Гемолитическая болезнь плода и новорожденного — гемолитическая анемия плода или новорожденного, вызванная трансплацентарной передачей материнских антител к эритроцитам плода. Это заболевание обычно обусловлено несовместимостью групп крови плода и матери, часто по антигену Rho(D). Диагностику начинают с пренатального скрининга матери на антигены и антитела; однако может потребоваться и скрининг отца, а также серийное измерение титров материнских антител и обследование плода. Лечение может включать внутриутробную трансфузию или обменное переливание крови у новорожденного. Профилактика заключается в введении Rho(D) иммуноглобулина резус-негативным женщинам.
Гемолитическая болезнь плода (ранее называвшаяся эритробластозом плода) классически возникает в результате несовместимости по Rho(D), которая может развиться, когда женщина с резус-отрицательной кровью оплодотворяется мужчиной с резус-положительной кровью и зачинает плод с резус-положительной кровью, что иногда приводит к гемолизу.
Другие типы несовместимости матери и плода, которые могут вызывать эритробластоз плода, которые могут вызвать гемолитическую болезнь плода и новорожденного, включают антигенные системы Келла, Даффи, Кидда, MNS, Лютерана, Диего, Xg, P, Ee и Cc, а также с другими антигенами. Несовместимость групп крови по системе ABO не вызывает гемолитическую болезнь плода и новорожденного.
Патофизиология гемолитической болезни плода и новорожденного
Эритроциты (ККТ) плода в норме проникают через плаценту в кровоток матери на протяжении всей беременности. Поток достигает максимума к сроку родов. Перенос больших объемов (10–150 мл) считается значительным фето-материнским кровотечением; оно может возникнуть в результате травмы и иногда после родов или прерывания беременности. У женщин с резус-отрицательной кровью, вынашивающих плоды с резус-положительной кровью, фетальные эритроциты стимулируют продукцию материнских антител к Rh-антигенам. Чем объемнее перенос эритроцитов, тем больше антител продуцируется. Механизм такой же при вовлечении других антигенных систем; однако несовместимость по Kell также вызывает подавление продукции эритроцитов в костном мозге.
Другие возможные причины продукции материнских антирезусных антител – инъекции иглами, загрязненными резус-положительной кровью, и непреднамеренная трансфузия резус-положительной крови.
Во время первой сенситизирующей беременности осложнений не возникает; однако при последующих беременностях материнские антитела проникают сквозь плаценту и лизируют фетальные эритроциты, вызывая анемию, гипоальбуминемию и иногда сердечную недостаточность, связанную с высоким выбросом, или гибель плода. Анемия стимулирует костный мозг плода производить и высвобождать незрелые эритроциты (эритробласты) в периферическое кровообращение плода (гемолитическая болезнь плода и новорожденного). Гемолиз вызывает подъем уровня непрямого билирубина у новорожденных, что проявляется ядерной желтухой. Как правило, изоиммунизация никак не проявляется у беременных женщин.
Диагностика гемолитической болезни плода и новорожденного
Rh-типирование и скрининг антител материнской крови
Серийное измерение уровней антител и измерение кровотока в средней мозговой артерии при беременностях с подозрением на риск
Бесклеточный скрининг ДНК плода
При первом пренатальном визите у всех женщин проверяют группу крови, тип резуса, анти-Rho(D) и другие антитела, образующиеся в ответ на антигены и могущие стать причиной развития гемолитической болезни плода и новорожденного (контрольный серологический скрининг).
Если у женщины резус-отрицательная кровь и положительный результат теста на анти-Rho(D) или положительный результат теста на другое антитело, которое может вызвать гемолитическую болезнь плода и новорожденного, определяют группу крови и зиготность отца (если отцовство точно установлено). Если у него резус-отрицательная кровь и нет антигенов, соответствующих антителам, выявленным у матери, дальнейшее обследование не требуется. Если у него резус-положительная кровь или обнаружены антигены, следует измерить титры материнских анти-Rh антител.
Если титры антирезусных антител матери положительные, но ниже лабораторных критических значений (как правило, 1:8–1:32), их измеряют каждые 2–4 недели после 20 недель. Если критическое значение превышено, следует измерить кровоток в средней мозговой артерии (СМА) плода с интервалом в 1–2 недели в зависимости от исходных данных измерения кровотока и анамнеза заболевания; целью является выявление сердечной недостаточности, обусловленной высоким сердечным выбросом, свидетельствующим о высоком риске наличия анемии. При повышении кровотока для данного гестационного возраста нужно рассмотреть чрезкожную пункцию с получением пуповинной крови и внутриматочное переливание крови.
Если отцовство несомненно и отец, возможно, гетерозиготен по Rho(D), определяют тип резуса плода. Если кровь плода резус-положительна или неизвестной резус-принадлежности и если кровоток в СМА повышен, вероятна анемия.
Когда Rhо(D) статус неопределен, можно провести неинвазивный бесклеточный скрининг ДНК плода в материнской крови для определения гена RHD. Неинвазивное тестирование на наличие других генов (например, RHCE, KEL) доступно в Европе.
Лечение гемолитической болезни плода и новорожденного
Внутриутробная гемотрансфузия
Иногда родоразрешение на сроке 32-35 недель
Если кровь плода резус-отрицательна и кровоток в СМА нормален, можно продолжить вести беременность без лечения.
При анемии плода можно провести внутриутробную гемотрансфузию в учреждении, специализированном по ведению беременностей высокого риска. Переливания проводят каждые 1-2 недели, обычно до срока 32-35 недель. В течение этого периода времени может быть рекомендовано родоразрешение при наличии признаков тяжелой анемии плода (на основе кровотока в СМА). Женщина может продолжать вынашивать до назначенного срока родов, если нет признаков тяжелой анемии плода на основании кровротока в СМА. Кортикостероиды следует назначать перед первым переливанием крови, если срок беременности > 23 недели.
Новорожденных с эритробластозом немедленно обследуют педиатры для выяснения необходимости заменного переливания крови.
Профилактика гемолитической болезни у плода и новорожденного
Профилактика заключается в назначении резус-отрицательным беременным женщинам иммуноглобулина Rho(D) на следующих сроках:
На 28 неделе беременности (или на 28 и 34 неделях)
В течение 72 часов после выкидыша или прерывания беременности на сроке < 20 недель беременности.
После любого эпизода вагинального кровотечения
После получения образцов при бопсии ворсин хориона или амниоцентеза
Сенсибилизацию матери и выработку антител, которые являются причиной гемолитической болезни плода и новорожденного, можно предотвратить, если ввести женщине иммуноглобулин Rho(D). Этот препарат содержит высокие титры противорезусных антител, которые нейтрализуют резус-положительные эритроциты плода.
Иммуноглобулин Rho(D) обычно вводится внутримышечно, но его можно вводить и внутривенно. Анти-Rh антитела сохраняются в течение > 3 месяцев после однократного введения препарата.
Иммуноглобулин Rho(D) обычно вводят всем резус-отрицательным беременным женщинам без известной предшествующей сенсибилизации, и плоду, который может быть резус-положительным. Он назначается рутинно, а не исключительно в качестве лечения эпизодов с риском фето-материнского кровотечения (например, после родов или прерывания беременности), потому что сенсибилизация может произойти раньше во время беременности без явно выраженного эпизода высокого риска.
В некоторых странах (включая США) на 28 неделе дается одна доза 300 мкг, а в других странах назначается 2 дозы (в диапазоне от 100 до 300 мкг, в зависимости от местной практики и рекомендаций) на 28 и 34 неделях (1). Дополнительная доза вводится в течение 72 часов после родов (если подтверждено, что у новорожденного резус-положительная кровь, или если не проведено определение группы крови новорожденного).
Иммуноглобулин Rho(D) также следует назначить этим пациенткам в течение 72 часов после любого эпизода, который может вызвать значительное кровотечение у матери, включая
Самопроизвольный или индуцированный аборт (в том числе выскабливание полости матки при пузырном заносе) в возрасте ≥ 12 и < 20 недель
Эктопическая беременность
Биопсия ворсин хориона или амниоцентез
Гибель плода во втором или третьем триместре
Вагинальное кровотечение во втором или третьем триместре (перед родами)
Тупая травма живота
Наружный акушерский поворот плода на головку
Рекомендации различаются в зависимости от того, требуется ли иммуноглобулин Rho(D) для самопроизвольного или индуцированного аборта на сроке < 12 недель (2, 3, 4). При беременности на таких ранних сроках некоторые медицинские сообщества не рекомендуют проводить профилактику, а другие советуют проводить ее только в случае хирургического вмешательства.
Если нет определенных данных за фетоматеринскую трансфузию, то в качестве первоначального качественного скринингового теста используется реакция розеткообразования (добавление анти-D реагента к материнской крови). Если результаты положительны, то анализ крови Клейхауэра-Бетке (кислотное выщелачивание) или проточная цитометрия могут определить объем крови плода в материнском кровотоке. Если результаты свидетельствуют о массивном (> 30 мл) забросе цельной крови, необходимо дополнительное введение (300 мкг на каждые 30 мл цельной крови плода, до 5 доз в течение 24 часов).
Справочные материалы по профилактике
1. Visser GHA, Thommesen T, Di Renzo GC, Nassar AH, Spitalnik SL; FIGO Committee for Safe Motherhood, Newborn Health. FIGO/ICM guidelines for preventing Rhesus disease: A call to action. Int J Gynaecol Obstet. 2021;152(2):144-147. doi:10.1002/ijgo.13459
2. Abortion care guideline. Geneva: World Health Organization; 2022. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
3. American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG): Practice Bulletin No. 181: Prevention of Rh D Alloimmunization. Obstet Gynecol. 2017;130(2):e57-e70. doi:10.1097/AOG.0000000000002232
4. Horvath S, Goyal V, Traxler S, Prager S: Society of Family Planning committee consensus on Rh testing in early pregnancy. Contraception. 2022;114:1-5. doi:10.1016/j.contraception.2022.07.002
Основные положения
Гемолитическая болезнь плода и новорожденного — это гемолитическая анемия у плода или новорожденного, вызванная трансплацентарной передачей материнских антител к эритроцитам плода, обычно из-за несовместимости групп крови матери и плода, часто по Rho(D) антигенам.
Всем беременным женщинам следует проводить скрининговое исследование с определением группы крови, резуса, выявлением анти-Rho(D) и других антител, которые могут вызвать гемолитическую болезнь плода и новорожденного.
Женщинам с риском сенсибилизации назначают иммуноглобулин Rho(D) на 28-й и/или 34-й неделе беременности, в течение 72 часов после родов, после амниоцентеза или биопсии ворсин хориона, а также после любого эпизода, который может вызвать или указывать на фето-материнское кровотечение (например, абдоминальная травма, вагинальное кровотечение).
Гемолитическую болезнь плода и новорожденного лечат внутриутробными переливаниями крови плода по мере необходимости, а при выявлении тяжелой анемии плода - родоразрешением на сроке 32–35 недель в зависимости от клинической ситуации.
Если женщины входят в группу риска, то периодически измеряйте уровень антител и, при необходимости, кровоток в средней мозговой артерии.
