Nos pacientes com diabetes mellitus, anos de hiperglicemia descompensada causam várias complicações vasculares primárias que comprometem pequenos e/ou grandes vasos, ou microvasculares e macrovasculares, respectivamente.
Os mecanismos pelos quais ocorre doença vascular são
Glicosilação das proteínas séricas e teciduais com formação de glicação avançada dos produtos finais
Produção de superóxidos
A ativação da proteína quinase C, molécula de sinalização que aumenta a permeabilidade vascular e causa disfunção endotelial
Aceleração das vias biossintéticas da hexosamina e do poliol, levando ao acúmulo de sorbitol nos tecidos
Hipertensão arterial sistêmica e dislipidemias que comumente acompanham o diabetes mellitus
Microtromboses arteriais
Efeitos pró-inflamatórios e pró-trombóticos da hiperglicemia e da hiperinsulinemia que comprometem a autorregulação vascular
A doença microvascular é subjacente às 3 manifestações mais comuns e devastadoras do diabetes mellitus:
A doença microvascular também pode alterar a cicatrização da pele; assim, mesmo pequenas rupturas na integridade da pele podem evoluir para úlceras profundas e se infectar facilmente, sobretudo nos membros inferiores. O controle intensivo da glicemia pode prevenir ou postergar várias dessas complicações, mas não consegue revertê-las se já tiverem se estabelecido.
Doença macrovascular envolve a aterosclerose dos grandes vasos, que pode levar a
A disfunção imunitária é outra complicação significativa, que se desenvolve a partir de efeito direto de hiperglicemia sobre a imunidade celular. Pacientes com diabetes mellitus são particularmente suscetíveis às infecções bacterianas e fúngicas.
Retinopatia diabética
A retinopatia diabética é uma causa comum de cegueira em adultos nos Estados Unidos. Caracteriza-se, inicialmente, por microaneurismas nos capilares da retina (retinopatia de fundo) e, mais tarde, por neovascularização (retinopatia proliferativa) e edema macular. Não há sintomas iniciais, mas embaçamento focal, descolamento vítreo ou retinal e perda parcial ou total da visão podem acabar se desenvolvendo; a taxa de progressão é altamente variável.
A triagem e o diagnóstico são feitos pelo exame da retina realizado por um oftalmologista, que deve ser feito regularmente (em geral uma vez por ano) no diabetes tipos 1 e 2. Detecção precoce e tratamento são fundamentais para evitar a perda da visão. O tratamento de todos os pacientes é feito pelo controle glicêmico intensivo e pelo controle da pressão arterial. Utiliza-se fotocoagulação pan-retiniana a laser para retinopatia diabética proliferativa e, às vezes, retinopatia diabética não proliferativa grave. Utilizam-se inibidores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) como aflibercepte, bevacizumabe e ranibizumabe para o edema macular; estes também podem ser utilizados para a retinopatia proliferativa, mas esse tratamento requer consultas regulares frequentes.
Nefropatia diabética
A nefropatia diabética é uma das principais causas de doença renal crônica nos Estados Unidos. Caracteriza-se por espessamento da membrana basal glomerular, expansão mesangial e esclerose glomerular. Essas alterações causam hipertensão glomerular e declínio progressivo da taxa de filtração glomerular (TFG). Hipertensão sistêmica pode acelerar a progressão. A doença é habitualmente assintomática até que se desenvolve síndrome nefrótica ou insuficiência renal.
O diagnóstico se faz pela detecção de albumina urinária. Depois que o diabetes é diagnosticado (e a seguir anualmente), deve-se monitorar os níveis de albumina na urina de modo que a nefropatia possa ser detectada precocemente. O monitoramento pode ser feito medindo a relação albumina/creatinina em uma amostra pontual de urina ou albumina urinária total em uma coleta de 24 horas. Uma proporção ≥ 30 mg/g (≥ 3,4 mg/mmol) ou uma excreção de albumina de 30 a 299 mg/dia significa albuminúria moderadamente elevada (anteriormente chamada de microalbuminúria) e nefropatia diabética precoce. Considera-se a excreção de albumina≥ 300 mg/dia uma elevação grave da albuminúria (anteriormente chamada macroalbuminúria), ou proteinúria franca, e significa nefropatia diabética mais avançada. Tipicamente, a tira com reagentes urinários é positiva apenas se a excreção de proteínas ultrapassar 300 a 500 mg/dia.
O tratamento é feito pelo controle glicêmico rigoroso associado ao controle da pressão arterial. Deve-se utilizar um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA) ou do receptor da angiotensina II (BRA) ao menor sinal de albuminúria [razão entre albumina e creatinina ≥ 30 mg/g (≥ 3,4 mg/mmol)] para prevenir a progressão da doença renal, porque esses medicamentos reduzem a pressão arterial intraglomerular e, portanto, apresentam efeitos nefroprotetores. Mas esses medicamentos não mostraram benefícios para a prevenção primária (isto é, nos pacientes sem albuminúria) (1, 2, 3).
Inibidores do cotransportador de sódio-glicose-2 (SGLT-2) também retardam a progressão da doença renal e deve ser prescrito em pacientes específicos com nefropatia diabética que têm taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 20 mL/minuto e relação albumina/creatinina urinária > 200 mg/g.
Finironona, um antagonista do receptor de mineralocorticoides não esteroides, mostrou diminuir o risco de progressão da doença renal diabética e eventos cardiovasculares e pode ser usado em adição ou em vez de um inibidor da ECA ou um BRA (4).
Referências sobre nefropatia diabética
1. Bilous R, Chaturvedi N, Sjølie AK, et al. Effect of candesartan on microalbuminuria and albumin excretion rate in diabetes: three randomized trials. Ann Intern Med 2009;151(1):11-W4. doi:10.7326/0003-4819-151-1-200907070-00120
2. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet 1997;349(9068):1787-1792.
3. Mauer M, Zinman B, Gardiner R, et al. Renal and retinal effects of enalapril and losartan in type 1 diabetes. N Engl J Med 2009;361(1):40-51. doi:10.1056/NEJMoa0808400
4. Veneti S, Tziomalos K. The Role of Finerenone in the Management of Diabetic Nephropathy. Diabetes Ther 2021;12(7):1791-1797. doi:10.1007/s13300-021-01085-z
Neuropatia diabética
A neuropatia diabética resulta de isquemia dos nervos em decorrência de doença microvascular, efeitos diretos da hiperglicemia sobre os neurônios e alterações metabólicas intracelulares que alteram a função dos nervos. Existem vários tipos, incluindo
Polineuropatia simétrica (com variantes de fibras grandes ou pequenas)
Neuropatias cranianas
A polineuropatia simétrica é a mais comum e afeta a porção distal das mãos e dos pés (distribuição em bota e luva); manifesta-se como parestesias, disestesias ou perda indolor de sensibilidade tátil, vibratória, proprioceptiva ou da temperatura. Nos membros inferiores, esses sintomas também causam diminuição da percepção de traumas nos pés devido a sapatos mal ajustados e com distribuição anormal do peso que, por sua vez, podem causar ulcerações, infecções, fraturas, subluxação, deslocamento ou destruição da arquitetura normal dos pés (artropatia de Charcot). A neuropatia de fibras finas caracteriza-se por dor, dormência e perda de sensibilidade da temperatura, com preservação do senso de vibração e de posicionamento. Os pacientes são propensos a ulcerações dos pés e degeneração neuropática das articulações e têm alta incidência de neuropatia autonômica. A neuropatia com predomínio de grandes fibras caracteriza-se por fraqueza muscular, perda do senso de vibração e de posicionamento e ausência de reflexos tendinosos profundos. Atrofia dos músculos intrínsecos dos pés e queda do pé podem ocorrer.
A neuropatia autonômica pode causar hipotensão ortostática, intolerância a atividades físicas, taquicardia de repouso, disfagia, náuseas e/ou vômitos (decorrentes de gastroparesia), obstipação e diarreia (incluindo síndrome de dumping), incontinência fecal, retenção e/ou incontinência urinária, disfunção erétil, ejaculação retrógrada e diminuição da lubrificação vaginal.
Radiculopatias geralmente afetam as raízes nervosas lombares (L2 a L4), causando dor, fraqueza e atrofia dos membros inferiores (amiotrofia diabética), ou as raízes nervosas proximais torácicas (T4 a T12), causando dor abdominal (polirradiculopatia torácica).
As neuropatias cranianas causam diplopia, ptose e anisocoria quando afetam o 3º par craniano, ou paralisias motoras quando afetam o IV ou VI par craniano.
Mononeuropatias provocam fraqueza e dormência nos dedos (nervo mediano) ou queda do pé (nervo peroneal). Pacientes com diabetes mellitus são propensos a distúrbios de compressão dos nervos, como síndrome do túnel do carpo. Mononeuropatias podem ocorrer em vários locais simultaneamente (mononeurite múltipla). Todas tendem a afetar indivíduos mais velhos e desaparecem de modo espontâneo em meses, exceto os distúrbios de compressão dos nervos.
O diagnóstico de polineuropatia simétrica se faz por detecção de deficits sensoriais e diminuição dos reflexos do tornozelo. A perda da capacidade de detectar toque leve de um monofilamento de náilon identifica os pacientes com maior risco de desenvolver ulcerações nos pés (ver figura Rastreamento para pé diabético). Alternativamente, um diapasão em 128 Hz pode ser utilizado para avaliar a sensação vibratória no dorso do primeiro dedo do pé.
Eletromiografia e estudos de condução nervosa podem ser necessários para avaliar todas as formas de neuropatia e, às vezes, são utilizados para excluir outras causas dos sintomas neuropáticos, como radiculopatias não causadas por diabetes e síndrome do túnel do carpo.
O tratamento da neuropatia envolve uma abordagem multidimensional incluindo controle glicêmico, cuidados regulares dos pés e gerenciamento da dor. O controle glicêmico estrito pode reduzir a neuropatia. Os tratamentos para o alívio dos sintomas são feitos com creme de capsaicina para uso tópico, antidepressivos tricíclicos (p. ex., imipramina), inibidores seletivos da recaptação de serotonina-noradrenalina (p. ex., duloxetina) e anticonvulsivantes (p. ex., pregabalina e gabapentina). Pacientes com perda sensorial devem examinar diariamente seus pés para detectar pequenos traumas e evitar a progressão para infecções, com risco de perda do membro.
Rastreamento para pé diabético
O estesiômetro de monofilamento de 10 g é colocado em contato com locais específicos em cada pé e empurrado até dobrar. Esse teste fornece um estímulo de pressão constante e reprodutível (normalmente uma força de 10 g), que pode ser utilizado para monitorar a alteração de sensibilidade ao longo do tempo. São avaliados ambos os pés e a presença (+) ou ausência (−) de sensibilidade em cada local é registrada. |
Doença macrovascular
A aterosclerose de grandes vasos resulta de hiperinsulinemia, dislipidemia e hiperglicemia características do diabetes mellitus. As manifestações são
Realiza-se o diagnóstico por história e exame físico. O tratamento é controle rigoroso dos fatores de risco de aterosclerose, como a normalização da glicemia, lipídios e pressão arterial, combinado à cessação do tabagismo e à tomada diária de ácido acetilsalicílico (se indicado) e estatinas. Uma abordagem multifatorial com controle glicêmico, da hipertensão e da dislipidemia e pode ser eficaz para reduzir a ocorrência de eventos cardiovasculares. Em contraposição à doença microvascular, o controle intensivo isolado da glicemia mostrou reduzir o risco no diabetes tipo 1, mas não no diabetes tipo 2 (1, 2, 3). Alguns medicamentos para o diabetes diminuem o risco de eventos cardiovasculares adversos graves, incluindo a metformina e alguns inibidores de SGLT2 e agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhantes ao glucagon (GLP-1).
Referências sobre doença macrovascular
1. ACCORD Study Group; ACCORD Eye Study Group, Chew EY, et al. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes [published correction appears in N Engl J Med 2011 Jan 13;364(2):190] [published correction appears in N Engl J Med 2012 Dec 20;367(25):2458]. N Engl J Med 2010;363(3):233-244. doi:10.1056/NEJMoa1001288
2. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353(25):2643-2653. doi:10.1056/NEJMoa052187
3. Zoungas S, Chalmers J, Neal B, et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2014;371(15):1392-1406. doi:10.1056/NEJMoa1407963
Cardiomiopatia
A cardiomiopatia diabética parece resultar de vários fatores, incluindo aterosclerose epicárdica, hipertensão e hipertrofia de ventrículo esquerdo, doença microvascular, disfunção endotelial e autonômica, obesidade e distúrbios metabólicos. Os pacientes evoluem com insuficiência cardíaca decorrente da alteração da função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo e apresentam maior probabilidade de insuficiência cardíaca após o infarto do miocárdio.
Infecção
Pacientes com diabetes mellitus descompensado são propensos a infecções por fungos e bactérias em decorrência dos efeitos adversos da hiperglicemia na função dos granulócitos e das células T. Além do aumento geral do risco de doenças infecciosas, pessoas com diabetes têm maior suscetibilidade a infecções fúngicas mucocutâneas (p. ex., candidíase oral ou vaginal) e bacterianas nos pés (inclusive osteomielite), que costumam ser agravadas pela insuficiência vascular e a neuropatia diabética nos membros inferiores. A hiperglicemia é um fator de risco comprovado de infecção da ferida cirúrgica.
Pessoas com diabetes têm risco aumentado de doença grave ou morte por covid-19; os diabetes tipos 1 ou 2 são um fator de risco independente para morte relacionada com a covid (1). Em pessoas com diabetes infectadas pela SARS-CoV-2, níveis séricos mais altos de glicose foram associados a piores desfechos, incluindo uma maior mortalidade. Vários estudos relataram um risco aumentado de diabetes tipo 1 de início recente associado à covid-19 (2); contudo, outros estudos sugeriram que esse efeito pode ser decorrente de um atraso no diagnóstico devido às quarentenas impostas pela pandemia.
Referências sobre infecções
1. Hartmann-Boyce J, Rees K, Perring JC, et al. Risks of and From SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 in People With Diabetes: A Systematic Review of Reviews [published correction appears in Diabetes Care 2022 Jun 2;45(6):1489]. Diabetes Care 2021;44(12):2790-2811. doi:10.2337/dc21-0930
2. D'Souza D, Empringham J, Pechlivanoglou P, Uleryk EM, Cohen E, Shulman R. Incidence of Diabetes in Children and Adolescents During the COVID-19 Pandemic: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Netw Open 2023;6(6):e2321281. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.21281
Doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica (DHEADM)
Doença hepática esteatótica associada a disfunção metabólica [DHADM, anteriormente doença do fígado gorduroso não alcoólica (DFGNA)], é cada vez mais comum e representa uma importante comorbidade do diabetes tipo 2. Alguns estudos descobriram que mais da metade dos pacientes com diabetes tipo 2 têm DHEADM (1). A DHEADM também pode ocorrer em pacientes com síndrome metabólica, obesidade e dislipidemia, na ausência de diabetes mellitus.
O diagnóstico de DHEADM exige evidências de esteatose hepática em exames de imagem ou histologia e ausência de outras causas de acúmulo de gordura (como consumo de álcool ou uso de medicamentos que causam acúmulo de gordura) (2). A DHEADM ocorre quando há ≥ 5% de gordura no fígado, mas sem evidências de lesão hepatocelular. Por outro lado, a esteato-hepatite associada a disfunção metabólica (EHADM), anteriormente esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) requer esteatose hepática (≥ 5%) e inflamação com lesão hepatocitária. A fibrose também pode ocorrer na EHADM e pode resultar em cirrose. A patogênese da DHEADM não é bem conhecida, mas está claramente relacionada com a resistência à insulina, resultando em acúmulo de triglicerídeos no fígado.
Pode-se fazer o rastreamento de fibrose em indivíduos com diabetes tipo 2 calculando-se o índice de fibrose 4 (FIB-4) a partir da idade, níveis de aminotransferases e contagem de plaquetas. Se o índice FIB-4 mostrar risco indeterminado ou alto de fibrose, podem-se realizar testes adicionais para a fibrose, como uma elastografia transitória ou testes de marcadores sanguíneos de fibrose.
As bases do tratamento são dieta, exercícios e perda ponderal. Em pacientes com diabetes e evidência de EHADM, o uso depioglitazona ou um agonista do receptor de GLP-1, como liraglutida ousemaglutida, demonstrou retardar a progressão da fibrose (3, 4, 5, 6, 7). Podem-se utilizar outros medicamentos conhecidos por induzir perda ponderal no diabetes (p. ex., a tirzepatida, um agonista duplo do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1), inibidores do SGLT-2).
Referências sobre DHEADM
1. Lee YH, Cho Y, Lee BW, et al. Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Diabetes. Part I: Epidemiology and Diagnosis [published correction appears in Diabetes Metab J 2019 Oct;43(5):731]. Diabetes Metab J 2019;43(1):31-45. doi:10.4093/dmj.2019.0011
2. Cusi K, Isaacs S, Barb D, et al. American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Primary Care and Endocrinology Clinical Settings: Co-Sponsored by the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Endocr Pract 2022;28(5):528-562. doi:10.1016/j.eprac.2022.03.010
3. Armstrong MJ, Gaunt P, Aithal GP, et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (LEAN): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet 2016;387(10019):679-690. doi:10.1016/S0140-6736(15)00803-X
4. Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2006;355(22):2297-2307. doi:10.1056/NEJMoa060326
5. Cusi K, Orsak B, Bril F, et al. Long-Term Pioglitazone Treatment for Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis and Prediabetes or Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized Trial. Ann Intern Med 2016;165(5):305-315. doi:10.7326/M15-1774
6. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis. N Engl J Med 2021;384(12):1113-1124. doi:10.1056/NEJMoa2028395
7. Patel Chavez C, Cusi K, Kadiyala S. The Emerging Role of Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists for the Management of NAFLD. J Clin Endocrinol Metab 2022;107(1):29-38. doi:10.1210/clinem/dgab578
Outras complicações do diabetes mellitus
As complicações do pé diabético (alterações de pele, ulcerações, infecções e gangrena) são comuns e atribuíveis a doenças vasculares, neuropatia e imunossupressão relativa. Essas complicações podem levar a amputações de membro inferior.
Certas doenças musculoesqueléticas são mais comuns em pacientes com diabetes, como infartos musculares, síndrome do túnel do carpo, contratura de Dupuytren, capsulite adesiva e esclerodactilia.
Pacientes com diabetes também podem desenvolver
Doença oftalmológica não relacionada à retinopatia diabética (p. ex., catarata, glaucoma, abrasões da córnea, neuropatia óptica)
Doenças hepatobiliares (p. ex., cirrose, cálculos biliares)
Doenças dermatológicas (p. ex., tinhas, úlceras de membros inferiores, dermopatia diabética, necrose lipoide diabética, esclerodermia diabética, vitiligo, granuloma anular, acantose nigricante [um sinal de resistência à insulina])
Um paciente com diabetes frequentemente desenvolve doença microvascular, que pode prejudicar a cicatrização da pele; assim, mesmo pequenas rupturas na integridade da pele podem evoluir para úlceras profundas e se infectar facilmente, sobretudo nos membros inferiores.
© Springer Science+Business Media
Necrobiose lipoídica é característica, mas não diagnóstica de diabetes. As lesões costumam aparecer nas pernas e começam como pápulas eritematosas que se desenvolvem em lesões atróficas, cerosas e amarelas ou marrom.
Foto fornecida por Thomas Habif, MD.
Acantose nigricante é o espessamento e pigmentação da pele, tipicamente nas axilas e na nuca (em cima); em pessoas de pele escura, a pele pode ter uma aparência de couro (abaixo). Costuma ser uma manifestação cutânea do comprometimento da tolerância à glicose, mas pode refletir câncer, especialmente se o início for rápido e sua distribuição generalizada.
Foto fornecida por Thomas Habif, MD.
Essa imagem mostra protuberâncias eritematosas dispostas em um anel ou padrão circular no tronco de um paciente com diabetes.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Um paciente com diabetes frequentemente desenvolve doença microvascular, que pode prejudicar a cicatrização da pele; assim, mesmo pequenas rupturas na integridade da pele podem evoluir para úlceras profundas e se infectar facilmente, sobretudo nos membros inferiores.
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Necrobiose lipoídica é característica, mas não diagnóstica de diabetes. As lesões costumam aparecer nas pernas e começam como pápulas eritematosas que se desenvolvem em lesões atróficas, cerosas e amarelas ou marrom.
Foto fornecida por Thomas Habif, MD.
Acantose nigricante é o espessamento e pigmentação da pele, tipicamente nas axilas e na nuca (em cima); em pessoas de pele escura, a pele pode ter uma aparência de couro (abaixo). Costuma ser uma manifestação cutânea do comprometimento da tolerância à glicose, mas pode refletir câncer, especialmente se o início for rápido e sua distribuição generalizada.
Foto fornecida por Thomas Habif, MD.
Essa imagem mostra protuberâncias eritematosas dispostas em um anel ou padrão circular no tronco de um paciente com diabetes.
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Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
American Diabetes Association: Standards of Medical Care in DiabetesDiabetes Care 46 (Supplement 1): 1-291, 2023.
Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2022;45(11):2753-2786. doi:10.2337/dci22-0034
Endocrine Society: Clinical Practice Guidelines: provides guidelines on evaluation and management of patients with diabetes as well as links to other information for clinicians
Holt RIG, DeVries JH, Hess-Fischl A, et al: The management of type 1 diabetes in adults. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 64(12):2609–2652, 2021. doi: 10.1007/s00125-021-05568-3
Powers MA, Bardsley JK, Cypress M, et al. Diabetes Self-management Education and Support in Adults With Type 2 Diabetes: A Consensus Report of the American Diabetes Association, the Association of Diabetes Care & Education Specialists, the Academy of Nutrition and Dietetics, the American Academy of Family Physicians, the American Academy of PAs, the American Association of Nurse Practitioners, and the American Pharmacists Association. Diabetes Care 2020;43(7):1636-1649. doi:10.2337/dci20-0023
