Молекулярные компоненты иммунной системы

Антитела состоят из 4 полипептидных цепей (2 идентичные тяжелые цепи и 2 идентичные легкие цепи), соединенных дисульфидными связями и образующих Y-образную конфигурацию (см. рисунок В-клеточный рецптор). И тяжелая, и легкая цепи имеют варабильный (V) и константный (С) участки.

В-клеточный рецептор

Рецептор В-клеток состоит из Ig-молекулы, прикрепленной к поверхности клетки. СН = константный участок тяжелой цепи; CL = константный участок легкой цепи; Fab = антигенсвязывающий фрагмент; Fc = кристаллизующийся фрагмент; Ig = иммуноглобулин; L-каппа (к) или лямбда (λ) = два типа легких цепей; VH = вариабельный участок тяжелой цепи; VL = вариабельный участок легкой цепи.

V-участки располагаются на аминоконцевых частях Y-конфигурации белка; они называются вариабельными, потому что содержат различные аминокислоты, которые и определяют специфичность АТ. В участках V специфичность иммуноглобулина (Ig) определяют гипервариабельные регионы. Они также функционируют как антигены (идиотипические детерминанты), с которыми могут связываться определенные природные (антиидиотипические) АТ; это связывание помогает в регуляции B-клеточного ответа.

С-регион тяжелых цепей состоит из относительно постоянной последовательности аминокислот (изотип), которая характерна для каждого класса lg. В-лимфоциты могут изменять изотип тяжелой цепи продуцируемого lg. Поскольку Ig сохраняет вариабельные участки тяжелых цепей и полностью легкую цепь, сохраняется его АГ-специфичность.

Аминотерминальный (вариабильный) конец АТ связывается с АГ и формирует комплекс АГ-АТ. Участок связывания антигена (Fab) Ig состоит из легкой цепи и фрагмента тяжелой цепи и включает V-участок молекулы Ig (т.е., это участок смешанного состава). Кристаллизующийся фрагмент (Fc) содержит большую часть С-участков, Fc отвечает за активацию комплемента и связывание с Fc-рецепторами на клетках.

Антитела подразделяются на 5 классов:

• IgM

• IgG

• IgA

• IgD

• IgE

Классы определяются типом тяжелой цепи:

• Мю (μ) для IgM

• Гамма (γ) для IgG

• Альфа (α) для IgA

• Эпсилон (ε) для IgE

• Дельта (δ) для IgD

Существует также 2 типа легких цепей:

• Каппа (κ)

• Лямбда (λ)

Каждый из 5 классов Ig могут иметь либо каппа-, либо лямбда-легкие цепи.

IgM является первым АТ, которое формируется после встречи с новым АГ. Он состоит из 5 Y-молекул (10 тяжелых и 10 легких цепей), связанных простой связью. IgM циркулирует преимущественно во внутрисосудистом пространстве; он связывается и агглютинирует АГ и может активировать комплемент, что облегчает фагоцитоз. Изогемагглютининами являются преимущественно IgM. Мономер IgM является АГ-рецептором на поверхности В-лимфоцитов. Пациенты с синдромом гипер-IgM имеют дефект генов, участвующих во включении конкретного класса антител (например, генов, кодирующих CD40, CD154 [также известного как CD40L], AID [индуцируемая активацией цитидин-деаминаза] или NEMO [ключевой регулятор ядерного фактора κаппа-B]); поэтому уровни IgА, IgM и IgЕ у них низкие или вовсе отсутствуют, а уровни циркулирующих IgM нередко высокие.

IgG является наиболее распространенным изотипом lg в сыворотке крови и циркулирует во внутри- и во внесосудистом пространствах. Он покрывает антиген, что приводит к активации комплемента и облегчает фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами. IgG является основным циркулирующим Ig, который вырабатывается после повторного контакта с АГ (вторичный иммунный ответ) и является преобладающим изотипом, содержащимся в коммерческих препаратах гамма-глобулина. IgG защищает от бактерий, вирусов и токсинов. Это единственный изотип Ig, который проникает через плаценту; следовательно, этот класс антител важен для защиты новорожденных. Однако патологические антитела IgG (например, антитела против Rh0[D], антитела против SSA [к антигену А, которые ассоциируются с синдромом Шегрена] и аутоантитела к стимулирующим рецепторам антитиреотропного гормона), если они присутствуют у матери, потенциально могут вызвать серьезные заболевания у плода.

Выделяют 4 подкласса IgG: lgG1, lgG2, lgG3 и lgG4. Они пронумерованы в порядке убывания концентрации в сыворотке крови. Подклассы IgG отличаются, главным образом, по их способности активировать комплемент; lgG1 и lgG3 наиболее эффективны, lgG2 менее эффективен и lgG4 неэффективен. lgG1 и IgG3 являются эффективными медиаторами клеточной цитотоксичности, опосредованной антителами; IgG4 и IgG2 менее эффективны в этом плане. Количество клеток, генерирующих IgG4, увеличивается при IgG4-ассоциированных заболеваниях.

IgA присутствует на поверхностях слизистых оболочек, в сыворотке и в секретах (слюна, слезная жидкость, секрет респираторного, желудочно-кишечного и мочеполового трактов, молозиво), где обеспечивает начальную антибактериальную и антивирусную защиту. J-цепь связывает IgA в димер – формируется молекула секреторного IgA. Секреторный IgA синтезируется плазмоцитами в субэпителиальной части слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Избирательный дефицит IgA относительно распространен, но не имеет большого значения с точки зрения клиницистов, поскольку существует перекрестная функциональность между другими классами антител.

IgD ко-экспрессирован с IgM на поверхности молодых В-лимфоцитов. Функционируют ли эти два класса по-разному на поверхности В-клетки, и если да, то насколько по-разному, пока неясно. Уровни сывороточного IgD очень низкие и любая уникальная функция циркулирующего IgD в значительной степени неизвестна, хотя есть некоторые доказательства иммунорегуляторной роли при ответах Тх2 клеток (1) (см. таблицу Функции Т-клеток).

IgE присутствует в низкой концентрации в сыворотке крови и в слизистом секрете дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. IgE с высокой степенью аффинности связывается с рецепторами, присутствующими в больших количествах на тучных клетках и базофилах, и в меньшей степени — на некоторых других гемопоэтических клетках, включая дендритные клетки. Если АГ взаимодействует с 2 молекулами IgE на поверхности тучных клеток или базофилов, клетки дегранулируют, высвобождая химические медиаторы, которые вызывают воспалительную реакцию. Уровень IgE повышается при атопических пораже­ниях (атопической и экзогенной астме, сенной лихорадке, атопическом дерматите) и паразитарных инфекциях.

1. 1. Shan M, Carrillo J, Yeste A, et al. Secreted IgD Amplifies Humoral T Helper 2 Cell Responses by Binding Basophils via Galectin-9 and CD44. Immunity 2018;49(4):709-724.e8. doi:10.1016/j.immuni.2018.08.013

Хемокины индуцируют хемотаксис и миграцию лейкоцитов. Существует большое семейство хемокинов, насчитывающее по меньшей мере 47 членов, которые включают 4 подмножества (C, CC, CXC, CX3C), определяемые количеством и расположением их аминоконцевых цистеиновых остатков. Хемокиновые рецепторы (CCR5 на Т-лимфоцитах памяти, моноцитах/макрофагах, дендритических клетках; CXCR4 на остальных Т-лимфоцитах) являются ко-рецепторами для проникновения ВИЧ (вируса иммунодефицита человека) в клетку. Антагонисты CXCR4 могут быть полезны при комбинированной терапии протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) вырабатывается эндотелиальными клетками и фибробластами.

Основным биологическим действием Г-КСФ является

• Стимуляция роста предшественников нейтрофилов

Клиническое применение Г-КСФ состоит в

• Обратном развитии нейтропении после химиотерапии и/или лучевой терапии

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) вырабатывается эндотелиальными клетками, фибробластами, макрофагами, тучными клетками и T-хелперами (Th).

Основные воздействия ГМ-КСФ проявляются в

• Стимулировании роста моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов и предшественников базофилов

• Активации макрофагов

Клиническое применение ГМ-КСФ состоит в

• Обратном развитии нейтропении после химиотерапии и/или лучевой терапии

Образование аутоантител против ГМ-КСФ может привести к альвеолярному протеинозу.

Макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ)вырабатывается эндотелиальными клетками, эпителиальными клетками и фибробластами.

Основным эффектом М-КСФ является

• Стимуляция роста предшественников моноцитов

Клиническое использование М-КСФ заключается в

• Возможности его применения для стимуляции репарации тканей

Интерфероны – это семейство белков, обладающих противовирусной активностью, которые также действуют как иммуномодуляторы. Доказательства избыточной активности интерферона характерны для пациентов с системной красной волчанкой (1).

ИФН-альфа вырабатывается лейкоцитами.

Основными эффектами ИФН-альфа являются

• Угнетение вирусной репликации

• Увеличение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса I

Клиническое применение ИФН-альфа включает

• Лечение хронического гепатита B, хронического гепатита C, связанной со СПИДом саркомы Капоши, остроконечных кондилом, волосатоклеточного лейкоза, хронического миелолейкоза, фолликулярной лимфомы и метастатической меланомы

ИФН-бета вырабатывается фибробластами.

Основными эффектами ИФН-бета являются

• Угнетение вирусной репликации

• Увеличение экспрессии молекул MHC класса I

Клинические применения ИФН-бета включают

• Сокращение числа обострений рецидивирующего рассеянного склероза

ИФН-гамма вырабатывается натуральными киллерами (НК), цитотоксическими Т-клетками 1-го типа (Tс1) и Т-хелперами 1-го типа (Th1).

Основными эффектами ИФН-гамма являются

• Угнетение вирусной репликации

• Увеличение ГКГ классов I и II и экспрессии Fc рецептора.

• Активация макрофагов и NК-клеток

• Антагонизм к некоторым эффектам ИЛ-4

• Ингибирование пролиферации TH2-лимфоцитов

Клиническое применение ИФН-гамма включает

• Инфекционный контроль при хроническом гранулематозном заболевании

• Задержку прогрессирования тяжелого злокачественного остеопетроза

Интерлейкины (от ИЛ-1 до ИЛ-38) совместно продуцируются широким спектром клеток и оказывают множественный эффект на развитие клеток и регуляцию иммунного ответа. К наиболее исследованным с точки зрения клинической значимости интерлейкинам относятся:

ИЛ-1 (альфа и бета) вырабатываются В-лимфоцитами, дендритными клетками, эндотелием, макрофагами, моноцитами и естественными киллерными клетками (ЕКК).

Основными эффектами ИЛ-1 являются

• Костимуляция активации Т-лимфоцитов путем повышения выработки цитокинов (например, ИЛ-2 и его рецептора)

• Усиление пролиферации и созревания В-лимфоцитов

• Повышение цитотоксичности ЕК-клеток

• Выработка ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, ГМ-КСФ и простагландина E2 макрофагами

• Провоспалительная активность за счет индукции хемокинов, молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) и сосудистых молекул клеточной адгезии 1 (VCAM-1) на эндотелии.

• Индукция сна, отсутствие аппетита, высвобождение тканевого фактора и острофазовых белков и резорбция костей остеокластами

• Эндогенная пирогенная активность

Клиническая значимость ИЛ-1 включает

• При наличии моноклональных антител (мАТ) к ИЛ-1-бета: лечение синдромов периодической лихорадки и системного ювенильного идиопатического артрита, острой подагры, пирофосфатного артрита (псевдоподагры)

• При наличииантагонистов рецепторов ИЛ-1 (ИЛ-1RA): лечение взрослых с ревматоидным артритом умеренного и тяжелого течения и пациентов с мультисистемным воспалительным заболеванием неонатального возраста (NOMID)

ИЛ-2 вырабатывается Th1-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-2 являются

• Индукция пролиферации активированных Т- и В-лимфоцитов

• Повышение цитотоксичности ЕК-клеток и уничтожение опухолевых клеток и бактерий моноцитами и макрофагами

Клиническая значимость ИЛ-2 включает

• Для ИЛ-2: лечение метастазирующего почечно-клеточного рака и метастатической меланомы

• Для мАТ к рецептору анти-ИЛ-2: помощь в предотвращении реакции острого отторжения после трансплантации почки

ИЛ-3 (также известный как мульти-КСФ) вырабатывается Т-лимфоцитами и тучными клетками

Основными эффектами ИЛ-3 являются

• Стимуляция роста и дифференцировки гемопоэтических предшественников

• Стимуляция роста тучных клеток

Клиническая значимость ИЛ-3 включает

• Терапия, направленная на альфа-цепь рецептора ИЛ-3 с помощью моноклональных антител или Т-клеток химерного антигенного рецептора (CAR), что может быть полезным у пациентов с определенными заболеваниями, часто гематогенными видами рака, такими как рецидивирующий рефрактерный острый миелолейкоз

ИЛ-4 вырабатывается тучными клетками, НК-клетками, натуральными киллерами Т-клетками (НКТ), гамма-дельта-Т-лимфоцитами, Tс2- и Th2-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-4 являются

• Индукция TH2-лимфоцитов

• Стимуляция пролиферации активированных B-, T-лимфоцитов и тучных клеток

• Активация молекул MHC II класса на В-клетках и макрофагах и CD23 на В-клетках

• Подавление выработки ИЛ-12, следствием чего является ингибирование дифференцировки Th1-лимфоцитов

• Усиление фагоцитоза макрофагов

• Индукция переключения на синтез IgG1 и IgE

Клиническая значимость ИЛ-4 включает

• Участие ИЛ-4 (совместно с ИЛ-13) в выработке IgE при атопической аллергии

• Лечение с помощью мАТ к рецепторам ИЛ-4 используется у пациентов со средней и тяжелой степенью атопического дерматита

ИЛ-5 вырабатывается тучными клетками и Th2-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-5 являются

• Индукция пролиферации эозинофилов и активированных В-лимфоцитов

• Индукция переключения на синтез IgA

Клиническая значимость ИЛ-5 включает

• Лечение с помощью мАТ к ИЛ-5 используется у пациентов с тяжелой эозинофильной астмой и эозинофильным гранулематозом с полиангиитом

• Для мАт к рецепторам ИЛ-5: эффективность в лечении пациентов с тяжелой эозинофильной астмой

ИЛ-6 вырабатывается дендритными клетками, фибробластами, макрофагами, моноцитами и Th2-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-6 являются

• Индукция дифференцировки В-клеток в плазматические клетки и дифференциации миелоидных стволовых клеток

• Индукция реактантов острой фазы

• Усиление пролиферации Т-клеток

• Стимуляция дифференцировки TC-клеток

• Пирогенная активность

Клиническая значимость ИЛ-6 включает

• Лечение с помощью мАТ к ИЛ-6 используется при многоочаговой болезни Кастлемана у пациентов, отрицательных по ВИЧ и вирусу герпеса человека 8 (ВГЧ-8).

• Лечение с помощью мАТ к рецепторам ИЛ-6 используется при ревматоидном артрите в случае, если ответ на антагонисты ФНО неадекватен, а также при лечении ювенильного идиопатического артрита, гигантоклеточного артериита, а также тяжелой формы синдрома высвобождения цитокинов, возникающего после лечения CAR-T-клетками. В сочетании с дексаметазоном – лечение пациентов с COVID-19 с гипоксией и системным воспалением.

ИЛ-7 вырабатывается стромальными клетками костного мозга и тимуса.

Основными эффектами ИЛ-7 являются

• Индукция дифференциации лимфоидных стволовых клеток в предшественники Т- и В-лимфоцитов

• Активация зрелых Т-лимфоцитов

Клиническая значимость ИЛ-7 включает

• Потенциальная иммуностимуляция при лечении вирусных инфекций, рака и лимфопенического сепсиса

ИЛ-8 (хемокины) вырабатываются эндотелиальными клетками, макрофагами и моноцитами.

Основным эффектом ИЛ-8 является

• Опосредование хемотаксиса и активация нейтрофилов

Клиническая значимость ИЛ-8 включает

• Для антагонистов ИЛ-8: возможность применения для лечения хронических воспалительных заболеваний

ИЛ-9 вырабатывается Th-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-9 являются

• Индукция пролиферации тимоцитов

• Усиление роста тучных клеток

• Синергичное действие с ИЛ-4 с целью индуцировать переключение на синтез IgG1 и IgE

В целом, клинические испытания мАТ к ИЛ-9 при лечении астмы не выявили их эффективности (2).

ИЛ-10 вырабатывается В-лимфоцитами, макрофагами, моноцитами, Tc-клетками, Th2-клетками и регуляторными Т-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-10 являются

• Подавление секреции ИЛ-2 Th1-клетками

• Подавление выработки молекул MHC класса II и цитокинов (например, ИЛ-12) моноцитами, макрофагами и дендритными клетками, тем самым ингибируя дифференцировку Th1-клеток

• Ингибирование пролиферации Т-лимфоцитов

• Усиление дифференцировки В-лимфоцитов

Клиническая значимость ИЛ-10 включает

• Возможное подавление патологического иммунного ответа при аллергии и аутоиммунных заболеваниях

ИЛ-11 вырабатывается стромальными клетками костного мозга.

Основными эффектами ИЛ-11 являются

• Стимуляция дифференцировки про-В клеток и мегакариоцитов

• Индукция реактантов острой фазы

Клиническая значимость ИЛ-11 включает

• Предотвращение развития тромбоцитопении после миелосупрессивной химиотерапии

ИЛ-12 вырабатывается В-лимфоцитами, дендритными клетками, макрофагами и моноцитами.

Основное биологическое действие ИЛ-12 заключается в

• Важном значении для дифференцировки TH1-клеток

• Индукции пролиферации TH1-клеток, CD8 Т-лимфоцитов, гамма- и дельта-Т-лимфоцитов, ЕКК и выработки ими ИФН-гамма

• Усилении цитотоксичности ЕК и Т-лимфоцитов CD8

Клиническая значимость ИЛ-12 включает

• Для мАТ к анти-ИЛ-12: лечение бляшечного псориаза и псориатического артрита

ИЛ-13 вырабатывается тучными клетками и Th2-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-13 являются

• Ингибирование активации и секреции цитокинов макрофагами

• Коактивация пролиферации В-клеток

• Активация молекул CD23 и МНС класса II на В-лимфоцитах и моноцитах

• Индукция переключения на синтез IgG1 и IgE

• Индукция молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (VCAM-1)

Клиническая значимость ИЛ-13 включает

• Участие ИЛ-13 (совместно с ИЛ-4) в выработке IgE при атопической аллергии

IL-15 вырабатывается В-лимфоцитами, дендритными клетками, макрофагами, моноцитами, ЕК-клетками и Т-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-15 являются

• Индукция пролиферации Т-клеток, NК-клеток и активированных В-клеток

• Индукция выработки цитокинов и цитотоксичности ЕК-клеток и CD8 Т-лимфоцитов

• Хемотаксическая активность по отношению к Т-лимфоцитам

• Стимуляция роста кишечного эпителия

Клиническая значимость ИЛ-15 включает

• Возможность его использования в качестве иммуностимулирующего препарата при лечении рака

ИЛ-16 вырабатывается хелперными Т-клетками и цитотоксическими Т-клетками

Основными эффектами ИЛ-16 являются

• Хемотаксическая активность по отношению к CD4 Т-клеткам, моноцитам и эозинофилам

• Индукция молекул ГКГ класса II

Клиническая значимость ИЛ-16 включает

• Потенциал для стимуляции восстановления CD4+ Т-лимфоцитов у пациентов с ВИЧ-инфекцией

• Антагонисты ИЛ-16 могут применяться при аллергических и аутоиммунных заболеваниях

ИЛ-17 (А и F) вырабатываются Th17-клетками, гамма- и дельта-Т-лимфоцитами, натуральными киллерами Т-клетками (НКТ-клетками) и макрофагами.

Основными эффектами ИЛ-17 являются

• Провоспалительное действие

• Стимуляция выработки цитокинов (например, ФНО, ИЛ-1 бета, ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ)

Клиническая значимость ИЛ-17 включает

• Для мАт к ИЛ-17A: лечение взрослых с активным анкилозирующим спондилитом, активным псориатическим артритом или бляшечным псориазом от умеренной до тяжелой степени, но ингибирование может спровоцировать воспалительное заболевание кишечника

ИЛ-18 вырабатывается моноцитами, макрофагами и дендритными клетками.

Основными эффектами ИЛ-18 являются

• Индукция выработки ИФН-гамма Т-лимфоцитами

• Повышение цитотоксичности ЕК-клеток

ИЛ-18 пытались использовать в качестве иммунотерапевтического препарата при раке, но его эффективности установить не удалось.

ИЛ-20 вырабатывается моноцитами, макрофагами и дендритными клетками.

Основными эффектами ИЛ-20 являются

• Провоспалительное действие

• Стимуляция пролиферации кератиноцитов

Клиническая значимость ИЛ-20 включает

• У пациентов с псориазом повышено количество рецепторов к ИЛ-20 на кератиноцитах

ИЛ-21 вырабатывается натуральными киллерами Т-клетками (НКТ-клетками) и Th-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-21 являются

• Стимуляция пролиферации В-лимфоцитов после перекрестного сшивания с CD40

• Стимуляция ЕК-клеток

• Костимуляция Т-клеток

• Стимуляция пролиферации клеток-предшественников в костном мозге

Клиническая значимость ИЛ-21 включает

• В клинических испытаниях: стимуляция цитотоксических Т-клеток и ЕК-клеток при раке

• Для антагонистов ИЛ-21: возможность их использования при лечении аутоиммунных заболеваний

ИЛ-22 вырабатывается ЕК-клетками, Th17-клетками и гамма-дельта-Т-клетками.

Основными эффектами ИЛ-22 являются

• Провоспалительная деятельность

• Индукция синтеза острофазовых белков

Клиническая значимость ИЛ-22 включает

• Для антагонистов ИЛ-22: возможность их использования при лечении аутоиммунных заболеваний

ИЛ-23 вырабатывается дендритными клетками и макрофагами.

Основным эффектом ИЛ-23 является

• Индукция пролиферации TH-лимфоцитов

Клиническая значимость ИЛ-23 включает

• Для мАТ к ИЛ-23: лечение бляшечного псориаза, псориатического артрита и болезни Крона

ИЛ-24 вырабатывается В-лимфоцитами, макрофагами, моноцитами и Т-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-24 являются

• Подавление роста опухолевых клеток

• Индукция апоптоза в опухолевых клетках

Клиническая значимость ИЛ-24 включает

• Возможность использования при лечении рака

ИЛ-25 (также называемый ИЛ-17E) продуцируется Т-клетками, макрофагами, дендритными клетками, тучными клетками, эозинофилами и эпителием.

Основным эффектом ИЛ-25 является

• Стимуляция клеток Th2

Клиническая значимость ИЛ-25 включает

• Берет участие в развитии аллергии и аутоиммунных заболеваний (3)

ИЛ-27 вырабатывается дендритными клетками, моноцитами и макрофагами.

Основным эффектом ИЛ-27 является

• Индукция TH1-клеток

Клиническая значимость ИЛ-27 включает

• Возможность использования при лечении рака

ИЛ-31 вырабатывается Th2-лимфоцитами.

Основным эффектом ИЛ-31 является

• Провоспалительная деятельность

Клиническая значимость ИЛ-31 включает

• Его роль в атопическом дерматите, астме, и воспалительных заболеваниях кишечника

ИЛ-32 вырабатывается ЕК-клетками и Т-лимфоцитами.

Основными эффектами ИЛ-32 являются

• Провоспалительная деятельность

• Участие в активации апоптоза Т-лимфоцитов

Клиническая значимость ИЛ-32 включает

• Возможность использования при лечении аутоиммунных заболеваний

ИЛ-33 вырабатывается эндотелиальными клетками, стромальными клетками и дендритными клетками.

Основными эффектами ИЛ-33 являются

• Стимуляция TH2-цитокинов

• Стимуляция эозинофилии

Клиническая значимость ИЛ-33 включает

• Для антагонистов ИЛ-33: потенциальный препарат для лечения астмы

ИЛ-34 вырабатывается кератиноцитами и нейронами.

Основными эффектами ИЛ-34 являются

• Поддержка роста клеток и выживаемости моноцитов

• Стимуляция дифференцировки моноцитов в макрофаги

Клиническая значимость ИЛ-34 включает

• Возможное вовлечение в патогенез ревматоидного артрита (4) и воспалительного заболевания кишечника

ИЛ-35 вырабатывается регуляторными Т-лимфоцитами, макрофагами и дендритными клетками.

Основным эффектом ИЛ-35 является

• Подавление воспаления, например, путем индукции регуляторных Т- и В-лимфоцитов и ингибирования TH17-клеток

Клиническая значимость ИЛ-35 включает

• Возможность использования для подавления патогенных иммунных реакций при аллергии и аутоиммунных нарушениях

ИЛ-36 продуцируется эпителием, моноцитами, макрофагами, дендритными клетками и Т-клетками.

Основным эффектом ИЛ-36 является

• Провоспалительная деятельность

Клиническая значимость ИЛ-36 включает

• Способствует развитию воспаления при псориазе

ИЛ-37 вырабатывается макрофагами и воспаленной тканью.

Основными эффектами ИЛ-37 являются

• Противовоспалительный

• Возможный антагонист рецептора ИЛ-18

Клиническая значимость ИЛ-37 включает

• Возможность блокировать воспаление

Существуют альфа и бета формы ТФР с 3 подтипами ТФР-бета.

ТФР-альфа вырабатывается эпителиальными клетками, моноцитами макрофагами, клетками мозга и кератиноцитами.

Основными эффектами ТФР-альфа являются

• Стимуляция пролиферации и дифференциации клеток

• Регуляция выработки слизи

• Подавление секреции желудочной кислоты

Клиническая значимость ТФР-альфа включает

• Антагонисты ТФР-альфа облегчают симптомы при болезни Менетрие

ТФР-бета вырабатывается В-лимфоцитами, макрофагами, тучными клетками и TH3-клетками.

Основными эффектами семейства TGF-бета являются

• Провоспалительное действие (например, как хемоаттрактант для моноцитов и макрофагов), но также и противовоспалительное действие (например, ингибируя пролиферацию лимфоцитов)

• Индукция переключения на синтез IgA

• Стимуляция репарации тканей и фиброза

Клиническая значимость ТФР-бета включает

• Исследования антагонистов (например, антисмысловых олигонуклеотидов) при лечении рака в настоящий момент продолжаются (5).

ФНО-альфа (кахектин) вырабатывается В-лимфоцитами, дендритными клетками, макрофагами, тучными клетками, моноцитами, ЕК-клетками и TH-клетками.

Основные эффекты ФНО-альфа включают

• Кахексия

• Индукцию секреции ряда цитокинов (например, ИЛ-1, КСФ-ГМ, ИФН-гамма), которые стимулируют воспаление

• Индукцию экспрессии E-селектина на поверхности эндотелия

• Активацию макрофагов

• Противовирусную активность

• Цитотоксичность к опухолевым клеткам

Клиническая значимость ФНО-альфа включает

• Для антагонистов ФНО-альфа (мАТ или растворимые рецепторы): лечение ревматоидного артрита, бляшечного псориаза, болезни Крона, рефрактерной к стандартным видам лечения, а также язвенного колита, гнойного гидраденита, болезни Бехтерева, псориатического артрита, полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита, неинфекционного интермедиарного увеита, заднего увеита и панувеита. Несмотря на свое название, блокирование активности ФНО не приводит к значительному увеличению частоты развития первичного или вторичного рака.

ФНО-бета (лимфотоксин) вырабатывается TC-лимфоцитами и TH1-лимфоцитами.

Основные эффекты ФНО-бета включают

• Цитотоксичность к опухолевым клеткам

• Противовирусную активность

• Усиление фагоцитоза нейтрофилами и макрофагами

• Участие в развитии лимфоидных органов

Клиническая значимость ФНО-бета включает

• Для антагонистов ФНО-бета: действуют аналогично хорошо изученным антагонистам ФНО-альфа, но их большая эффективность продемонстрирована не была

1. 1. Tanaka Y, Kusuda M, Yamaguchi Y. Interferons and systemic lupus erythematosus: Pathogenesis, clinical features, and treatments in interferon-driven disease. Mod Rheumatol 2023;33(5):857-867. doi:10.1093/mr/roac140

2. 2. Oh CK, Leigh R, McLaurin KK, Kim K, Hultquist M, Molfino NA. A randomized, controlled trial to evaluate the effect of an anti-interleukin-9 monoclonal antibody in adults with uncontrolled asthma. Respir Res 2013;14(1):93. Опубликовано 2013 Sep 19. doi:10.1186/1465-9921-14-93

3. 3. Liu Y, Shao Z, Shangguan G, Bie Q, Zhang B. Biological Properties and the Role of IL-25 in Disease Pathogenesis. J Immunol Res 2018;2018:6519465. Опубликовано 23 сентября 2018 г. doi:10.1155/2018/6519465

4. 4. Zhou RP, Wu XS, Xie YY, et al. Functions of interleukin-34 and its emerging association with rheumatoid arthritis. Immunology 2016;149(4):362-373. doi:10.1111/imm.12660

5. 5. Lee HJ. Recent Advances in the Development of TGF-β Signaling Inhibitors for Anticancer Therapy. J Cancer Prev 2020;25(4):213-222. doi:10.15430/JCP.2020.25.4.213