Признак лихорадки неясного происхождения (ЛНП) – ректальная температура тела ≥ 38,3 °C (≥ 101° F), которая не является следствием преходящего и самокупируемого заболевания, быстро приводящего к смерти заболевания или нарушений с явными локальными признаками или симптомами, либо с отклонениями по общим показателям, такими как рентгенография грудной клетки, анализ мочи или гемокультуры.
Лихорадка неясного происхождения в настоящее время классифицируется по 4 отдельным группам:
Классическая лихорадка неизвестного происхождения: лихорадка в течение > 3 недель без явной причины спустя 3 дня после обследования в больнице или ≥ 3 амбулаторных посещений
Внутрибольничная лихорадка неизвестного происхождения: лихорадка у госпитализированных пациентов, получающих неотложную помощь, у которых на момент поступления не было острой инфекции или инфекции в стадии инкубации, если при этом диагноз остается сомнительным после 3 дней соответствующего обследования
Лихорадка неизвестного происхождения, связанная с иммунодефицитом – лихорадка у пациентов с нейтропенией и другими типами иммунодефицита, если диагноз остается сомнительным после 3 дней соответствующей оценки, включая отрицательные посевы спустя 48 часов
Связанная с ВИЧ лихорадка неизвестного происхождения: лихорадка > 4 недель у амбулаторных больных с подтвержденной ВИЧ-инфекцией или > 3 дней у стационарных больных с подтвержденной ВИЧ-инфекцией, если диагноз остается сомнительным после соответствующей оценки
Этиология лихорадки неясного происхождения
Причины лихорадки неизвестного происхождения обычно делятся на 4 категории ( see table Некоторые причины лихорадки неизвестного происхождения (ЛНП)):
Инфекции (25–50%)
Заболевания соединительной ткани (10–20%)
Неоплазмы (5–35%)
Разное (15–25%)
Инфекции – наиболее распространенная причина лихорадки неизвестного происхождения. У пациентов с ВИЧ-инфекцией следует рассматривать оппортунистические инфекции (например, туберкулез; инфекция, обусловленная нетипичными микобактериями, диссеминированными грибками или цитамегаловирусом).
Общие заболевания соединительной ткани включают системную красную волчанку, ревматоидный артрит, гигантоклеточный артериит, ревматическая полимиалгия, тиреоидит, васкулит и ювенильный ревматоидный артрит взрослых (болезнь Стилла).
Наиболее распространенные неопластические факторы – лимфома, лейкемия, почечноклеточная карцинома, карцинома яичника, миксома предсердия, болезнь Кастлемана, гепатоцеллюлярная карцинома и метастатические карциномы. Однако частота неопластических факторов лихорадки неясного генеза уменьшается, вероятно потому, что они обнаруживаются с помощью УЗИ и КT, которые теперь широко используются во время первичной оценки лихорадки.
Различные важные причины включают реакции на препараты, глубокий венозный тромбоз, рецидивирующие легочные эмболы, саркоидоз, воспалительное заболевание кишечника и самопроизвольную лихорадку.
Причина лихорадки неизвестного происхождения не идентифицируется приблизительно у 10% взрослых.
Некоторые причины лихорадки неизвестного происхождения (ЛНП)
Причина | Проявления | Диагностический алгоритм* |
|---|---|---|
Инфекционные | ||
Абсцессы (абдоминальные, тазовых органов, стоматологические) | Неприятные ощущения в желудке, кишечнике или тазовой области; как правило, болезненность Иногда в анамнезе – хирургическое вмешательство, травма, дивертикулез, перитонит или гинекологические процедуры | КТ или МРТ |
В анамнезе – кошачьи царапины или облизывание Региональная аденопатия, окуло-гландулярный синдром Парино, головная боль | Культуральные исследования (иногда аспирата лимфатического узла), титры антител, тестирование методом полимеразной цепной реакции | |
В анамнезе – переливания крови от ЦМВ-положительных доноров Синдром, который напоминает мононуклеоз (утомляемость, легкая форма гепатита, спленомегалия, аденопатия), хориоретинит | Титры антител IgM к ЦМВ Возможно выполнение исследований методом полимеразной цепной реакции | |
Боль в горле, аденопатия, болезненность в правом верхнем квадранте живота, спленомегалия, утомляемость Обычно проявляется у подростков и молодых людей У пожилых пациентов типичные признаки могут отсутствовать | Серологическое тестирование | |
В анамнезе – поведение с высокой степенью риска (например, незащищенный секс, совместное использование общих игл) Потеря веса, ночная потливость, утомляемость, аденопатия, оппортунистические инфекции | Комбинированный иммуноанализ 4-го поколения Иногда тестирование на РНК ВИЧ (при острой ВИЧ-инфекции) | |
Часто в анамнезе имеются факторы риска (например, структурное заболевание сердца, искусственный клапан сердца, заболевания пародонта, использование внутривенного катетера, употребление запрещенных препаратов) Обычно шум в сердце, иногда экстракардиальные проявления (например, кровоизлияния у основания ногтей, петехии, пятна Рота, узлы Ослера, пятна Дженуэя, боли или выпот в суставах, спленомегалия) | Серийные посевы крови, эхокардиография | |
Поездки или проживание в эндемичных районах Мигрирующая эритема, головная боль, утомляемость, паралич Белла, менингит, радикулопатии, блокада сердца, отечность и боль в суставах | Серологическое тестирование | |
Локальная боль, отек, эритема | Рентгенограммы (при подостром или хроническом течении) Иногда МРТ (наиболее точный тест), радионуклидное сканирование с индием-111, сканирование костей | |
Длительная заложенность носа, головная боль, лицевая боль | КТ пазух | |
Туберкулез (легочная и диссеминированная формы) | Контакт с источниками высокого риска в анамнезе Кашель, потеря веса, утомляемость Использование иммуносупрессоров ВИЧ-инфекция в анамнезе | Рентгенография грудной клетки, проба Манту (PPD), анализ высвобождения гамма-интерферона Мазок мокроты на наличие кислотоустойчивых бактерий, тест амплификации нуклеиновых кислот (ТАНК), культуральное исследование жидкостей организма (например, исследование содержимого желудка, мокроты, спинномозговой жидкости) |
Редкие инфекции (например, бруцеллез, малярия, лихорадка Ку, токсоплазмоз, трихинеллез, брюшной тиф) | В анамнезе: поездка в эндемичные районы Контакт с или проглатывание некоторых продуктов животного происхождения | Серологические исследования в индивидуальных случаях Мазок периферической крови на наличие малярии |
Системная ревматическая | ||
Болезнь Стилла у взрослых | Быстро исчезающая оранжево-розовая сыпь, артралгии, артрит, миалгии, лимфаденопатия шейных узлов, боль в горле, кашель, боль в груди | АНА, РФ, определение концентрации сывороточного ферритина, рентгеновское исследование пораженных суставов |
Односторонние головные боли, нарушения зрения Часто встречаются симптомы ревматической полимиалгии, иногда хронический подвывих нижней челюсти Болезненость височной артерии при пальпации | Cкорость оседания эритроцитов, биопсия височной артерии | |
Лихорадка, потеря веса, миалгии, артралгии, пурпура, гематурия, боль в животе, боль в яичках, стенокардия, сетчатое ливедо, впервые возникшая гипертония | Биопсия пораженных тканей или ангиография | |
В анамнезе – утренняя скованность в мышцах плеч, бедер, шеи Недомогание, утомляемость, анорексия Возможно появление синовита, бурсита, отека конечностей с возникновением ямки при надавливании | Исследования уровня креатинкиназы, АНА, РФ, скорости оседания эритроцитов Опционально – МРТ конечностей | |
Иногда в анамнезе – недавно перенесенные заболевания, вызванные Chlamydia, Salmonella, Yersinia, Campylobacter или Shigella Асимметричный олигоартрит, уретрит, конъюнктивит, генитальные язвы | АНА, РФ, серологические исследования на причинные патогены | |
Симметричный периферический полиартрит, длительная утренняя скованность, подкожные ревматоидные узелки в местах давления (разгибательные поверхности локтевых костей, область крестцовой кости, затылок, ахиллово сухожилие) | АНА, РФ, антициклическое цитруллинированное пептидное антитело (анти-ЦЦП), рентгенологическое исследование (для выявления костных эрозий) | |
Утомляемость, артралгия, плевритическая боль в груди, сыпь на скулах, болезненная припухлость суставов, легкие периферические отеки, синдром Рейно, серозит, нефрит, алопеция | Клинические критерии, АНА, антитела к двухцепочечной ДНК | |
Неопластические | ||
Миксома предсердия | Одышка, иногда эмболы, являющиеся причиной появления неврологических симптомов | Эхокардиография |
Болезнь Кастлмана | Увеличенные лимфатические узлы | Биопсия лимфатического узла |
Боль в животе, изменение характера дефекации, кровянистый стул, слабость, тошнота, рвота, потеря веса, утомляемость | Колоноскопия, биопсия | |
В анамнезе – хроническое заболевание печени, боли в животе, потеря веса, чувство быстрого насыщения, пальпируемое образование в правом верхнем квадранте | УЗИ и КТ брюшной полости, биопсия печени | |
Иногда в анамнезе – миелодиспластическое расстройство Утомляемость, потеря веса, кровотечение, бледность, петехии, экхимозы, анорексия, спленомегалия, боли в костях | Общий анализ крови, исследование костного мозга | |
Безболезненная лимфаденопатия, потеря веса, недомогание, ночная потливость, спленомегалия, гепатомегалия | Биопсия лимфоузла | |
Симптомы зависят от места метастазирования (например, кашель и затрудненное дыхание – при легочных метастазах, головная боль и головокружение – при метастазировании в головной мозг) Часто протекает бессимптомно, обнаруживается во время рутинного медицинского обследования | Биопсия подозрительных образований или узлов, методы визуальной диагностики, соответствующие изучаемым участкам | |
Часто протекает бессимптомно, аномальные показатели обычно обнаруживаются случайно во время скрининга общего анализа крови | Тестирование на основании предполагаемого нарушения | |
Аднексальная масса (образование в области придатков), тазовая боль | Ультаразвука | |
Потеря веса, ночная потливость, боль в боку, гематурия, пальпируемое образование в боку, гипертония | Анализ уровня сывороточного кальция (на наличие гиперкальциемии), общий анализ мочи, КТ почек | |
Различные | ||
В анамнезе – хроническое злоупотребление алкоголем Иногда асцит, желтуха, маленькая или увеличенная печень, гинекомастия, контрактура Дюпюитрена, атрофия яичек | Протромбиновое время/частичное тромбопластиновое время, щелочная фосфатаза, трансаминазы, альбумин, билирубин Иногда УЗИ и КТ брюшной полости | |
Боль, отек, иногда покраснение ноги | Ультаразвука Иногда определение уровня D-димеров | |
Лекарственная лихорадка | Лихорадка, совпадающая по времени с применением препарата (обычно в течение 7-10 дней) Иногда возможно появление сыпи | Отмена препаратов |
Очень сильная, атипичная картина, неопределенные и непоследовательные данные, знания, описанные в учебнике, компульсивная или привычная ложь (истерические фантазии) | Диагноз исключения | |
Боль в животе, диарея (иногда кровавая), потеря веса, стул с положительной реакцией на гваяковую пробу Иногда возможны свищи, анальные и оральные язвы, артралгии | Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта с исследованием пассажа бария по тонкой кишке или КТ-энтерография (при болезни Крона) Колоноскопия (при язвенном колите или болезни Крона) | |
Тиреоидит | Нервозность, сердцебиение, повышенное потоотделение, гиперчувствительность к жаре, утомляемость, повышенный аппетит, потеря веса, а также инфильтративная офтальмопатия и дермопатия (болезнь Грейвса) | T4, ТТГ, тиреоидные аутоантитела |
* Пациенты с лихорадкой неизвестного происхождения могут не иметь типичных признаков, но следует проводить обследования на предмет их обнаружения. | ||
АНА = антинуклеарные антитела; ЦМВ = цитомегаловирус; РФ = ревматоидный фактор; T4 = тироксин; ТТГ = тиреотропный гормон. | ||
Обследование при лихорадке неясного происхождения
При неясных случаях, таких как лихорадка неизвестного происхождения, нельзя предполагать, что вся информация была собрана клиницистами, работавшими до этого; это обычно является ошибкой. Клиницисты должны быть уверены в том, что пациенты сообщали ранее (чтобы понять несоответствия), но не должны просто копировать детали ранее зарегистрированной истории (например, семейной истории, социальной истории). Начальные ошибки по упущению информации повторяются среди многих клиницистов за долгие дни госпитализации, что приводит к большим количествам ненужных анализов. Даже когда начальная оценка была полной, пациенты часто вспоминают новые детали, когда опрос проводится снова.
И наоборот, клиницисты не должны игнорировать результаты предыдущих анализов и не должны повторять проведение анализов, не принимая во внимание того, насколько велика вероятность отличия результатов (например, т.к. состояние пациента изменилось, потому что нарушение развивается медленно).
Анамнез
Цель истории – зафиксировать очаговые симптомы и факты (например, путешествие, род занятий, семейная история, заражение животными-переносчиками, история питания), которые предполагают причину.
История настоящего заболевания должна фиксировать продолжительность и паттерн (например, неустойчивый, постоянный) лихорадки. Паттерн лихорадки обычно не имеет весомого или вообще не имеет никакого значения при диагнозе лихорадки неопределенного происхождения, хотя лихорадка, которая проявляется через день (трёхдневная лихорадка) или каждый 3-ий день (четырёхдневная лихорадка), позволяет предположить малярию у пациентов с факторами риска. Очаговая боль часто указывает на локализацию (а не причину) основного нарушения. Клиницисты должны задать общие вопросы, затем определенные, о дискомфорте в каждой части тела.
Обзор систем должен включать неспецифические симптомы, такие как потеря веса, анорексия, утомляемость, ночное потоотделение и головные боли. Кроме того, признаки заболеваний соединительной ткани (например, миалгии, артралгии, сыпи) и нарушения желудочно-кишечного тракта (например, диарея, стеаторея, дискомфорт в абдоминальной области) должны быть выявлены.
Анамнез перенесенных заболеваний должен включать те болезни, которые, как известно, вызывают лихорадку, такие как рак, туберкулез, заболевания соединительной ткани, алкогольный цирроз печени, воспаление кишечника, ревматизм и гипертиреоз. Клиницисты должны отметить те нарушения или факторы, которые предрасполагают к инфекции, такие как ослабленный иммунитет (например, из-за таких заболеваний, как ВИЧ-инфекция, рак, диабет или использование иммуносупрессантов), врожденные болезни сердца, нарушения мочевых путей, операции и вставные устройства (например, внутривенные катетеры, кардиостимуляторы, суставные протезы).
История приема препаратов должна отражать вопросы об определенных лекарствах, которые, как известно, вызывают лихорадку.
Социальная история должна включать вопросы о факторах риска для инфекции, таких как внутривенное введение наркотиков, половые контакты высокого рыска(например, незащищенный секс, многократные партнеры), контакты с зараженными (например, туберкулезом), путешествия, и возможное заражение от животных или насекомых или клещей. Социальный анамнез должен также включать вопросы об имеющихся болезнях в анамнезе у лиц из социального окружения (например, соседи, коллеги, попутчики). Должны также быть идентифицированы факторы риска рака, включая курение, употребление алкоголя и профессиональное воздействие химикатов.
Семейная история должна включать вопросы об унаследованных причинах лихорадки (например, семейная средиземноморская лихорадка).
Медицинская документация проверяется с учетом предыдущих результатов анализов, особенно тех, которые с высокой вероятностью исключают определенные заболевания.
Объективное обследование
Отмечается общий внешний вид, особенно на предмет кахексии, желтухи и бледности.
Кожу тщательно осматривают на предмет очаговой эритемы (предполагающей место инфекции) и сыпи (например, сыпь на скулах при системной красной волчанке); осмотр должен включать промежность и стопы, особенно у диабетиков, которые склонны к скрытому развитию инфекций в этих зонах. Клиницисты должны также проводить осмотр с учетом кожных проявлений эндокардита, включая болезненные эритематозные подкожные узелки на кончиках пальцев (узлы Ослера), неболезненные геморрагические пятна на ладонях или подошвах ног (поражения Джейнвей), петехии и точечные кровоизлияния под ногтями.
Все тело (особенно по позвоночнику, костям, суставам, животу и щитовидной железе) пальпируется на предмет выявления болезненных областей с опухолями или органомегалией; включаются ректальный осмотр пальцами и осмотр таза. Зубы простукиваются для выявления болезненности (что предполагает апикальный абсцесс). Во время пальпации отмечается любая региональная или системная аденопатия; например, региональная аденопатия характерна для вирусного доброкачественного лимфаденита в отличие от диффузной аденопатии при лимфоме.
Сердце прослушивают на предмет шумов (предполагающих бактериальный эндокардит) и трения (предполагающего перикардит из-за ревматологических или инфекционных заболеваний).
Иногда ключевые физические отклонения у пациентов с лихорадкой неясного происхождения либо сомнительны, либо настолько несущественны, что могут быть необходимы повторные физикальные осмотры, чтобы предположить причины (например, при обнаружении новой аденопатии, шумов в сердце, сыпи или образования узелков и слабой пульсации височной артерии).
Тревожные симптомы
Особое внимание следует обратить на следующее:
Иммунодефицит
Шум в сердце
Наличие вставленных устройств (например, внутривенных катетеров, кардиостимуляторов, суставных протезов)
Недавнее путешествие в эндемичные районы
Интерпретация результатов
После тщательного сбора анамнеза и физикального осмотра, типичными являются следующие сценарии:
Выявление симптомов и признаков, которых ранее не было, их не выявляли или не могли выявить во время предыдущих осмотров. Эти результаты интерпретируются и исследуются, как показано ( see table Некоторые причины лихорадки неизвестного происхождения (ЛНП)).
Чаще всего осмотр обнаруживает только неспецифические симптомы, которые часто встречаются при ЛНП, но это позволяет выявить факторы риска, которые могут помочь разработать план обследования (например, путешествие в эндемичную область, контакт с животными-переносчиками, насекомыми или клещами). Иногда факторы риска являются менее определенными, но могут предполагать класс заболевания; например, потеря веса без анорексии более совместима с инфекцией, чем рак, который обычно вызывает анорексию. Возможные причины должны быть исследованы далее.
При самом трудном сценарии у пациентов есть только неспецифические результаты и нет никаких или имеются многочисленные факторы риска, что делает необходимым логический последовательный подход к проведению анализов. Начальная диагностика используется для того, чтобы сузить диагностический поиск и проводить последующие анализы.
Обследование
Рассматривают предыдущие результаты анализов, особенно посевов. Для положительного результата посевов по некоторым микроорганизмам может потребоваться долгое время, также могут потребоваться специальные методики. Микробиологическая лаборатория должна быть проконсультирована относительно необходимых условий культивирования (например, продолжительности инкубации, специальных сред, температуры, газообразной среды).
В максимально возможной степени клиническая информация используется для целенаправленных анализов ( see table Некоторые причины лихорадки неизвестного происхождения (ЛНП)). Например, пожилых пациентов, не выходящих из дома, не следует проверять на наличие клещевых инфекций или малярии, но наличие этих заболеваний должно быть очень серьезно рассмотрено у молодых путешественников, которые исследуют пещеры, занимаются пешим туризмом или водными видами спорта в эндемичных районах. Пожилых пациентов нужно обследовать на гигантоклеточный артериит; а более молодых пациентов – нет.
В дополнение к специфическим анализам обычно следует сделать следующие анализы:
Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой
Скорость оседания эритроцитов
Печеночные тесты
Последовательный посев крови (в идеале, до антибактериальной терапии)
Анализ на антитела к ВИЧ, анализ концентрации РНК и тестирование методом полимеразной цепной реакции
Туберкулиновая кожная проба или анализ активности интерферона-гамма
Даже если эти анализы делали ранее, они могут направить диагностику в нужное русло.
Анализ мочи, посев мочи и рентгенография грудной клетки, которые обычно уже сделаны, проводят повторно, если результаты указывают на то, что это нужно делать.
Любая доступная жидкость или материал из измененных областей тела, идентифицированных во время осмотра, сдаются на посев (например, для бактерий, микобактерий, грибов, вирусов или некоторых прихотливых бактерий). Специфические для микроорганизма тесты, такие как метод полимеразной цепной реакции и серологические титры (острой фазы и периода выздоровления) помогают главным образом тогда, когда основаны на клиническом подозрении, а не делаются по принципу «пальба из всех орудий».
Серологические анализы, такие как антинуклеарное антитело (ANA) и ревматический фактор (РФ), проводятся, чтобы проверить на ревматологические нарушения.
Томографии назначаются согласно симптомам и признакам. Как правило, такому анализу подвергаются области с ощущениями дискомфорта – например, пациентам с болью в пояснице проводят МРТ позвоночника (чтобы проверить на наличие инфекции или опухоли); пациентам с болью в животе назначают КТ абдоминальной области. Однако КТ грудной клетки, живота и таза должны быть сделаны даже когда у пациентов нет локальных симптомов или признаков аденопатии и скрытых абсцессов.
Если гемокультуры положительны, или имеются шумы в сердце, или периферические признаки предполагают эндокардит, то проводят эхокардиографию.
В целом, КТ эффективна для выявления патологий, локализованных по животу, области таза или груди.
МРТ более чувствительна, чем КТ, для выявления большинства причин лихорадки неясного происхождения, поражающей центральную нервную систему (ЦНС), и ее следует делать, если в качестве причины рассматривают ЦНС.
Дуплексная ангиография может быть полезной для идентификации случаев глубокого венозного тромбоза.
Радионуклидное сканирование с индий-111-мечеными гранулоцитами может помочь исключить некоторые инфекционные или воспалительные процессы. Эта техника вообще-то вышла из употребления, потому что, как считают, слишком мало способствует установлению диагноза, но в некоторых сообщениях имеются сведения, что она дает более высокий диагностический показатель, чем КТ (1).
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) может также быть информативна для обнаружения очага лихорадки. ПЭТ-сканирование показывает области высокой метаболической активности, которые являются областями воспаления и инфекции.
Биопсия может потребоваться, если нарушения выявлены в той ткани, по которой можно провести биопсию (например, печень, костный мозг, кожа, плевра, лимфоузлы, кишечник, мышцы). Экземпляры биопсии должны быть оценены с позиций гистопатологии и посевом на предмет бактерий, грибов, вирусов и микобактерий или отправлены на молекулярный диагностический анализ (полимеразная цепная реакция). Биопсия мышц или биопсия кожи с сыпью могут подтвердить васкулит. Двусторонняя биопсия височной артерии может подтвердить гигантоклеточный артериит у пожилых пациентов с необъяснимой лихорадкой неизвестного происхождения.
Справочные материалы по тестированию
1. Fisher RE, Drews AL, Palmer EL: Lack of clinical utility of labeled white blood cell scintigraphy in patients with fever of unknown origin. Open Forum Infect Dis 9(3):ofac015, 2022. doi: 10.1093/ofid/ofac015
Лечение лихорадки неясного происхождения
Лечение лихорадки неясного генеза направлено на причину нарушения. Жаропонижающие должны назначаться рационально, принимая во внимание продолжительность и выраженность.
Лихорадка неизвестного происхождения в пожилом возрасте
Причины лихорадки неизвестного происхождения у пожилых людей обычно похожи на те, которые характерны для населения в целом, но заболевания соединительной ткани идентифицируются чаще. Самыми частыми причинами являются:
Основные положения
Классическая лихорадка неизвестного происхождения: температура тела ≥ 38° C ректально в течение > 3 недель без идентифицируемой причины спустя 3 дня после обследования в больнице или ≥ 3 амбулаторных посещений.
Идентифицируемые причины могут классифицироваться как инфекционные, соединительно-тканные, относящиеся к новообразованиям, или прочие.
Оценка должна быть основана на синтезе анамнеза и физикального осмотра, с особым упором на факторы риска и вероятные причины, основанные на отдельных обстоятельствах.
