Вторичная перегрузка железом

Вторичная перегрузка железом возникает у пациентов с:

• Гемоглобинопатии (например, серповидно-клеточная болезнь, талассемия)

• Сидеробластные анемии

• Врожденные гемолитические анемии (например, гемоглобинопатии, наследственный сфероцитоз)

• Миелодисплазия

Перегрузка железом возникает вследствие следующих механизмов:

• Увеличение всасывания железа

• Экзогенное поступление железа для лечения анемии

• Повторяющиеся переливания крови (каждая единица крови обеспечивает около 250 мг железа; накопление железа в тканях становится существенным, когда перелито более 40 единиц крови)

Увеличение всасывания железа у пациентов с неэффективным эритропоэзом может происходить отчасти из-за секреции эритроидными предшественниками эритроферрона (ЭРФЕ), который подавляет гепсидин (ингибитор всасывания железа).

Пациенты с гемоглобинопатией и врожденной гемолитической анемией, как правило, живут во взрослом состоянии, поэтому осложнения, связанные с перегрузкой организма железом, стали широко распространенными и клинически значимыми. У таких больных перегрузка железом, затронувшая сердце, печень и эндокринные органы стала распространенной причиной смерти, но выживаемость может быть увеличена при удалении железа.

Клинические последствия перегрузки железом остаются неизменными независимо от этиологии и патофизиологии перегрузки.

Исторически, у экспертов сложилось мнение, что симптомы не развиваются, пока не произошло значительное повреждение органа. Тем не менее, повреждение органа происходит медленно и неприметно; обычно первыми возникают утомляемость и неспецифические системные симптомы.

Нарушение восприимчивости к глюкозе или сахарный диабет также относятся к первоначальным проявлениям. У некоторых больных возникает гипотиреоз. У мужчин начальными симптомами могут быть гипогонадизм и эректильная дисфункция, вызванная накоплением железа в гонадах.

Заболевание печени является наиболее распространенным осложнением и может прогрессировать до цирроза. Пациенты, у которых развивается цирроз, находятся в группе повышенного риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Заболевание печени может проявляться неспецифическими симптомами и признаками, такими как утомляемость, абдоминальная боль в правом верхнем квадранте и гепатомегалия. Отклонения лабораторных показателей от нормы, указывающих на перегрузку железом и гепатит, обычно появляются задолго до того, как развиваются клинические симптомы. Заболевание печени является наиболее распространенной причиной смерти. Кардиомиопатия с сердечной недостаточностью является 2-ой по распространенности причиной. Гиперпигментация (бронзовый диабет) и поздняя кожная порфирия так же распространены, как и симптоматическая артропатия.

• Сывороточный ферритин, железо и насыщение трансферрина.

Больных с неэффективным эритропоэзом необходимо проверять на наличие вторичной перегрузки железом, которая диагностируется путем измерения сывороточного ферритина, сывороточного железа и насыщения трансферрина. Измерение уровня ферритина в сыворотке является самым простым и самым точным первичным исследованием. Повышенные уровни (> 200 нг/мл [> 200 мкг/л] у женщин или > 250 нг/мл [> 250 мкг/л] у мужчин) обычно присутствуют при вторичной перегрузке железом, но могут возникать из-за других нарушений, таких как наследственный гемохроматоз, воспалительные заболевания печени (например, хронический вирусный гепатит, стеатотическая болезнь печени, связанная с метаболической дисфункцией, алкогольная болезнь печени), рак, определенные системные воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, болезнь Стилла у взрослых, синдром активации макрофагов) или ожирение.

Дальнейшее тестирование проводится, если уровень ферритина выходит за границы нормы; исследование включает оценку уровня сывороточного железа натощак (обычно > 300 мг/дл [> 53,7 ммоль/л]) и железосвязывающей способности (уровень насыщения трансферрина, обычно > 50%). Наследственный гемохроматоз необходимо исключить по данным анамнеза и генетического исследования. Насыщение трансферрина < 45% имеет отрицательную прогностическую ценность в 97% случаев перегрузки железом (1).

Клинический калькулятор

Насыщения трансферрина

• Обычно лечение проводят с помощью железохелатирующих препаратов - деферазирокса или дефероксамина, или, реже, деферипрона

Некоторых больных можно лечить с помощью флеботомии и приема эритропоэтина для поддержания эритропоэза. Однако, поскольку это усиливает анемию, то применение флеботомии для многих пациентов не рекомендуется (например, пациенты с уровнем гемоглобина < 10 г/дл [< 100 г/л], зависящие от переливания, и те, у кого появляются симптомы анемии после флеботомии). Таким больным необходимо назначать хелатирующую терапию. Целью лечения является достижение уровня насыщения трансферрина < 50%.

Дефероксамин традиционно используется для хелатотерапии. Доза составляет 40–50 мг/кг/день для взрослых и вводится путем медленной подкожной инфузии с помощью портативного инфузомата по ночам в течение 8–12 часов 5–7 ночей/неделю. Максимальная доза составляет 50 мг/кг/день. Доза для детей > 3 лет и растущих подростков составляет 20–40 мг/кг/день внутривенно в течение 8–12 часов 5–7 дней в неделю. Обычная максимальная суточная доза составляет 40 мг/кг/день. Тем не менее, эта терапия сложна в управлении и требует от больных больших временных затрат, поэтому часто приводит к ее несоблюдению. Побочные действия включают гипотонию, нарушения желудочно-кишечного тракта и анафилаксию (острую), потерю зрения и слуха (при хроническом приеме).

Деферазирокс, оральный хелатообразователь, является эффективным и чаще всего используется как альтернатива дефероксамину. Деферазирокс снижает уровень железа и предотвращает или задерживает наступление осложнений от перегрузки железом. Начальная доза составляет 20 мг/кг перорально 1 раз/день. Пациенты находятся под ежемесячным контролем, при необходимости доза увеличивается до 30 мг/кг один раз в день. Максимальная доза составляет 40 мг/кг/день. При использовании пероральных гранул деферазирокса начальная доза составляет 14 мг/кг/день, а максимальная доза - 28 мг/кг/день. Лечение может быть прервано, когда ферритин сыворотки составляет < 500 нг/мл (< 500 мкг/л). Побочные эффекты (которые появляются примерно у 10% пациентов) могут включать тошноту, боль в животе, диарею и сыпь. Могут возникнуть нарушения функции печени и почек, поэтому периодически необходимо проводить анализы крови для оценки их состояния (например, ежемесячно, а у пациентов из группы высокого риска иногда и чаще).

Деферипрон - другой железохелатирующий препарат для перорального применения - показан для лечения больных с трансфузионной перегрузкой организма железом из-за синдрома талассемии, когда хелатотерапия деферазироксом или дефероксамином является недостаточной. Деферипрон также может использоваться в комбинации с деферазироксом потому что они имеют разные механизмы действия. Начальная доза составляет 25 мг/кг, перорально три раза в день. Максимальная доза составляет 33 мг/кг перорально 3 раза в день. Следует еженедельно проводить анализ на абсолютное число нейтрофилов в крови для отслеживания нейтропении (которая предшествует агранулоцитозу). Сывороточный уровень ферритина следует измерять каждые 2-3 месяца; лечение временно прерывается, когда показатель стабильно держится на уровне < 500 нг/мл (< 500 мкг/л).

Сахарный диабет, кардиомиопатия, эректильная дисфункция и другие вторичные проявления лечатся, как это показано. Пациентов с перегрузкой железа, которая сопровождается прогрессирующим фиброзом или циррозом печени, каждые 6 месяцев необходимо обследовать на гепатоцеллюлярную карциному с использованием УЗИ печени и биомаркеров, таких как альфа-фетопротеин.

Пациенты должны придерживаться сбалансированной диеты; совсем не требуется ограничивать потребление железосодержащих продуктов (например, красное мясо, печень). Алкоголь следует употреблять только в умеренных количествах, так как это может увеличить всасывание железа и, в большинстве случаев, увеличивает риск развития цирроза. Следует избегать пищевых добавок, содержащих витамин С, поскольку они увеличивают абсорбцию железа в двенадцатиперстной кишке.