A triagem pré-natal não invasiva para doenças genéticas, ao contrário dos testes invasivos, não implicam risco de complicações relacionadas ao teste. A triagem materna não invasiva pode ajudar as mulheres a decidir se devem fazer testes invasivos. A triagem materna não invasiva das anormalidades fetais deve ser oferecida a todas as gestantes, principalmente àquelas que ainda não se decidiram a fazer amniocentese ou a biópsia da vilosidade coriônica. Entretanto, mesmo se esta última for efetuada, ainda assim a triagem materna deve ser oferecida para verificar defeitos do tubo neural fetal.
Os valores normais variam com a idade gestacional. Também é necessário fazer correções para peso, presença de diabetes mellitus, raça e outros fatores. Pode-se fazer a triagem durante
Primeiro trimestre
2º trimestre
Ambos os trimestres de gestação (chamado rastreamento integrado ou sequencial)
Qualquer uma das 3 abordagens é aceitável. Deve-se medir os níveis de alfafetoproteína materna durante o 2º trimestre para verificar defeitos tubulares neurais. O American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) fornece recomendações para varredura para anomalias cromossômicas fetais e um gráfico mostrando o melhor momento para se realizar testes pré-natais à procura de anormalidades cromossômicas (ver ACOG: Prenatal Genetic Testing Chart).
Dicas e conselhos
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Triagem em múltiplas gestações
Todas as modalidades de rastreamento em gestações de feto único estão disponíveis para pacientes com gestação gemelar. Em gestações gemelares, o desempenho do rastreamento utilizando métodos tradicionais (triplo, quádruplo) tem sensibilidade e especificidade mais baixas do que nas gestações únicas. O desempenho do rastreamento por DNA livre de células (cfDNA) parece ser comparável em gestações de feto único e gemelares. Como a maioria das gestações gemelares dicoriônicas é contraditório em relação a anormalidades cromossômicas, são necessários testes diagnósticos para distinguir qual gêmeo é afetado. Porém, o rastreamento de anormalidades no cromossomo sexual em gestações gemelares geralmente não está disponível.
Nenhum protocolo de rastreamento com testes séricos ou de cfDNA foi validado para gestações triplas ou de ordem mais alta.
Triagem de 1º trimestre
Foto de Jeffrey S. Dungan, MD.
Triagem no primeiro trimestre deve ser oferecida a todas as gestantes. Fornece informações rapidamente, de modo que o diagnóstico definitivo pode ser feito com biópsia de vilo corial. Uma vantagem importante da triagem no 1º trimestre é que a interrupção da gestação é mais segura no 1º em vez de no 2º trimestre.
Um dos métodos de triagem para síndrome de Down fetal, trissomia 18 e trissomia 13 é a análise de DNA livre de células (cfDNA) no plasma materno, que pode ser feito desde já 10 semanas de gestação. As taxas de detecção utilizando essa tecnologia são mais altas do que com métodos mais antigos. Outro método, chamado triagem de analitos, utiliza múltiplos marcadores séricos maternos [alfa-fetoproteína, beta gonadotropina coriônica humana (beta-hCG), estriol, inibina A] para detectar defeitos do tubo neural, síndrome de Down (e outras anormalidades cromossômicas) e alguns outros defeitos ao nascimento. A triagem à procura de analitos é feita entre 15 e 20 semanas de gestação.
Teste de ácido nucleico fetal livre de células
O teste de DNA livre de células (cfDNA) é um tipo de triagem fetal não invasiva que pode identificar anormalidades cromossômicas fetais em gestações únicas pela análise de ácidos nucleicos fetais livres de células circulantes em uma amostra de sangue materno. Esse teste pode ser feito já na 10ª semana de gestação, e está substituindo o rastreamento tradicional não invasivo feito no 1º e 2º trimestres em muito centros. A triagem de DNA livre de células é mais precisa do que triagem de marcadores séricos e não depende da idade gestacional. A CfDNA envolve a coleta de células fetais, mas é considerado um teste de triagem, não um teste diagnóstico fetal definitivo.
Ácidos nucleicos fetais livres células, mais comumente fragmentos de DNA, se disseminam na circulação materna durante a decomposição normal das células trofoblásticas placentárias. A variação nas quantidades dos fragmentos de cromossomos específicos prevê anomalias cromossômicas fetais de maneira muito mais precisa do que triagem tradicional combinada no 1º e 2º trimestres utilizando análise sérica e ultrassonografia. Além disso, anormalidades cromossômicas sexuais (X, XXX, XYY, XXY) podem ser identificadas em gestações únicas, embora com precisão relativamente mais baixa. Ensaios de validação precoces relataram > 99% de sensibilidade e especificidade para a identificação da síndrome de Down (trissomia 21) e trissomia 18 em gestações de alto risco. Também pode-se detectar trissomia do 13, embora a sensibilidade e especificidade sejam relativamente mais baixas (1).
O rastreamento baseado no DNA livre de células (cell-free DNA, cfDNA) foi historicamente recomendado somente para mulheres com fatores de risco preexistentes para trissomia fetal. No entanto, agora é comumente utilizado em pacientes de médio e alto risco. O American College of Obstetricians and Gynecologists recomenda oferecer rastreamento de DNA fetal livre a todas as gestantes (2). O American College of Medical Genetics and Genomics publicou uma diretriz baseada em evidências defendendo a triagem de DNA livre de células como o método preferido para todas as gestações de feto único e gemelares (3).
Uma metanálise de 117 estudos descobriu que o desempenho do cfDNA nas aneuploidias comuns era (4):
Trissomia do 21: sensibilidade de 99%; especificidade de 100%
Trissomia do 18: sensibilidade de 98%; especificidade de 100%
Trissomia do 13: sensibilidade de 91%; especificidade de 100%
Deve-se confirmar os resultados anormais da triagem para cfDNA com cariotipagem diagnóstica utilizando amostras fetais obtidas por meio de técnicas invasivas. Resultados negativos na análise do cfDNA diminuíram o uso de testes invasivos de rotina.
Tradicionalmente, os exames combinados de 1º trimestre incluem medições de
Beta-hCG sérica materna (total ou livre)
Gestação associada à proteína do plasma A (PAPP-A)
Algumas vezes, ranslucência nucal fetal (por ultrassonografia)
A síndrome de Down está tipicamente associada a altos níveis de beta-hCG, baixos níveis de PAPP-A e aumento de translucência nuca fetal. Apesar de uma translucência nuca aumentada estar associada com aumento do risco de síndrome de Down fetal, nenhum valor limiar translucência nuca é considerado diagnóstico.
Em um grande estudo prospectivo que incluiu mulheres de várias idades, a sensibilidade geral para detecção da síndrome de Down era de cerca de 85%, com uma taxa de falso-positivos de 5% (5). Treinamentos especializados em ultrassom e a adesão rigorosa à garantia de qualidade no monitoramento das medições da translucência nuca são essenciais para atingir tal nível de precisão.
Referências sobre rastreamento de 1º trimestre de gestação
1. Badeau M, Lindsay C, Blais J, Nshimyumukiza L, et al. Genomics-based non-invasive prenatal testing for detection of fetal chromosomal aneuploidy in pregnant women. Cochrane Database Syst Rev 11:CD011767, 2017. doi: 10.1002/14651858.CD011767.pub2
2. Practice Bulletin No. 162: Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders. Obstet Gynecol. 2016;127(5):e108-e122. doi:10.1097/AOG.0000000000001405
3. Dungan JS, Klugman S, Darilek S, et al: Noninvasive prenatal screening (NIPS) for fetal chromosome abnormalities in a general-risk population: An evidence-based clinical guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) [correção publicada aparece em Genet Med 2023 Aug;25(8):100874]. Genet Med 25(2):100336, 2023. doi:10.1016/j.gim.2022.11.004
4. Mackie FL, Hemming K, Allen S, et al: The accuracy of cell-free fetal DNA-based non-invasive prenatal testing in singleton pregnancies: a systematic review and bivariate meta-analysis. BJOG 124(1):32-46, 2017. doi:10.1111/1471-0528.14050
5. Malone FD, Canick JA, Ball RH, et al: First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down's syndrome. N Engl J Med 353(19):2001-2011, 2005. doi:10.1056/NEJMoa043693
Triagem de 2º trimestre
A triagem no segundo trimestre pode incluir cfDNA ou a abordagem de triagem de múltiplos marcadores séricos.
A triagem de marcadores séricos inclui
Triagem quádrupla (direcionada principalmente à trissomia do 21): níveis maternos de beta-hCG, estriol não conjugado, alfa-fetoproteína e, às vezes, inibina A podem ser medidos. Esse teste pode ser usado como uma alternativa ou adjunto à triagem de primeiro trimestre à procura de anormalidades cromossômicas.
Triagem para defeitos do tubo neural: os níveis maternos de alfa-fetoproteína sérica (AFPSM) podem ser medidos como um único marcador sérico para triagem de defeitos do tubo neural somente (essa abordagem não faz triagem para síndrome de Down). Um nível elevado de alfafetoproteína sérica materna sugere espinha bífida aberta, anencefalia ou defeitos da parede abdominal. Elevações inexplicadas de AFPSM podem estar associadas a maiores riscos em gestações posteriores, como natimortos ou restrição do crescimento intrauterino.
A triagem do marcador múltiplo no segundo trimestre é utilizada para ajudar a avaliar o risco de síndrome de Down, trissomia do cromossomo 18 e algumas outras síndromes de único gene mais raras (p. ex., síndrome de Smith-LemLi-Opitz). Esses testes estão amplamente disponíveis, porém, as taxas de detecção para síndrome de Down não são tão altas quanto aquelas obtidas pela triagem de marcadores séricos no primeiro trimestre ou com cfDNA. A interrupção da gestação é também mais arriscada no 2º que no 1º trimestre.
A triagem no segundo trimestre também pode incluir ultrassonografia direcionada.
Triagem do sangue materno para cromossomopatias
O medição dos marcadores séricos, ajustados para a idade gestacional, são utilizados principalmente para refinar as estimativas de risco de síndrome de Down, além daquela questão associada à idade materna. Com a triagem tripla (isto é, níveis de alfafetoproteína, hCG e estriol não conjugado), a sensibilidade para síndrome de Down é cerca de 67 a 73%, com taxas de falso-positivo em torno de 6% (1) O rastreamento quádruplo inclui os exames do rastreamento triplo mais a medição da inibina A. O rastreamento quádruplo aumenta a sensibilidade para aproximadamente 80%, com uma taxa de falso-positivo de 7% (2)
Se a triagem sugerir síndrome de Down, deve-se realizar ultrassonografia para confirmar a idade gestacional e recalcular o risco. Se a amostra original foi coletada muito cedo com base na idade gestacional anteriormente presumida, outra deve ser coletada no momento apropriado. A análise do cfDNA não depende da idade gestacional e, portanto, não é propensa a erros de datação. Além disso, a amniocentese é oferecida se a triagem sérica indicar que o risco de trissomia do 21 excede um limiar pré-especificado específico (geralmente 1 em 270, que é aproximadamente o mesmo que o risco quando a idade materna é > 35).
A triagem quádrupla também pode detectar o risco de trissomia do cromossomo 18, indicado por baixos níveis de todos os 4 marcadores séricos. A sensibilidade para a trissomia do cromossomo 18 é de 100%; a taxa de falso-positivos é de cerca de 9% (3)
Triagem do soro materno para defeitos no tubo neural
Níveis elevados de AFPSM podem indicar malformações fetais como espinha bífida aberta. Os resultados são mais precisos quando a amostra inicial é obtida entre a 16ª e 18ª semana da gestação, apesar de o exame poder ser realizado da 15ª à 20ª semana.
Estabelecer um valor de corte para determinar a necessidade de mais testes envolve avaliar o benefício de se detectar uma anomalia em relação ao risco de complicações decorrentes de exames desnecessários. Em geral, usa-se o valor de corte nos percentis 95 a 98 ou 2,0 a 2,5 vezes a mediana da gestação normal (MdM). Esse valor é cerca de 80% sensível para detectar espinha bífida aberta e 95% sensível para anencefalia. As taxas de falso-positivos estão entre 2 e 5% (4). Geralmente não há detecção de espinha bífida fechada.
A amniocentese é por fim exigida em 1 a 2% das mulheres testadas. Valores de corte de AFPSM mais baixos aumentam a sensibilidade, mas diminuem a especificidade, resultando em um maior número de amniocenteses. Mulheres que passaram por triagem para distúrbios cromossômicos fetais por meio de testes de DNA livre de células devem fazer triagem sérica apenas com AFPSM, não com triagem de múltiplos marcadores.
Ultrassonografia é o próximo passo, se houver necessidade de mais testes. Pode-se fazer ultrassonografia direcionada com ou sem amniocentese se não for possível determinar uma explicação com a ultrassonografia básica. A ultrassonografia pode
Confirmar a idade gestacional (que pode ser subestimada)
Detectar gestação múltipla, morte fetal ou malformações congênitas
Em algumas mulheres, a ultrassonografia não é capaz de identificar a causa dos níveis elevados de alfafetoproteína. Alguns especialistas acreditam que, se a ultrassonografia de alta resolução, obtida por um operador experiente, mostrar-se normal, não serão necessários mais testes. Entretanto, visto que esse teste ocasionalmente não capta defeitos do tubo neural, muitos especialistas recomendam testes adicionais (amniocentese) independentemente dos resultados da ultrassonografia.
Testes subsequentes incluem amniocentese com medição dos níveis de alfafetoproteína e de acetilcolinesterase no líquido amniótico. Níveis elevados de alfafetoproteína no líquido amniótico sugerem
Defeitos do tubo neural
Outras malformações (p. ex., onfalocele, nefrose congênita, higroma cístico, gastrosquise, atresia esofágica)
Contaminação da amostra com sangue fetal
A presença de acetilcolinesterase no líquido amniótico sugere
Defeitos do tubo neural
Outra malformação
Alfafetoproteína elevada mais a presença de acetilcolinesterase no líquido amniótico é quase 100% sensível para anencefalia e 90 a 96% sensível para espinha bífida aberta (4) A ultrassonografia de alta resolução pode detectar a maioria dessas malformações, entretanto, mesmo se a malformação não puder ser detectada, marcadores anormais no líquido amniótico indicam que uma malformação é provável e os pais devem ser informados a respeito.
Referências em relação ao rastreamento no 2º trimestre
1. Conde-Agudelo A, Kafury-Goeta AC: Triple-marker test as screening for Down syndrome: a meta-analysis. Obstet Gynecol Surv 53(6):369-376, 1998. doi:10.1097/00006254-199806000-00022
2. Wald NJ, Huttly WJ, Hackshaw AK: Antenatal screening for Down's syndrome with the quadruple test. Lancet 361(9360):835-836, 2003. doi:10.1016/S0140-6736(03)12680-3
3. Breathnach FM, Malone FD, Lambert-Messerlian G, et al: First- and second-trimester screening: detection of aneuploidies other than Down syndrome. Obstet Gynecol 110(3):651-657, 2007. doi:10.1097/01.AOG.0000278570.76392.a6
4. Palomaki GE, Bupp C, Gregg AR, et al: Laboratory screening and diagnosis of open neural tube defects, 2019 revision: a technical standard of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 22(3):462-474, 2020. doi:10.1038/s41436-019-0681-0
Triagem sequencial de 1º e 2º trimestres
Triagens quádruplas não invasivas de 1º e 2º trimestre podem ser combinadas sequencialmente com exames genéticos fetais invasivos, retidos até que os resultados da triagem do 2º trimestre estejam disponíveis — quer os resultados do exame de 1º trimestre sejam anormais, quer não. A triagem sequencial associada à amniocentese para amostras de alto risco aumentam a sensibilidade para síndrome de Down para 95%, com uma taxa de falso-positivo de apenas 5%.
Uma variação da triagem sequencial, chamada de triagem sequencial contingente, baseia-se no grau de risco indicado pela triagem do 1º trimestre:
Alto risco: exames invasivos oferecidos sem a triagem do 2º trimestre.
Risco intermediário: é oferecida a triagem do 2º trimestre.
Baixo risco (p. ex., < 1 em 1.500): A triagem de 2º trimestre para síndrome de Down não é oferecida pois os riscos da triagem de 1º trimestre são muito baixos.
Deve-se oferecer a pacientes com triagem anormal no 1º, 2º trimestre ou triagem sequencial exames diagnósticos (p. ex., amniocentese). Entretanto, algumas pacientes podem optar por realizar testes adicionais para trissomia fetal com análise de cfDNA (DNA livre de células [celle free DNA]) (1). Resultados do teste para cfDNA podem indicar baixo risco e serem tranquilizadores, mas não são definitivos. Além disso, o teste para cfDNA pode ser excessivamente caro, e aguardar os resultados desse teste atrasa os exames definitivos, como a biópsia de vilo corial ou amniocentese (2).
Referência em relação ao rastreamento sequencial de 1º e 2º trimestres
1. American College of Obstetricians and Gynecologists/Committee on Genetics, and the Society for Maternal-Fetal Medicine: Practice bulletin no. 163: Screening for fetal aneuploidy. Committee on Practice Bulletins—Obstetrics, Obstet Gynecol 127 (5):e123–e137, 2016. doi: 10.1097/AOG.0000000000001406
2. Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al: Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy. N Engl J Med 372 (17):1589-1597, 2015. doi:10.1056/NEJMoa1407349
Ultrassonografia pré-natal
A maioria dos especialistas recomenda ultrassonografia de rotina para todas as gestantes. Outros a utilizam apenas para indicações específicas, como inspeção por suspeita de anormalidade obstétrica ou genética, ou ainda como auxiliar na interpretação de marcadores séricos maternos alterados. Quando obtida por operadores qualificados, a sensibilidade do procedimento para as principais malformações congênitas é alta. No entanto, algumas condições (p. ex., oligoidrâmnio, obesidade materna, posição fetal) interferem na obtenção das melhores imagens. A ultrassonografia é um exame não invasivo e não oferece qualquer risco conhecido para a mulher ou para o feto.
A ultrassonografia básica é feita para
Confirmar a idade gestacional
Determinar viabilidade fetal
Detectar gestação múltipla
Durante o 2º ou 3º trimestre, pode identificar malformações fetais significativas de estruturas intracranianas, coluna, coração, bexiga, rins, estômago, tórax, parede abdominal, ossos longos e cordão umbilical
Embora a ultrassonografia ofereça apenas informações quanto à estrutura morfológica, algumas alterações estruturais sugerem fortemente alterações genéticas. Malformações múltiplas podem sugerir uma doença cromossômica.
A ultrassonografia direcionada, feita com equipamentos de alta resolução, está disponível em certos centros de orientação e fornecem imagens mais detalhadas. Esse teste pode ser indicado para pacientes que têm ou cujo parceiro tem história familiar de malformação congênitas (p. ex., cardiopatias congênitas, fendas labial e palatina, estenose pilórica), em particular aquelas que podem ser tratadas efetivamente antes do nascimento (p. ex., megacistos na válvula de uretra posterior) ou no parto (p. ex., hérnia diafragmática). A ultrassonografia direcionada também pode ser utilizada se os níveis dos marcadores séricos maternos estiverem anormais e também permitir a detecção de:
Malformações renais (p. ex., agenesia renal [síndrome de Potter], doença do rim policístico)
Formas letais de displasias esqueléticas (p. ex., displasia esquelética tanatofórica, acondrogenesia)
Malformações do tubo digestivo (p. ex., obstrução)
Utiliza-se a ultrassonografia direcionada para avaliar o risco de anormalidades cromossômicas, pesquisando as características estruturais associadas à aneuploidia fetal (os chamados marcadores moles, como dilatação da pelve renal ou intestino hiperecoico). No entanto, nenhuma descoberta nessas estruturas pode servir de diagnóstico para determinada cromossomopatia, e todos os marcadores leves também podem ser vistos em fetos cromossomicamente normais. Se os resultados do rastreamento prévio à procura de trissomia foram negativos, muitos desses marcadores não têm relevância clínica e podem ser ignorados (1). Contudo, a descoberta de tal marcador pode levar o profissional a oferecer a amniocenese à mulher, a fim de confirmar ou excluir a possibilidade de uma anormalidade cromossômica. A presença de uma malformação estrutural grave torna a possibilidade de cromossomopatia fetal mais provável. As desvantagens incluem ansiedade e realização de amniocentese desnecessárias. Vários centros experientes relatam alta sensibilidade, mas, se um ultrassom indicar, um risco substancialmente reduzido de anormalidades cromossômicas fetais não está claro.
