Лабораторные исследования печени и желчного пузыря

Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) высвобождаются из поврежденных гепатоцитов; таким образом, эти ферменты являются чувствительными индикаторами повреждения гепатоцитов. Истинные нормальные значения АЛТ варьируются от 29 до 33 МЕ/л у мужчин и от 19 до 25 МЕ/л у женщин, что ниже, чем те, которые используются в качестве референтных значений многими коммерческими лабораториями.

Существенно высокие значения (> 500 МЕ/л), которые указывают на острый гепатоцеллюлярный некроз или поражение, обычно возникают в результате следующего:

• Острый вирусный гепатит

• Гепатит, вызванный токсинами или лекарственными препаратами;

• Ишемический/гипоксический гепатит или инфаркт печени

Высокие уровни обычно сохраняются в течение нескольких дней или недель, в зависимости от этиологии повреждения. Уровень повышения может не отражать степень повреждения печени. Последовательные измерения лучше отражают тяжесть и прогноз, чем единичное исследование. Падение значений до нормы указывает на выздоровление, если это не сопровождается увеличением билирубина и протромбинового времени (ПВ) или международного нормализационного отношения (МНО), что может указывать на острую печеночную недостаточность, которою также называют фульминантной печеночной недостаточностью. При острой печеночной недостаточности уровни ферментов могут нормализоваться, поскольку остается меньше гепатоцитов; таким образом, такая нормализация не указывает на улучшение функции печени.

Уровни аминотрансфераз также могут быть значительно высокими в следующих случаях:

• обострение аутоиммунного гепатита;

• реактивация хронического гепатита В;

• Лекарственные или токсин-индуцированные заболевания печени

• пассаж камня по общему желчному протоку

• острый синдром Бадда–Киари;

• острая жировая печень беременных;

• Острая болезнь Вильсона

Умеренное повышение уровней АЛТ и АСТ (300–500 МЕ/л) сохраняется при хронических заболеваниях печени (например, при хроническом гепатите), при билиарной обструкции, за исключением отхождения камня через общий желчный проток, что может вызвать преходящее заметное повышение уровня ферментов.

Незначительное повышение (<300 МЕ/л) – неспецифично и часто наблюдается при таких заболеваниях, как:

• Цирроз печени

• Хронический вирусный гепатит

• неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)

• холестатические заболевания печени;

• Гепатоцеллюлярный рак, холангиокарцинома и метастатический рак печени

• Алкогольная болезнь печени и алкогольный гепатит

• Лекарственно-индуцированное заболевание печени

Аминотрансферазы могут быть слегка повышены или даже нормальны при некоторых заболеваниях печени, например

• Гемохроматоз

• Лекарственно-индуцированное заболевание печени (такое как повреждение печени, вызванное метотрексатом или амиодароном)

• Хронический гепатит В и хронический гепатит С

• НАЖБП

• Инфильтративные заболевания печени (например, печеночный саркоидоз, амилоидоз)

• Дефицит альфа-1-антитрипсина

• Первичный билиарный холангит

• Первичный склерозирующий холангит

Повышение уровня АЛТ некоторым образом специфично для заболеваний печени. Поскольку АСТ присутствует в сердце, скелетной мускулатуре, почках и в поджелудочной железе, повышение ее уровня может отражать рабдомиолиз или повреждение одного из перечисленных органов. При большинстве заболеваний печени отношение АСТ к АЛТ < 1. Однако, при алкогольной болезни печени характерно, что такое соотношение > 2, потому что у пациентов с алкоголизмом обычно наблюдается дефицит пиридоксал-5'-фосфата; он необходим для синтеза АЛТ, но менее важен для синтеза АСТ. Это объясняет, почему АЛТ и АСТ обычно понижены у этих пациентов (<300 МЕ/л).

ЛДГ обычно не включается в рутинные анализы, ее присутствие в других органах делает ее нечувствительной и неспецифичной для повреждения печени. ЛДГ обычно повышен при ишемическом гепатите и некоторых видах рака, которые широко инфильтрируют ткань печени.

Билирубин, пигмент желчи, продуцируется при разрушении белков гема, в основном – гема гемоглобина стареющих красных клеток крови. Неконъюгированный (свободный) билирубин нерастворим в воде и, таким образом, не может выводиться с мочой; большая его часть связывается с альбумином в плазме. Билирубин конъюгируется в печени с глюкуроновой кислотой для формирования водорастворимого билирубин диглюкуронида. Затем конъюгированный билирубин выводится черенз желчные пути в 12-перстную кишку, где метаболизируется в уробилиногены (некоторые из которых всасываются и ресекретируются в желчь), а затем в уробилины оранжевого цвета (большинство из которых выделяется с фекалиями). Эти желчные пигменты придают стулу типичный цвет.

Гипербилирубинемия возникает в результате одного или нескольких из следующих факторов:

• Увеличение продукции билирубина

• снижения печеночного захвата или конъюгации;

• Снижение экскреции желчи (см. Желтуха)

Обычно общий билирубин в основном представлен неконъюгированной фракцией с показателями < 1,2 мг/дл (< 20 мкмол/л). Фракционные измерения оценивают пропорцию конъюгированного билирубина (т.е., прямого, называемого так из-за того, что он измеряется напрямую без использования растворителей). Фракционность наиболее полезна при оценке неонатальной желтухи и для понимания причины повышенного уровня билирубина при остальных нормальных печеночных тестах, что дает основания предполагать, что причина – не в гепатобилиарной дисфункции.

Неконъюгированная гипербилирубинемия непрямая фракция билирубина > 85% отражает повышение продукции билирубина (например, при гемолизе) или нарушение захвата печенью или конъюгации (например, при синдроме Жильбера). Такое повышение уровня неконъюгированного билирубина обычно в < 5 раз от нормального (< 6 мг/дл [< 100 мкмоль/л]), в случае если нет конкурирующего повреждения печени.

Конъюгрованная гипербилирубинемия (прямая фракция билирубина > 50%) возникает при снижении образования желчи или ее экскреции (холестаз). При наличии других нарушений печеночных проб, высокий уровень билирубина в сыворотке указывает на гепатоцеллюлярную и/или билиарную дисфункцию. Сывороточный билирубин отчасти не реагирует на печеночную дисфункцию. Однако переход тяжелой гипербилирубинемии в первичный билиарный холангит (ранее называемый первичным билиарным циррозом), первичный склерозирующий холангит, алкогольный гепатит и острую печеночную недостаточность свидетельствует о плохом прогнозе.

Билирубинурия свидетельствует о наличии конъюгированного билирубина в моче; билирубин попадает в мочу, потому что его уровень в крови заметно повышен, что указывает на тяжелое заболевание. Неконъюгированный билирубин является нерастворимым в воде и связан с альбумином, именно поэтому не может выводиться с мочой. Билирубинурия может определяться у постели пациента с помощью коммерческих тестовых мочевых полосок при остром вирусном гепатите или других гепатобилиарных заболеваниях, даже до появления желтухи. Тем не менее точность таких тестов ограниченна. Результаты могут оказаться ложноотрицательными при хранении образца мочи длительное время, при приеме витамина С, или если моча содержит нитраты (например, при инфекции мочевых путей). Подобно этому повышение уровня уробилиногена неспецифично и нечувствительно.

Повышенный уровень этого фермента гепатоцитов предполагает холестаз. Результаты могут быть неспецифичны, поскольку щелочная фосфатаза состоит из различных изоферментов и имеет широкое внепеченочное распространение (например, в плаценте, тонком кишечнике, крови, почках, и, в частности, в костях).

Уровень щелочной фосфатазы повышается ≥4 норм в течение 1–2 дней после появления билиарной обструкции, вне зависимости от области ее появления. Уровень может оставаться повышенным в течение нескольких дней после разрешения билиарной обструкции, поскольку период полураспада ЩФ составляет примерно 7 дней. Повышение до 3 норм обычно происходит при многих заболеваниях печени, включая:

• хронические холестатические заболевания печени с гепатитом (т.е., вирусный гепатит, первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, лекарственное поражение печени)

• Цирроз печени

• объемные образования (например, карцинома);

• инфильтративные процессы (например, амилоидоз, саркоидоз, туберкулез, метастазы, абсцессы);

• сифилитический гепатит (ЩФ может быть диспропорционально повышена по сравнению с обычными изменениями в других печеночных показателях)

• Отторжение трансплантата печени после пересадки

Изолированные повышения показателей (т.е., когда другие результаты печеночных проб нормальные) могут сопровождать

• очаговые поражения печени (например, абсцесс, опухоль)

• частичную или периодическую обструкцию желчевыводящих протоков (например, конкремент, стриктура, склерозирующий холангит, холангиокарцинома)

• сифилитческий гепатит;

• Инфильтративные заболевания

• хронические холестатические заболевания печени (т.е., первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, лекарственное поражение печени)

• Отторжение трансплантата печени после пересадки

Изолированное повышение также происходит при отсутствии очевидной печеночной или билиарной патологии, как в следующих случаях:

• некоторые типы рака без вовлечения печени (например, бронхогенная карцинома, ходжинская лимфома, почечноклеточная карцинома);

• после приема жирного мяса (поскольку фермент образуется в тонком кишечнике);

• при беременности (т к фермент образуется в плаценте);

• у детей и подростков, которые все еще растут (из-за роста костей)

• при хронической почечной недостаточности (из-за фермента, продуцируемого в кишечнике и костях)

Уровни гамма-глютамил транспептидазы или 5-нуклеотидазы, которая более специфична для печени, позволяют дифференцировать печеночные или внепеченочные источники щелочной фосфатазы лучше, чем ее фракционирование, которое технически более сложно. Также у пожилых людей без иных клинически выраженных заболеваний повышение ЩФ обычно связано с проблемами опорно-двигательной системы (например, при болезни Педжета) и могут не требовать дальнейших исследований состояний печени.

Повышение уровня этого фермента так же чувствительно, как у щелочной фосфатазы, для выявления холестаза и билиарной обструкции, но более специфично, почти всегда указывая на гепатобилиарную дисфункцию. Поскольку уровни ЩФ и 5′-нуклеодазы не всегда коррелируют, один показатель может быть нормален, а другой повышен.

Уровень этого фермента повышается при гепатобилиарной дисфункции, особенно при холестазе, и свободно коррелирует с уровнями АЛТ и 5′-нуклеотидазой. Уровни не повышаются при патологии костей, в период детства или во время беременности. Однако прием алкоголя, некоторых лекарственных средств (например, некоторых противосудорожных препаратов, варфарина), трав и некоторых пищевых продуктов может индуцировать микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450), заметно увеличивая уровень ГГТ и тем самым несколько ограничивая его специфичность.

ПВ может выражаться во времени (секунды) или, что предпочтительно, как отношение измеренного ПВ у пациента к контрольному лабораторному значению (МНО—см. Обследование). МНО более точно, чем ПВ мониторирует антикоагуляцию. ПТВ или МНО являются значимыми показателями способности печени синтезировать фибриноген и витамин-K-зависимые факторы свертывания: факторы II (протромбин), VII, IX и X. Изменения могут происходить быстро, потому что некоторые из задействованных факторов свертывания имеют короткий биологический период полураспада (например, 6 часов для фактора VII). Аномалии, указывающие на тяжелую гепатоцеллюлярную дисфункцию, – угрожающий признак риска развития острой печеночной патологии. При хронических заболеваниях печени повышение МНО или ПВ указывает на прогрессирующую печеночную недостаточность. Уровни МНО или ПВ не повышаются при умеренной гепатоцеллюлярной дисфункции и часто находятся в пределах нормы при компенсированном циррозе.

Удлиненное ПВ и измененное МНО могут возникать в результате нарушений коагуляции как в случае коагулопатии потребления, так и дефицита витамина К. Мальабсорбция жиров, как при холестазе, может вызывать дефицит витамина К. Выраженная гепатоцеллюлярная дисфункция может быть исключена при хроническом холестазе, если введение витамина К (10 мг подкожно или внутривенно) корректирует ПВ на ≥ 30% в течение 24 часов.

Большинство сывороточных белков синтезируются гепатоцитами, включая альфа-и бета-глобулины, альбумин и большинство факторов свертывания (за исключением фактора VIII, продуцируемого сосудистым эндотелием, или гамма-глобулина, продуцируемого В-клетками). Гепатоциты также производят белки, которые помогают в диагностике специфических заболеваний:

• альфа-1-антитрипсин (отсутствует или понижен при дефиците альфа-1-антитрипсина)

• церулоплазмин (понижен при болезни Вильсона);

• трансферрин (насыщается железом при гемохроматозе);

• Ферритин (значительно повышен при гемохроматозе)

Эти белки обычно повышаются в ответ на повреждение (например, при воспалении) различных тканей, так что повышение может быть неспецифичным и не иметь отношения к заболеваниям печени. И наоборот, уровни этих белков в сыворотке могут снижаться при циррозе печени.

Сывороточный альбумин обычно снижается при хронических заболеваниях печени, из-за перераспределения объемов жидкости (например, при асците), при уменьшении печеночного синтеза или того и другого. Значения <3 гр/дл <30 гр/л позволяют предположить сниженный синтез, вызванный одной из следующих причин:

• выраженный цирроз (наиболее частая причина)

• Алкогольная болезнь печени

• хроническое воспаление

• Недостаток поступающего с пищей белка

Гипоальбуминемия также может возникнуть в результате массивной потери альбумина через почки (например, при нефротическом синдроме), кишечник (например, при протеин-теряющих гастроэнтеропатиях) или кожу (например, из-за ожогов или эксфолиативного дерматита).

Поскольку период полураспада альбумина составляет около 20 дней, для повышения или снижения его уровня в сыворотке обычно требуются недели, хотя при критических заболеваниях изменения могут быть быстрыми.

Азотные соединения, попадающие в толстую кишку (например, потребленный белок, выделяемая мочевина), расщепляются бактериями-резидентами с высвобождением аммиака. Затем аммиак всасывается и переносится через портальную вену в печень. Здоровая печень очищает портальную кровь от аммиака и превращает его в глютамин, который метаболизируется и выводится почками в виде мочевины. У пациентов с портосистемным шунтированием и хроническим заболеванием печени, пораженная печень не элиминирует аммиак, который вскоре попадает в системное кровообращение, что может способствовать развитию портосистемной (печеночной) энцефалопатии. Повышение уровня аммиака наблюдается при печеночной энцефалопатии, но уровни могут быть ложно завышены или занижены. При выраженном повреждении печени следующие причины могут привести к повышению уровня аммиака:

• продукты с высоким содержанием белка;

• Желудочно-кишечные кровотечения

• Гипокалиемия

• Метаболический алкалоз

• Некоторые препараты (например, алкоголь, барбитураты, диуретики, опиоиды, вальпроат)

• высокодозная химиотерапия;

• Парентеральное питание

• Почечная недостаточность

• экстремальное мышечное напряжение и истощение мышц;

• Отравление салицилатами

• Шок

• Уретеросигмоидостомия

• Мочеполовая инфекция с уреазопродуцитрующими микроорганизмами, (например Proteus mirabilis)

Поскольку степень повышения уровня аммиака плохо коррелирует с тяжестью печеночной энцефалопатии, этот показатель имеет ограниченное использование при мониторировании терапии.

При острой печеночной недостаточности, в отличие от портосистемного шунтирования, повышение уровня аммиака в артериальной крови происходит из-за тяжелой острой дисфункции гепатоцитов и/или некроза, и может быть плохим прогностическим признаком.

При хронических заболеваниях печени сывороточные иммуноглобулины часто повышены. Тем не менее, это повышение неспецифично и может не приносить пользы при клинической оценке. При остром гепатите уровни повышаются незначительно, умеренно – при хроническом активном гепатите и значительно при аутоиммунном гепатите. Диагностическое значение имеет повышение различных типов иммуноглобулинов:

• IgM при первичном билиарном холангите (ранее называемый первичным билиарным циррозом)

• IgA при алкогольной болезни печени;

• IgG при аутоиммунном гепатите и вирусных гепатитах

Эти гетерогенные антитела позитивны, обычно в высоких титрах, у > 95% пациентов с первичным билиарным холангитом. Также они иногда присутствуют в следующих ситуациях:

• Аутоиммунный гепатит

• Лекарственный гепатит;

• Другие аутоиммунные нарушения, такие как нарушения соединительной ткани, миастения, аутоиммунный тиреоидит, болезнь Аддисона и аутоиммунная гемолитическая анемия

Антимитохондриальные антитела могут помочь определить причину холестаза, потому что они обычно отсутствуют при обструкции внепеченочных желчных протоков и первичном склерозирующем холангите.

Другие антитела могут помочь в диагностике следующих заболеваний:

• Аутоиммунный гепатит: антигладкомышечные антитела (антиактиновые), антинуклеарные антитела (AНA), которые дают гомогенную (диффузную) флюоресценцию и антитела к печеночно-почечным микросомам типа I (anti-LKM1) также часто присутствуют,

• первичный билиарный холангит: антимитохондриальные антитела – ключ к диагнозу,

• первичный склерозирующий холангит: перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (p-ANCA) свидетельствуют в пользу диагноза.

• IgG4-холангиопатия: иммуноглобулин G4 часто повышен.

Изолированные отклонения в значениях указанных антител никогда не являются поводом для диагноза и не позволяют выявить патогенез заболевания.

АФП, гликопротеин, обычно синтезируемый в желточном мешке эмбриона, а затем – фетальной печенью, повышен у новорожденных и беременных. АФП быстро снижается в течение первого года жизни, достигая взрослых значений (в норме < 10-20 нг/мл или < 10-20 мг/л в зависимости от лаборатории) в возрасте до 1 года. Увеличение АФП, независимо от того, насколько оно малое, должно инициировать рассмотрение возможности первичной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Сывороточный уровень АФП в целом коррелирует с размером опухоли, ее дифференциацией и наличием метастазов. Поскольку небольшие опухоли могут продуцировать мало АФП, его увеличение позволяет предположить наличие ГЦК, особенно когда опухоль >3 см в диаметре. АФП также помогает предсказать прогноз.

Иногда уровень АФП может повышаться до 500 нг/мл при острой (фульминантной) печеночной недостаточности. Умеренное повышение АФП наблюдается при остром и хроническом гепатите, вероятно отражая регенерацию печени. Высокие уровни АФП также могут набдлюдаться при некоторых других заболеваниях (например, эмбриональной тератокарциноме, гепатобластомах у детей, при некоторых метастазах рака желудочно-кишечного тракта, некоторых холангиокарциномах), но эти ситуации нечасты и обычно могут быть дифференцированы на основании клинических и гистопатологических признаков.

Чувствительность, специфичность и пиковые уровни АФП у пациентов с ГЦК варьируют в популяции, отражая различия таких факторов, как распространенность гепатита и этничность. В регионах с относительно низкой распространенностью гепатита (например, в Северной Америке, Западной Европе). Пороговые значения АФП от 20 нг/мл до 100 нг/мл (20–100 мкг/л) имеют чувствительность 61% и специфичность 86% (1). Тем не менее не все карциномы продуцируют АФП. Таким образом, АФП не является идеальным скрининговым тестом, но играет свою роль в диагностике ГКК и может использоваться для оценки ответа на терапию. Уровни, превышающие норму (>20 нг/мл [20 мкг/л]), особенно при их тенденции к повышению, конкретно предполагают наличие ГЦК. У пациентов с циррозом и очаговыми образованиями и высоким уровнем (например, > 200 нг/мл [200 мкг/л]) предсказательное значение высоко. Наилучшим инструментом для адекватного скрининга обычно служит комбинация определения АФП и выполнения УЗИ.

Степень фиброза печени можно оценить с помощью нескольких неинвазивных анализов крови. Они включают тесты, основанные на общих лабораторных результатах, включая АСТ, АЛТ и тромбоциты, такие как APRI, FIB4, и показатель фиброза неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и проприетарные показатели, такие как FibroTest^TM (известный как FibroSure^® в США), который включает в себя несколько параметров. Эти анализы крови позволяют отличить пациентов с отсутствием фиброза от пациентов с развитым фиброзом, но в значительной степени с помощью этих анализов не представляется возможным различать стадии фиброза. Эти анализы крови часто используются в сочетании с ультразвуковой эластографией или переходной эластографией с контролем вибрации для оценки фиброза печени, особенно у пациентов с хроническим гепатитом С и неалкогольной жировой болезнью печени.

1. 1. Zhang J, Chen G, Zhang P, et al: The threshold of alpha-fetoprotein (AFP) for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysisPLoS One 15(2):e0228857, 2020. doi: 10.1371/journal.pone.0228857