Неонатальная гипербилирубинемия

Гипербилирубинемия может быть вызвана одним или более из следующих процессов:

• Увеличение выработки

• Снижение печеночного захвата

• Снижением конъюгации

• Нарушенная экскреция

• Нарушенный ток желчи (холестаз)

• Повышенная энтерогепатическая циркуляция

Есть несколько способов классификации и обсуждения причин гипербилирубинемии. Поскольку преходящая желтуха распространена среди здоровых новорожденных (в отличие от взрослых, у которых желтуха всегда означает расстройство), гипербилирубинемии могут быть классифицированы как физиологические или патологические. Они могут быть разделены по тому, является ли гипербилирубинемия неконъюгированной и/или конъюгированной. Она также может быть классифицирована по механизму действия (см. таблицу Причины гипербилирубинемии новорожденных).

Большинство случаев связано с неконъюгированной гипербилирубинемией. Некоторые из наиболее распространенных причин желтухи новорожденных включают:

• Физиологическую гипербилирубинемию

• Желтуха при грудном вскармливании

• Желтуху грудного молока

• Патологическую гипербилирубинемию из-за гемолитической болезни

Дисфункция печени (например, вызванная парентеральным питанием, провоцирующим холестаз, сепсис новорожденных или неонатальный гепатит) может привести к конъюгированной или смешанной гипербилирубинемии.

Физиологическая гипербилирубинемия происходит почти у всех новорожденных. Более короткое время жизни неонатальных эритроцитов увеличивает образование билирубина, дефицитная конъюгация, связанная с дефицитом УДФ-глюкуронилтрансферазы, снижает его выведение, а низкое содержание бактерий в кишечнике в сочетании с повышенным гидролизом конъюгированного билирубина увеличивает энтерогепатическую циркуляцию. Уровень билирубина обычно повышается в течение первых 3–4 дней жизни (7 дней у младенцев из Восточной Азии, у которых уровень билирубина при рождении выше) и снижается в дальнейшем (1).

Желтуха грудного вскармливания развивается у 1/6 младенцев, находящихся на грудном вскармливании в течение первой недели жизни. Грудное вскармливание повышает печеночную циркуляцию билирубина у некоторых младенцев со сниженным потреблением молока и связанными с ним обезвоживанием или низкой калорийностью питания. Увеличенная энтерогепатическая циркуляция также может возникнуть в результате сниженного содержания кишечных бактерий, которые преобразуют билирубин в невсасываемые метаболиты.

Желтуха грудного молока отличается от желтухи грудного вскармливания. Она развивается после первых 5–7 дней жизни с пиком примерно в 2 недели. Считается, что она обусловлена повышенной концентрацией бета-глюкуронидазы в грудном молоке, что приводит к увеличению деконъюгации и реабсорбции билирубина.

Патологическую гипербилирубинемию у доношенных новорожденных диагностируют, если:

• Желтуха проявляется в первые 24 часа, через неделю жизни или длится > 2 недель

• Общий билирубин сыворотки крови возрастает на > 5 мг/дл/день (> 86 мкмоль/л/день)

• Младенцы имеют симптомы или признаки серьезного заболевания

Некоторые из наиболее распространенных патологических причин:

• Иммунная и неиммунная гемолитическая анемия

• резорбция гематомы;

• Сепсис

• Гипотиреоз

1. 1. Bentz MG, Carmona N, Bhagwat MM, et al. Beyond "Asian": Specific East and Southeast Asian Races or Ethnicities Associated With Jaundice Readmission. Hosp Pediatr. 2018;8(5):269-273. doi:10.1542/hpeds.2017-0234

Анамнез настоящего заболевания должен включать возраст начала (в часах) и продолжительность желтухи. Важные сопутствующие симптомы включают вялость и плохое сосание (что может указывать на возможную ХБЭ), которые могут перейти в ступор, гипотонию или судороги и в конечном счете в гипертонию. Характер кормлений может указывать на возможную желтуху грудного молока или недостаточное питание. Поэтому анамнез должен включать особенности кормления: что младенец ест, в каком количестве и как часто, мочеиспускание и стул (что может указывать на желтуху грудного молока или недоедание), насколько хорошо младенец прикладывается к груди или берет соску бутылки, чувствует ли родитель, что молоко прибыло, глотает ли младенец во время кормлений и кажется ли он сытым после них.

Обзор систем должен выявлять симптомы причины, в т.ч. дыхательную недостаточность, лихорадку и раздражительность или летаргию (сепсис), гипотонию и плохое питание (гипотиреоз, нарушение обмена веществ), а также повторные эпизоды рвоты (кишечная непроходимость).

При оценке истории болезни нужно уделять особое внимание инфекционным заболеваниям матери (TORCH-инфекции), заболеваниям, которые могут привести к ранней гипербилирубинемии (сахарному диабету у матери), материнскому резус-фактору и группе крови (несовместимости групп крови матери и плода), а также истории длительных или трудных родов (гематома или травмы от щипцов).

Необходимо отслеживать наследственные заболевания в семейном анамнезе, которые могут вызвать желтуху, в т.ч. дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) или другие дефициты эритроцитарных ферментов, талассемию и сфероцитоз, а также любые случаи желтухи у братьев и сестер.

В изучении анамнеза приема лекарств следует обратить особое внимание на препараты, которые могут способствовать появлению желтухи (например, цефтриаксон, противомалярийные препараты, сульфонамиды [сульфонамиды не вызывают желтуху, но они могут нанести гораздо больший вред при более низких измеренных уровнях билирубина, поскольку они вытесняют билирубин из альбумина, увеличивая фракцию свободного билирубина]).

Осмотр общих клинических внешних признаков и витальных знаков.

Кожу проверяют на степень желтушности. Нежное давление на кожу может помочь выявить наличие желтухи.

Объективное обследование должно быть сфокусировано на признаках причинных расстройств.

Общий осмотр проводится с целью выявления плеторы (вследствие смешивания крови плода и матери); макросомии (вследствие сахарного диабета у матери); вялости или крайней возбудимости (вследствие сепсиса или инфекции), а также любых дисморфических особенностей, таких как макроглоссия (с гипотиреозом) и плоская спинка носа или двусторонний эпикантус (при синдроме Дауна).

При обследовании головы и шеи отмечают любые синяки и отеки кожи головы, соответствующие цефалогематоме.

Легкие проверяют на потрескивания (хрипы), хрипение и ослабленное дыхание (пневмония).

Живот обследуют на вздутие, наличие разрастания (гепатоспленомегалия) или субъективного ощущения боли (кишечная непроходимость).

Неврологическое обследование должно сосредоточиться на признаках гипотонии или слабости (нарушение обмена веществ, гипотиреоз, сепсис).

Тревожными являются следующие симптомы:

• Желтуха в первый день жизни

• Общий билирубин сыворотки крови близок к часовому уровню обменного переливания

• Скорость подъема общего билирубина сыворотки крови > 0,2 мг/дл/ч (> 3,4 мкмоль/л/ч) или > 5 мг/дл/день (> 86 мкмоль/л/день)

• Концентрация конъюгированного билирубина > 1 мг/дл (> 17 мкмоль/л), если общий сывороточный билирубин < 5 мг/дл (< 86 мкмоль/л) или > 20% общего билирубина сыворотки крови (предполагает неонатальный холестаз)

• желтуха после 2 недель

• Вялость, раздражительность, расстройство дыхания

Оценка должна быть направлена на различение патологической и физиологической желтухи. Могут помочь анамнез, объективное обследование и время возникновения (см. таблицу Физические признаки желтухи новорожденных), но, как правило, измеряются уровни общего и конъюгированного билирубина сыворотки крови.

Желтуха, которая развивается в первые 24–48 часов или сохраняется > 2 недель, скорее всего, патологическая. Желтуха, которая не становится очевидной до 2–3 дня, в большей степени соответствует физиологической желтухе грудного вскармливания или желтухе грудного молока. Исключение – недостаточная секреция билирубина под действием метаболических факторов (например, синдром Криглера – Наджара, гипотиреоз, прием препаратов), которая может стать очевидной только через 2 – 3 дня. В таких случаях билирубин обычно достигает пика в течение первой недели, накапливается в количестве <5 мг/дл/день (< 86 мкмоль/л) и может оставаться заметным в течение длительного периода. Поскольку большинство новорожденных в настоящее время выписывают из больницы или палаты новорожденных в течение 48 часов, во многих случаях гипербилирубинемию обнаруживают только после выписки.

Диагноз гипербилирубинемии подозревают на основании цвета младенца и подтверждают измерением уровня билирубина в сыворотке крови. Неинвазивные методы измерения билирубина у младенцев, в том числе чрескожные методы и методы цифровой диагностики, используются все чаще и хорошо коррелируют с измерениями сывороточного билирубина. Риск гипербилирубинемии определяется на основании возраст-специфических (в часах жизни) уровней общего билирубина в сыворотке крови.

Концентрация билирубина > 10 мг/дл (> 171 мкмоль/л) у недоношенных детей или > 18 мг/дл (> 308 мкмоль/л) у доношенных новорожденных требует дополнительного обследования, в т. ч. определения гематокрита, мазков крови, ретикулоцитов, постановки прямой пробы Кумбса, определения концентрации общего и прямого билирубина в сыворотке крови, а также группы крови и резус-фактора у младенцев и матери.

Другие тесты, такие как посев крови, мочи и СМЖ для выявления сепсиса и других серьезных заболеваний и измерения уровней ферментов эритроцитов для обнаружения атипичных причин гемолиза, могут быть показаны на основании анамнеза и данных объективного обследования. Такие обследования также могут быть показаны для любого новорожденного с исходным уровнем билирубина > 25 мг/дл (> 428 мкмоль/л).

Фототерапия – использование света для фотоизомеризации свободного билирубина в формы, которые более растворимы в воде и могут быстро выводиться печенью и почками без глюкуронидации. Она обеспечивает радикальное лечение гипербилирубинемии новорожденных и профилактику возникновения ХБЭ (1). Фототерапия остается стандартом лечения, чаще всего с использованием флуоресцентного белого света. (Голубой свет с длиной волны от 425 до 475 нм является наиболее эффективным для интенсивной фототерапии).

Для новорожденных, родившихся на сроке ≥ 35 недель беременности, существуют рекомендации по фототерапии в зависимости от гестационного возраста. (См. также рисунок Пороговые значения фототерапии для младенцев без факторов риска нейротоксичности при гипербилирубинемии). Рекомендации отличаются для тех, у кого есть дополнительные факторы риска нейротоксичности. Факторы риска нейротоксичности при гипербилирубинемии включают гестационный возраст < 38 недель; уровень альбумина < 3,0 г/дл; изоиммунную гемолитическую болезнь, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или другие гемолитические состояния; сепсис; или любую значительную клиническую нестабильность в течение предыдущих 24 часов. Фототерапия не показана при билирубинемии за счет конъюгированного билирубина.

Пороговые значения фототерапии для младенцев без факторов риска нейротоксичности при гипербилирубинемии

Data from Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics. 2022;150(3):e2022058859. doi:10.1542/peds.2022-058859. (См. ссылку для получения дополнительной информации.)

Для новорожденных, родившихся < 35 недели беременности, пороговые уровни билирубина для лечения ниже, так как недоношенные дети подвержены значительному риску нейротоксичности. Чем более недоношен ребенок, тем ниже пороговый показатель (см. таблицу Предлагаемые пороговые показатели для начала фототерапии или обменного переливания крови у младенцев < 35 недель гестации).

Поскольку видимая желтуха может исчезнуть за время фототерапии, даже если уровень билирубина в сыворотке крови остается повышенным, цвет кожи нельзя использовать в качестве критерия для оценки тяжести желтухи. Кровь, взятая для определения билирубина, должна быть защищена от яркого света, т.к. билирубин в пробирках для сбора крови может подвергаться быстрому фотоокислению.

Это метод лечения может быстро извлечь билирубин из обращения и показан при тяжелой гипербилирубинемии, которая чаще всего происходит при иммунном гемолизе. Небольшие количества крови отбирают и заменяют через катетер пупочной вены или другой доступный путь, чтобы удалить частично гемолизированные и покрытые антителами эритроциты, а также циркулирующие иммуноглобулины. Кровь заменяется непокрытыми донорскими эритроцитами, которые не имеют эритроцитных мембранных антигенов, связывающих циркулирующие антитела. То есть I группа крови используется, если новорожденный чувствителен к антигенам антител, а резус-отрицательная кровь – если новорожденный чувствителен к резус-антигенам. Так как эритроциты взрослых доноров имеют больше локализаций АВО-антигенов, чем фетальные клетки, типоспецифическое переливание крови усилит гемолиз. Только неконъюгированная гипербилирубинемия может вызвать ХБЭ, так что если конъюгированный билирубин повышен, уровень неконъюгированного, а не общего, билирубина используют для определения потребности в обменном переливании крови.

Для младенцев с гестационным возрастом ≥ 35 недель имеются рекомендации с недельными значениями для каждого часа жизни применительно к младенцам с факторами риска нейротоксичности и без них (2). Если уровень сывороточного билирубина > 25 мг/дл (≥ 428 ммоль/л)при первичном обследовании новорожденного, подготовка обменного переливания крови должна быть предпринята в случае, если с помощью интенсивной фототерапии не удается снизить уровень билирубина.

Для младенцев, рожденных < 35 недель беременности, были предложены пороговые уровни (см. таблицу Рекомендуемые пороговые уровни для начала проведения фототерапии или обменного переливания крови у новорожденных 35 недель беременности). Ранее некоторые практикующие врачи использовали критерии, основанные только на весе пациента, но данные критерии были заменены более конкретными рекомендациями, описанными выше.

У доношенных младенцев чаще всего проводят обменное переливание 160 мл/кг (что вдвое превышает общий объем крови младенца) эритроцитарной массы в течение 2–4 часов; альтернативным вариантом является проведение 2 последовательных замен крови по 80 мл/кг в течение 1–2 часов (3). При обменном переливании объем крови отбирают и затем немедленно заменяют переливаемой кровью. Объем каждого переливания может варьировать в зависимости от размера ребенка, но чаще всего для среднего доношенного ребенка объем составляет около 20 мл. Эту процедуру повторяют, пока не будет произведен обмен полного требуемого объема. Для тяжелобольных или недоношенных детей используют аликвоты по 5–10 мл, чтобы избежать внезапных значительных изменений объема крови. Цель заключается в снижении уровня билирубина почти на 50%, притом что гипербилирубинемия может восстановиться приблизительно до 60% от предтрансфузионного уровня в течение 1–2 часов. Этот способ также подходит для снижения целевого уровня на 1–2 мг/дл (17–34 мкмоль/л) у младенцев с состояниями, которые повышают риск возникновения ХБЭ (например, сепсис, ацидоз). Обменное переливание крови, возможно, придется повторить, если уровень билирубина остается высоким.

Существуют риски и осложнения, связанные с обменным переливанием крови, и успех фототерапии снизил частоту проведения этой процедуры.

1. 1. Bhutani VK; Committee on Fetus and Newborn; American Academy of Pediatrics. Phototherapy to prevent severe neonatal hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 2011;128(4):e1046-e1052. doi:10.1542/peds.2011-1494

2. 2. Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics. 2022;150(3):e2022058859. doi:10.1542/peds.2022-058859

3. 3. Falciglia HS, Greenwood C. Double Volume Exchange Transfusion: A Review of the “Ins and Outs”. Neoreviews 2013; 14 (10): e513–e520. https://doi.org/10.1542/neo.14-10-e513