовать интенсивной лечебной физкультуры, использования специальных корригирующих лонгет или иммобилизации в разогнутом положении. Парафиновые ванны облегчают выполнение упражнений для кистей и стоп.

В качестве временного дополнения к фармакологической терапии можно назначать массаж, проводимый обученными специалистами, вытяжение и глубокое воздействие теплом в сочетании с диатермией или ультразвуковым исследованием.

При безуспешной лекарственной терапии может рассматриваться вариант хирургического вмешательства. Вопрос о необходимости хирургического лечения должен рассматриваться с учетом общей картины заболевания и ожиданий пациента. Например, при деформациях кистей и верхних конечностей, ограничивающих возможность использования костылей при реабилитации; при выраженных поражениях коленных суставов и стоп, ограничивающих эффективность оперативных вмешательств на тазобедренных суставах. Для каждого пациента должны быть определены индивидуальные показания с учетом функциональных характеристик; выпрямление пальцев при локтевом отведении кисти может не помочь нормализовать функции руки. Хирургическое вмешательство предпочтительно проводить в периоды ремиссии или низкой активности заболевания, но не исключено, что оно может потребоваться и в период активного течения болезни.

Эндопротезирование суставов показано при значительном нарушении их функции; конечные исходы замены тазобедренного и коленного сустава в целом благоприятные (6, 7). Пациенты, перенесшие протезирование данных суставов, должны ограничить значительные нагрузки (например, участие в профессиональных соревнованиях). Резекция плюснефаланговых суставов, находящихся в состоянии подвывиха, может существенно облегчить ходьбу. Артродез суставов большого пальца кисти обеспечивает стабильную функцию пальцевого захвата. Фиксация шейного отдела позвоночника может потребоваться при значительном подвывихе С1-2 с тяжелыми болями и угрозе компрессии спинного мозга. Артроскопическая или открытая синовэктомия на время ослабляет воспаление в суставе. Для ограничения риска возникновения инфекции следует рассмотреть вопрос о временной отмене некоторых иммуносупрессивных препаратов (касается не только метотрексата) на время проведения артропластики (8). Даже низкие дозы преднизолона (< 7,5 мг в день) могут увеличить риск инфекции.

1. 1. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al: 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 73(7):1108-1123, 2021. doi:10.1002/art.41752

2. 2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 79(6):685-699, 2020. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655

3. 3. England BR, Smith BJ, Baker NA, et al: 2022 American College of Rheumatology Guideline for Exercise, Rehabilitation, Diet, and Additional Integrative Interventions for Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol 75(8):1299-1311, 2023. doi:10.1002/art.42507

4. 4. Gwinnutt JM, Wieczorek M, Balanescu A, et al: 2021 EULAR recommendations regarding lifestyle behaviours and work participation to prevent progression of rheumatic and musculoskeletal diseases. Ann Rheum Dis 82(1):48-56, 2023. doi:10.1136/annrheumdis-2021-222020

5. 5. Tedeschi SK, Frits M, Cui J, et al: Diet and Rheumatoid Arthritis Symptoms: Survey Results From a Rheumatoid Arthritis Registry. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(12):1920-1925. doi:10.1002/acr.23225

6. 6. Zhang Y, Chu SS, Liu K, Huang Q, Wang Y: Outcomes in patients with rheumatoid versus osteoarthritis for total hip arthroplasty: a meta-analysis and systematic review. Semin Arthritis Rheum 56:152061, 2022. doi:10.1016/j.semarthrit.2022.152061

7. 7. Burn E, Edwards CJ, Murray DW, et al: The effect of rheumatoid arthritis on patient-reported outcomes following knee and hip replacement: evidence from routinely collected data. Rheumatology (Oxford) 58(6):1016-1024, 2019. doi:10.1093/rheumatology/key409

8. 8. Goodman SM, Springer B, Guyatt G, et al: 2017 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons Guideline for the Perioperative Management of Antirheumatic Medication in Patients With Rheumatic Diseases Undergoing Elective Total Hip or Total Knee Arthroplasty. Arthritis Rheumatol 69(8):1538-1551, 2017. doi:10.1002/art.40149

(Подробнее о побочных эффектах других препаратов, используемых для лечения ревматоидного артрита, см. в таблице Лекарственные препараты для лечения ревматоидного артрита).

Стандартные синтетические (небиологические) БМАРП замедляют прогрессирование ревматоидного артрита и показаны почти всем пациентам с этим заболеванием. Они отличаются друг от друга по химическому составу и фармакологическим свойствам. Для развития эффекта большинство препаратов требуется принимать от нескольких недель до нескольких месяцев. Многие классичиские синтетические БМАРП уменьшают патологические изменения по результатам визуализации, предположительно за счет снижения активности заболевания (4). Пациентов следует уведомить о рисках, связанных с применением этих препаратов, и тщательно наблюдать на предмет токсического воздействия препаратов.

При использовании стандартных синтетических БМАРП следует учитывать следующие принципы:

• Комбинация БМАРП может быть более эффективна, чем один препарат. Например, сочетание гидроксихлорохина, сульфасалазина и метотрексата более эффективно, чем монотерапия метотрексатом или назначение только двух из этих препаратов (5).

• Комбинирование БМАРП с биологическим БМАРП, таким как метотрексат в сочетании с ингибитором фактора некроза опухоли (ФНО) или кортикостероидом, доза которого быстро снижается, может быть более эффективным, чем использование одного БМАРП в отдельности.

Метотрексат – антагонист фолиевой кислоты, обладающий иммунодепрессивным эффектом в высоких дозах. В более низких дозах, применяемых при ревматоидном артрите, он оказывает противовоспалительное действие. Клиническая польза обычно наблюдается в течение 6 недель, но может продлиться до 3 месяцев и более. Метотрексат следует применять с осторожностью, если вообще применять, у пациентов с печеночной дисфункцией или почечной недостаточностью. Следует избегать частого употребления алкоголя. Дополнительный прием фолиевой кислоты в дозе 1 мг перорально 1 раз/день снижает вероятность развития побочных эффектов. Каждые 8-12 недель следует выполнять общий анализ крови (ОАК), определение активности аспартатаминотрансфераза (ACT), аланинаминотрансфераза (АЛТ), а также концентрации альбумина и креатинина. При использовании на ранних стадиях ревматоидного артрита эффективность может быть сопоставима с эффективностью биологических препаратов. После отмены метотрексата может наблюдаться тяжелый рецидив артрита. Ревматоидные узлы могут увеличиваться на фоне терапии метотрексатом. У пациентов с ревматоидным артритом со стабильным паренхиматозным заболеванием легких прием метотрексата можно продолжать при тщательном мониторинге их респираторного статуса, если использование метотрексата обеспечивает контроль воспаления суставов.

Гидроксихлорохин также может контролировать симптоматику легкой формы ревматоидного артрита. До лечения и затем каждые 6–12 месяцев во время лечения следует проводить исследование полей зрения и фундоскопию. Прием гидроксихлорохина следует прекратить, если через 9 месяцев не наступит улучшение состояния суставов.

Сульфасалазин может облегчить симптоматику заболевания и замедлить развитие поражения суставов. Препарат обычно назначается в виде таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой. Клинический эффект достигается в течение 3 месяцев. Использование таблеток с кишечно-растворимой оболочкой и уменьшение дозы могут способствовать улучшению переносимости. Поскольку существует вероятность раннего возникновения нейтропении, общий анализ крови должен выполняться через 1–2 недели после начала лечения, а затем каждые 12 недель. Мониторинг активности ACT и АЛТ необходимо проводить каждые 6 месяцев, а также после любого повышения дозы. Сульфасалазин может вызвать обратимую олигоспермию у мужчин.

Лефлуномид подавляет активность фермента, участвующего в метаболизме пиримидина. По эффективности он сопоставим с метотрексатом, но реже вызывает подавление костного мозга, нарушение функции печени и пневмонит. Алопеция и диарея являются довольно распространенными симптомами в начале терапии, но по мере продолжения лечения могут исчезать.

Ингибиторы фактора некроза опухолей (например, адалимумаб, этанерцепт, голимумаб, цертолизумаб пегол, инфликсимаб и их биоаналоги) уменьшают количество новых и прогрессирование уже имеющихся эрозий. У многих пациентов отмечается выраженное улучшение, иногда после первой инъекции. Воспалительная активность часто резко уменьшается. Эти препараты часто добавляют к терапии метотрексатом для усиления его эффекта и, возможно, для предотвращения образования нейтрализующих лекарственные препараты антител.

Данные по безопасности свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами ФНО может быть продолжено в течение первого и второго триместров беременности, при этом большинство профессиональных обществ рекомендуют прекратить лечение в третьем триместре беременности. Однако благодаря своей пегилированной формуле цертолизумаб является ингибитором ФНО, который не проникает через плаценту и может применяться на протяжении всей беременности (6). Прием ингибиторов ФНО обычно следует прекратить перед серьезной операцией, чтобы снизить риск периоперационной инфекции (7). Ингибиторы ФНО могут провоцировать сердечную недостаточность и, таким образом, противопоказаны пациентам с 3-й и 4-й стадиями сердечной недостаточности. Существует минимальный риск развития лимфомы у пациентов с ревматоидным артритом, которых лечат ингибиторами ФНО. В рекомендациях Американской коллегии ревматологов от 2015 года в определенных условиях вместо ингибиторов ФНО у пациентов с лимфомами в анамнезе рекомендовалось применение БМАРП, ритуксимаба или абатацепта (8). Доказательства относительно солидных опухолей у ингибиторов ФНО неоднозначны. К другим возможным побочным эффектам ингибиторов ФНО относятся реакция в месте инъекции, острая и отсроченная инфузионная реакция, демиелинизирующее заболевание, гранулематозные заболевания, такие как саркоидоз, цитопении (особенно нейтропения), кожный васкулит, псориаз и изредка васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами. Большую озабоченность вызывает реактивация микобактериальных или грибковых инфекций.

Коммерчески доступными являются биоподобные формы нескольких ингибиторов ФНО (и других биологических агентов), в разработке также находятся дополнительные агенты. Биологические аналоги очень похожи на эталонный продукт с точки зрения эффективности и токсичности, но могут незначительно отличаться по своей молекулярной структуре. (См. также Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США: информация о биоэквивалентном препарате и Европейское агентство по лекарственным средствам: биоаналоги.)

Тоцилизумаб является ингибитором интерлейкина (ИЛ-6) и проявляет клиническую эффективность у пациентов с неполным ответом на другие биологические препараты. Он может быть использован в качестве монотерапии, но также может применяться в комбинации с метотрексатом или другим традиционным синтетическим БМАРП.

Сарилумаб — это ингибитор ИЛ-6. Он доступен для взрослых с умеренным или выражено активным течением ревматоидного артрита, с неадекватным ответом или непереносимостью одного или нескольких БПВП.

Абатацепт, растворимый гибрид цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного антигена 4 (CTLA-4) и фрагмента иммуноглобулина, показан для пациентов с ревматоидным артритом с неадекватным ответом на другие БМАРП. Абатацепт условно рекомендован как более преимущественный по сравнению с другими биологическими БМАРП у пациентов с ревматоидным артритом и нетуберкулезным микобактериальным заболеванием легких.

Ритуксимаб представляет собой антитела к CD20, снижающие число В–клеток. Он может быть использован у пациентов, рефрактерных к другим видам лечения. Ответ часто бывает отсроченным, но может сохраняться 6 месяцев. Курс можно повторить через 6 месяцев. Часто встречаются легкие инфузионные реакции, поэтому может потребоваться одновременное введение анальгина, кортикостероидов, дифенгидрамина или их комбинации. Терапию ритуксимабом редко связывают с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (как и другие иммуносупрессивные агенты), слизисто-кожными реакциями, поздней лейкопенией и реактивацией гепатита В с некрозом печени. У пациентов, принимающих ритуксимаб, может наблюдаться притупленный иммунный ответ на вакцину против COVID-19 и более плохие результаты лечения в случае инфицирования SARS-CoV-2. Таким образом, ритуксимаб в настоящее время в основном применяется у пациентов, которые не реагируют на другие биологические БМАРП (включая комбинированные ингибиторы ФНО и метотрексат), а также у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями.

Терапию ритуксимабом можно постепенно прекратить, если у пациента низкая активность заболевания или ремиссия сохраняется в течение по крайней мере 6 месяцев.

Анакинра — рекомбинантный антагонист рецептора интерлейкина-1 (ИЛ-1). ИЛ-1 активно вовлекается в патогенез ревматоидного артрита. Побочные эффекты включают развитие инфекции и лейкопении. Он используется редко из-за недостаточной эффективности по сравнению с другими биологическими препаратами и потому что его нужно вводить ежедневно.

Несмотря на то, что между агентами есть некоторые различия, наиболее серьезной проблемой при применении биопрепаратов и целевых синтетических БПВП является инфекция, особенно при реактивированном туберкулезе. Пациенты должны быть обследованы на туберкулез с помощью очищенного производного белка (PPD) или анализа на высвобождение интерферона-гамма. Перед лечением БМАРП необходимо также провести серологическое тестирование на гепатиты В и С. Могут развиваться такие серьезные состояния, как сепсис, инвазивные грибковые инфекции и инфекции, вызванные другими условно-патогенными микроорганизмами. Пациенты должны быть полностью проинформированы о вакцинации до начала лечения биологическим агентом.

Ингибиторы янус-киназы (JAK) – это целевые синтетические агенты (другое название – низкомолекулярные агенты), которые нарушают связь между клетками, координирующими воспаление, путем ингибирования фермента JAK. Ингибиторы JAK вводятся перорально и включают следующее (см. также таблицу Лекарственные препараты, используемые для лечения ревматоидного артрита):

• Тофацитиниб применяется вместе с метотрексатом или без него у пациентов, у которых отсутствует реакция на монотерапию метотрексатом или другими биологическими агентами.

• Упадацитиниб, назначается взрослым с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, у которых наблюдался неадекватный ответ или непереносимость при приеме метотрексата

• Барицитиниб, показан взрослым с активным ревматоидным артритом от умеренной до тяжелой степени, у которых наблюдался неадекватный ответ на один или несколько ингибиторов ФНО.

Применение JAK-ингибиторов связано с повышенной частотой развития опоясывающего лишая, поэтому перед использованием этих препаратов настоятельно рекомендуется вакцинация против опоясывающего лишая. Пациенты также должны быть обследованы на наличие сердечно-сосудистых факторов риска, учитывая потенциальный повышенный риск развития больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE; например, инфаркт миокарда, инсульт, венозная тромбоэмболия, легочная эмболия) на фоне приема ингибиторов JAK. Проспективное рандомизированное открытое исследование, сравнивающее тофацитиниб (в дозах 5 и 10 мг) с ингибиторами ФНО установило, что после медианного наблюдения в течение 4 лет с тофацитинибом наблюдался более высокий риск развития больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) и рака, чем с ингибиторами ФНО, особенно у пациентов старше 50 лет и с по крайней мере 1 фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (9). Хотя исследование было ограничено тофацитинибом, эти опасения по поводу безопасности относятся ко всем ингибиторам ЯК до получения дополнительных данных.

Другие иммуносупрессивные препараты, в том числе азатиоприн или циклоспорин (иммуномодулирующие препараты), обладают меньшей эффективностью и используются редко из-за повышенного риска токсичности. Таким образом, они используются только для пациентов, у которых лечение более традиционными БПВП оказалось неэффективным.

Аспирин более не используется при ревматоидном артрите потому что эффективные его дозы часто токсичны. Не следует комбинировать различные НПВП (см. таблицу Лечение ревматоидного артрита с помощью НПВП), хотя пациенты могут одновременно принимать аспирин в дозе ≤ 325 мг/день и менее в качестве антиагрегантной терапии. Поскольку максимальный эффект НПВП может развиваться в течение 2 недель, дозу препарата не следует повышать до истечения данного срока. Дозы препаратов, позволяющих гибкое дозирование, можно повышать до достижения максимального клинического эффекта или максимальной рекомендуемой дозы. Все НПВП воздействуют на симптомы ревматоидного артрита и подавляют воспаление, но не влияют на течение заболевания, поэтому их используют только в качестве дополнительной терапии.

НПВП подавляют активность фермента циклооксигеназы (ЦОГ) и снижают вследствие этого синтез простагландинов. Некоторые простагландины, синтезируемые при участии ЦОГ-1, оказывают влияние на многие системы организма (т.е., защищают слизистую оболочку желудка и ингибируют адгезию тромбоцитов). Синтез других простагландинов, индуцируемых при воспалении, контролируется ЦОГ-2. Селективные ингибиторы ЦОГ-2, называемые также коксибами (например, целекоксиб), как представляется, имеют эффективность, сравнимую с неселективными НПВП, и с меньшей вероятностью вызывают интоксикацию желудочно-кишечного тракта, однако нередко их применение приводит к почечной интоксикации. Применение целекоксиба по 200 мг перорально 1 раз/день в отношении безопасности сердечно-сосудистой системы сопоставимо с применением неселективных НПВП. Остается невыясненным, предполагает ли применение полной дозы целекоксиба (по 200 мг перорально 2 раза в день) сердечно-сосудистые риски, сравнимые с применением неселективных НПВП.

Пациентами с имеющейся в анамнезе язвенной болезнью или диспепсией обычно следует избегать приема НПВС; таким пациентам и другим лицам с повышенным риском развития язвы желудка (например, лицам пожилого возраста) при использовании НПВС следует назначать кислотоподавляющую терапию (например, ингибиторы протонной помпы). Другими возможными побочными эффектами НПВС являются головная боль, спутанность сознания и другие нарушения со стороны центральной нервной системы, увеличение артериального давления, отеки и нарушение функции тромбоцитов, но целекоксиб не имеет значительной антиагрегантной функции. НПВП могут увеличивать сердечно-сосудистый риск (см. Лечение боли/Неопиоидные анальгетики). Уровень креатинина может обратимо повышаться из-за ингибированных почечных простагландинов и снижения почечного кровотока; редко возникает интерстициальный нефрит. У пациентов с крапивницей, ринитом или бронхиальной астмой вследствие приема аспирина, аналогичная симптоматика может развиться при приеме других НПВП, однако целекоксиб может не является причиной такой симптоматики.

НПВП следует использовать в минимально возможной дозе, что необходимо для смягчения их негативных последствий.

Системные кортикостероиды быстрее уменьшают воспаление и другие симптомы, чем другие препараты, используемые при ревматоидном артрите. Однако они не предотвращают разрушение суставов, и их клиническая польза со временем часто снижается. Более того, при отмене глюкокортикоидов часто наблюдается обострение заболевания. Из-за их долгосрочных побочных эффектов кортикостероиды обычно назначаются только в течение коротких периодов времени для поддержания функции до тех пор, пока БМАРП не подействует.

Глюкокортикоиды могут быть использованы при выраженных суставных или системных проявлениях ревматоидного артрита (например, васкулите, плеврите или перикардите). Относительными противопоказаниями к назначению глюкокортикоидов являются пептические язвы, артериальная гипертензия, сахарный диабет, нелеченые инфекции и глаукома. Перед назначением глюкокортикоидов должен быть оценен риск развития туберкулеза.

Внутрисуставные инъекции депо-форм глюкокортикоидов могут временно контролировать боль и отечность в особенно болезненных суставах. Триамцинолона гексацетонид может подавлять воспаление в течение самого длительного промежутка времени. Также эффективны триамцинолона ацетонид и метилпреднизолона ацетат. Не следует вводить инъекции глюкокортикоидов в суставы чаще 3–4 раз в год, поскольку это может привести к усилению деструктивных процессов в суставе. Инъекционные эфиры глюкокортикоидов выпускаются в виде кристаллических суспензий, поэтому у менее 2% пациентов временно усиливается местное воспаление в первые несколько часов после инъекции. Хотя инфекция встречается редко, в одном исследовании было показано, что ее частота составляла приблизительно 1 на 2000 процедур (10); вероятность инфекции следует рассмотреть при возникновении боли через > 24 часа после инъекции.

1. 1. Fraenkel L, Bathon JM, England BR, et al: 2021 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 73(7):1108-1123, 2021. doi:10.1002/art.41752

2. 2. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al: EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis 79(6):685-699, 2020. doi:10.1136/annrheumdis-2019-216655

3. 3. Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, et al: Dose-related patterns of glucocorticoid-induced side effects. Ann Rheum Dis 68(7):1119-1124, 2009. doi:10.1136/ard.2008.092163

4. 4. Moreland LW, O'Dell JR, Paulus HE, et al: A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus etanercept plus methotrexate in early aggressive rheumatoid arthritis: the treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis Trial. Arthritis Rheum. 2012;64(9):2824-2835. doi:10.1002/art.34498

5. 5. O'Dell JR, Haire CE, Erikson N, et al: Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 334(20):1287-1291, 1996. doi:10.1056/NEJM199605163342002

6. 6. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al: 2020 American College of Rheumatology guideline for the management of reproductive health in rheumatic and musculoskeletal diseases. Arthritis Care Res (Hoboken) 72(4):461-488, 2020. doi:10.1002/acr.24130

7. 7. Goodman SM, Springer BD, Chen AF, et al: 2022 American College of Rheumatology/American Association of Hip and Knee Surgeons guideline for the perioperative management of antirheumatic medication in patients with rheumatic diseases undergoing elective total hip or total knee arthroplasty. Arthritis Care Res (Hoboken) 74(9):1399-1408, 2022. doi:10.1002/acr.24893

8. 8. Singh JA, Saag KG, Bridges SL Jr, et al: 2015 American College of Rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 68(1):1-26, 2016. doi:10.1002/art.39480

9. 9. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al: Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 386(4):316-326, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2109927

10. 10. Petersen SK, Hansen I, Andreasen RA: Low frequency of septic arthritis after arthrocentesis and intra-articular glucocorticoid injection. Scand J Rheumatol. 2019;48(5):393-397. doi:10.1080/03009742.2019.1584329

1. 1. Black RJ, Lester S, Tieu J, et al. Mortality estimates and excess mortality in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2023;62(11):3576-3583. doi:10.1093/rheumatology/kead106

2. 2. Kerola AM, Kazemi A, Rollefstad S, et al: All-cause and cause-specific mortality in rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and axial spondyloarthritis: a nationwide registry study. Rheumatology (Oxford). 2022;61(12):4656-4666. doi:10.1093/rheumatology/keac210

3. 3. Scott IC, Ibrahim F, Panayi G, et al: The frequency of remission and low disease activity in patients with rheumatoid arthritis, and their ability to identify people with low disability and normal quality of life. Semin Arthritis Rheum. 2019;49(1):20-26. doi:10.1016/j.semarthrit.2018.12.006

4. 4. Lacaille D, Sheps S, Spinelli JJ, Chalmers A, Esdaile JM. Identification of modifiable work-related factors that influence the risk of work disability in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2004;51(5):843-852. doi:10.1002/art.20690

5. 5. Albrecht K, Zink A: Poor prognostic factors guiding treatment decisions in rheumatoid arthritis patients: a review of data from randomized clinical trials and cohort studies. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):68. Опубликовано 23 марта 2017 г. doi:10.1186/s13075-017-1266-4