Lúpus eritematoso sistêmico (LES)

Os sintomas articulares variam de artralgias intermitentes a poliartralgias agudas, e ocorrem em cerca de 90% dos pacientes, podendo preceder outras manifestações por anos. A maioria das poliartrites do lúpus não é destrutiva ou deformante. Entretanto, na doença prolongada, podem ocorrer deformidades sem erosão óssea (p. ex., as articulações metacarpofalângicas e interfalângicas podem, raramente, apresentar deformidades em pescoço de ganso ou desvio ulnar reduzível sem erosão óssea ou cartilaginosa [artrite de Jaccoud]). Como em muitas outras doenças crônicas, a prevalência da fibromialgia está aumentando, o que pode causar confusão diagnóstica em pacientes com dor periarticular e generalizada e fadiga.

As lesões da pele incluem eritema malar em asa de borboleta (achatado ou elevado) e geralmente poupam as pregas nasolabiais. A ausência de pápulas e pústulas e a presença de atrofia cutânea ajudam a diferenciar LES de rosácea. Várias outras lesões eritematosas, firmes e maculopapulares podem ocorrer em qualquer lugar, inclusive em áreas expostas de face e pescoço, tórax superior e cotovelos. As ulcerações de pele e bolhas são raras, embora as úlceras recidivantes das mucosas (particularmente na porção central do palato duro, próximo à junção de palato duro e palato mole, na mucosa de boca e gengiva e no septo nasal anterior) sejam comuns (às vezes chamadas de lúpus de mucosa); os achados às vezes podem simular necrose epidérmica tóxica.

Lúpus eritematoso discoide (dígitos)

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Imagem cedida por cortesia de Karen McKoy, MD.

Alopecia focal ou generalizada é comum durante as faces ativas do LES. A paniculite pode produzir lesões nodulares subcutâneas (às vezes chamada de paniculite lúpica ou profunda). As lesões vasculíticas da pele podem incluir eritema marmorizado em dedos e palmas das mãos, eritema periungueal, infartos periungueais, urticária e púrpura palpável. Podem se desenvolver petéquias secundárias a trombocitopenia. Ocorre fotossensibilidade em alguns pacientes.

Lúpus eritematoso túmido é caracterizado por placas e/ou nódulos urticariformes não cicatriciais róseos a violáceos, alguns anelares, em áreas expostas à luz.

Lúpus eritematoso sistêmico (exantema malar)

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O lúpus de Chilblain é caracterizado por nódulos dolorosos vermelho brilhante a azuis-avermelhados, nos dedos dos pés, dedos das mãos, nariz ou orelhas que ocorrem no clima frio. Alguns pacientes com LES têm lesões características de líquen plano.

Síndrome de Raynaud decorrente de vasoespasmo nos dígitos e artelhos provoca o branqueamento e cianose característicos.

(Ver também Formas variantes do lúpus.)

Os sintomas cardiopulmonares comuns incluem pleurisia recidivante, com ou sem derrame pleural. A pneumonite é rara, embora sejam comuns lesões menores na função pulmonar. Às vezes, ocorre hemorragia alveolar difusa. Tradicionalmente, o prognóstico é reservado. Outras complicações incluem embolia pulmonar, hipertensão pulmonar e síndrome do pulmão encolhido. As complicações cardíacas incluem pericardite (mais comum) e miocardite. Dentre as complicações raras e graves, encontram-se vasculite da artéria coronária, envolvimento valvular e endocardite de Libman-Sacks. A aterosclerose acelerada é uma causa que, cada vez mais, causa morbidade e mortalidade. Pode ocorrer bloqueio cardíaco congênito nos recém-nascidos cujas mães têm os anticorpos contra Ro (SSA) ou La (SSB).

É comum adenopatia generalizada, particularmente em crianças, adultos jovens e negros; contudo, a adenopatia mediastinal não é comum. A esplenomegalia ocorre em 10% dos pacientes.

Os sintomas neurológicos podem resultar de envolvimento de qualquer parte do sistema nervoso central ou periférico ou das meninges. Também são comuns pequenas restrições cognitivas. Pode haver também migrânea, transtorno da personalidade, acidente vascular encefálico (AVE) isquêmico, hemorragia subaracnoidea, convulsão, psicose, meningite asséptica, neuropatia periférica e craniana, mielite transversa, coreoatetose ou disfunção cerebelar.

O envolvimento renal pode se desenvolver a qualquer tempo, podendo ser a única manifestação do SLE (ver Nefrite lúpica). Ele pode ser benigno e assintomático ou progressivo e fatal. As lesões renais podem variar em sua gravidade, indo desde uma lesão focal, geralmente benigna, até uma glomerulite difusa, potencialmente fatal, a glomerulonefrite membranoproliferativa. Dentre as manifestações comuns incluem-se proteinúria (mais comum), uma sedimentação urinária anormal manifestada por uma casta de eritrócitos e leucócitos, hipertensão e edema. A glomerulonefrite lúpica precoce pode ser diagnosticada erroneamente como infecções do trato urinário assintomática.

Dentre as manifestações obstétricas incluem-se a perda fetal prematura ou tardia. Em pacientes com anticorpos antifosfolipídios, o risco de abortos recorrentes é maior. A gestação pode ser bem-sucedida (ver SLE na gestação), particularmente após 6 a 12 meses de remissão, mas os surtos de LES são comuns especialmente durante a gestação e o puerpério. A gestação deve ser programada para quando a doença estiver em remissão. Durante a gestação, a paciente deve ser monitorada de perto em relação a algum surto da doença ou eventos trombóticos por uma equipe multidisciplinar com um obstetra especializado em gestação de alto risco. As mulheres que têm anticorpos anti-SSA devem fazer ultrassonografia fetal semanalmente entre a 18ª semana e a 26ª semana para avaliar bloqueio cardíaco congênito.

As manifestações hematológicas são anemia (anemia por doença crônica, anemia hemolítica autoimune), leucopenia (em geral, linfocitopenia, com < 1.500 células/mcL) e trombocitopenia (geralmente leve, mas às vezes trombocitopenia autoimune potencialmente fatal). A trombose venosa ou arterial recidivante, trombocitopenia e alta probabilidade de complicações obstétricas ocorrem em pacientes com anticorpos antifosfolipídicos. As tromboses provavelmente são responsáveis pela maioria das complicações do LES, incluindo as complicações obstétricas. Pode ocorrer síndrome de ativação macrofágica.

As manifestações gastrointestinais podem resultar de vasculite intestinal ou diminuição da motilidade intestinal. Além disso, a pancreatite pode raramente resultar de LES. As manifestações podem incluir dor abdominal resultante de serosite, náuseas, vômitos, sintomas de perfuração intestinal e pseudo-obstrução. O LES raramente causa doença do parênquima hepático.

O teste de fluorescência para ANA é o melhor teste inicial para LES em pacientes com sinais e sintomas compatíveis; o ANA é positivo (geralmente com título > 1:80) em > 98% das pessoas com LES. Mas o ANA também pode ser positivo na artrite reumatoide, em outras doenças do tecido conjuntivo, na tireoidite autoimune, no câncer e até mesmo na população geral. Os índices de falso-positivo variam de cerca de 3% com títulos de ANA de 1:320 a cerca de 30% com títulos de ANA de 1:40 entre controles saudáveis. Fármacos como hidralazina, procainamida e antagonistas do fator de necrose tumoral alfa podem produzir resultados positivos de ANA, bem como uma síndrome semelhante ao lúpus; com o tempo, o ANA torna-se negativo se o fármaco é suspenso. O ANA positivo deve incentivar exames mais específicos, como anticorpos anti-DNA de cadeia dupla; títulos altos de anti-dsDNA têm alta especificidade para LES, mas ocorrem em < 70% das pessoas com LES.

O teste ANA é muito sensível, mas não é específico para LES; assim, utiliza-se a evidência de outros autoanticorpos para auxiliar no diagnóstico. Eles incluem Ro (SSA), La (SSB), Smith (Sm), ribonucleoproteína (RNP) e DNA de cadeia dupla. O anticorpo Ro é predominantemente citoplasmático; anticorpos anti-Ro estão ocasionalmente presentes em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico negativos para ANA com lúpus cutâneo crônico. O anticorpo anti-Ro é a causa de lúpus neonatal e bloqueio cardíaco congênito. Anticorpo anti-Sm é altamente específico para LES, mas, como os anticorpos anti-DNA de cadeia dupla, não são sensíveis. Os anticorpos anti- RNP ocorrem em pacientes com LES, doença mista do tecido conjuntivo e, ocasionalmente, outras doenças sistêmicas autoimunes e esclerodermia.

Leucopenia (geralmente linfopenia) é comum. Pode ocorrer anemia hemolítica, mas baixas contagens de hemoglobinas e eritrócitos são mais frequentemente decorrentes de anemia por doença crônica. A trombocitopenia no LES pode ser difícil ou impossível de diferenciar da púrpura trombocitopênica idiopática, exceto que os pacientes têm outras características de LES e/ou anticorpos específicos do LES (anti-dsDNA ou anti-Sm). Exames sorológicos falso-positivos para sífilis ocorrem em 5 a 10% dos pacientes com LES. Esses resultados de testes podem estar associados a anticoagulantes lúpicos e tempo de tromboplastina parcial (TTP) prolongado. Valores anormais de um ou mais desses testes indicam a presença de anticorpos antifosfolipídios (p. ex., anticorpos anticardiolipina), os quais devem ser medidos diretamente pelo ensaio de imunoadsorção enzimática (ELISA). Os anticorpos antifosfolipídios estão associados à trombose venosa ou arterial, trombocitopenia e, durante a gestação, aborto espontâneo ou morte fetal tardia, mas podem estar presentes em pacientes assintomáticos.

Outros testes ajudam a monitorar a gravidade da doença e determinam a necessidade de tratamento. Os níveis de complemento sérico (C3 e C4) geralmente estão reduzidos na doença ativa e estão muito baixos em pacientes com nefrite ativa. A velocidade de hemossedimentação (velocidade de hemossedimentação) frequentemente é elevada durante a doença ativa. Os níveis de proteína C reativa não são necessariamente elevados; níveis elevados aumentam a preocupação de infecção e/ou serosite.

A triagem para se descartar o envolvimento renal inicia-se com urinálise. Contagem do número de eritrócitos e/ou hemograma sugere nefrite ativa. Deve-se realizar urinálise em intervalos regulares (p. ex., a cada 3 a 6 meses), mesmo em pacientes com remissão aparente, porque a doença renal costuma ser assintomática. Pode-se estimar a proteinúria pela proporção de proteína/creatinina urinária ou pode-se medi-la em um exame de urina de 24 horas. Indica-se biópsia renal para pacientes cuja excreção de proteínas é > 500 mg/dia e que têm hematúria (supostamente glomerular) ou cilindros hemáticos e é útil para avaliar o estado da doença renal (isto é, inflamação ativa versus cicatriz pós-inflamatória) e para orientar a terapia. Os pacientes com insuficiência renal crônica e com a maioria dos glomérulos esclerotizados não tendem a se beneficiar com a terapia imunossupressora agressiva.

As artralgias geralmente são controladas com anti-inflamatórios não esteroidais. Mas desencoraja-se o uso crônico de AINEs por causa dos efeitos adversos gastrointestinais (p. ex., úlcera péptica) e potencial toxicidade coronariana e renal (p. ex., nefrite intersticial, necrose papilar). Pode-se utilizar agentes tópicos (corticoides, tacrolimo) para doenças de pele, geralmente sob a orientação de um dermatologista.

Antimaláricos, como a hidroxicloroquina, são úteis para manifestações articulares e cutâneas. A hidroxicloroquina reduz a frequência dos surtos de LES e diminui a mortalidade e é, portanto, utilizada em praticamente todos os pacientes com LES. A dose é 5 mg/kg por via oral do peso corporal real uma vez ao dia. Deve-se realizar exame oftalmológico antes do início do tratamento a fim de excluir maculopatia porque o uso crônico de hidroxicloroquina aumenta o risco de maculopatia tóxica. Deve-se fazer o rastreamento oftalmológico anual após o uso do fármaco durante 5 anos para avaliar a toxicidade retiniana. Alternativas incluem a cloroquina oral 250 mg uma vez ao dia, e a quinacrina oral 50 a 100 mg uma vez ao dia. (Ver também recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy.) A hidroxicloroquina raramente pode causar toxicidade óssea ou do músculo cardíaco.

Pode-se adicionar metotrexato (15 a 20 mg por via oral ou subcutânea 1 vez/semana), azatioprina (2 mg/kg por via oral uma vez ao dia) ou micofenolato de mofetil (1 a 1,5 g por via oral, duas vezes ao dia) à hidroxicloroquina em pacientes com doença leve a moderada não controlada que, de outra maneira, seriam candidatos a um curso de corticoides. O objetivo final é manter a remissão da doença sem o uso de corticoides ou utilizando-os na menor dose possível.

Deve-se considerar o uso de belimumabe (10 mg/kg IV a cada 2 semanas por 3 doses, então 10 mg/kg IV 1 vez/mês ou 200 mg por via subcutânea 1 vez/semana) se os pacientes têm doença não controlada ou crises frequentes, particularmente no caso de manifestações articulares, cutâneas ou hematológicas não graves (2). Pode-se utilizá-lo em associação à hidroxicloroquina e em combinação com outros fármacos, dependendo do sistema de órgãos específico envolvido e da gravidade da doença.

O tratamento é feito com terapia de indução para controlar as manifestações agudas graves, seguida de terapia de manutenção. Corticoides são o tratamento de primeira linha. Tipicamente, utiliza-se uma combinação de corticoides e outros imunossupressores na doença grave ativa (isto é, nefrite lúpica com comprometimento da função renal ou envolvimento do SNC).

A complicação para a qual há evidências mais fortes da eficácia do tratamento é a nefrite lúpica. Metilprednisolona, 1 g, por infusão lenta (1 hora) em 3 dias sucessivos é frequentemente o tratamento inicial, embora não haja evidências dos ensaios clínicos para essa pulsoterapia com corticoides. Então, inicia-se prednisona oral administrada em doses de 0,5 a 1 mg/kg, uma vez ao dia (em geral, 40 a 60 mg, uma vez ao dia) e ajusta-se a dose de acordo com a manifestação do LES. Deve-se reduzir a dose de corticoides assim que permitido pela doença, geralmente dentro de 6 meses, para limitar os efeitos adversos. Também utiliza-se ciclofosfamida (ver tabela Protocolos IV da ciclofosfamida para lúpus eritematoso sistêmico) ou micofenolato de mofetil (3 g por dia por via oral em 2 doses) para terapia de indução junto com corticoides.

Recentemente, mostrou-se que a adição de belimumabe (em uma dose mensal de 10 mg/kg IV) aos corticoides e micofenolato ou corticoides e ciclofosfamida leva a uma melhor resposta renal e resposta renal completa em 6 meses em comparação com o uso de corticoides e micofenolato ou corticoides e ciclofosfamida (3). A vocloscorina, em uma dose de 23,7 mg por via oral duas vezes ao dia, em combinação com micofenolato de mofetil e um curso de redução rápida dos corticoides demonstrou levar a melhores desfechos renais em um ano do que o uso de corticoides e micofenolato de mofetil (4). Tanto o belimumabe como a voclosporina estão sendo frequentemente utilizados para tratar a nefrite lúpica (classes III, IV, V), mas ainda não há diretrizes claras para seu uso (5). A classificação da nefrite lúpica baseia-se nos achados histológicos na biópsia renal (ver tabela Classificação da nefrite lúpica).

Desencoraja-se o uso de ciclofosfamida por mais de 6 meses por causa das potenciais toxicidades, incluindo maior risco de câncer. Depois de alcançar o controle da doença, os pacientes passam a tomar micofenolato de mofetil (1 a 1,5 g por via oral 2 vezes ao dia) ou azatioprina (0,5 a 1,5 mg/kg por via oral duas vezes ao dia) para manutenção. Deve-se informar as mulheres em idade fértil para as quais considera-se a ciclofosfamida sobre o risco de toxicidade gonadal e oferecer uma consulta com especialista em fertilidade para proteção ovariana ou para coleta de óvulos, quando possível.

No lúpus do SNC, como na mielite transversa, as recomendações de tratamento baseiam-se em indícios casuais e as opções incluem ciclofosfamida IV ou rituximabe IV (p. ex., 1 g no dia 1 e no dia 15 administrado em intervalos de 6 meses) além de um corticoide.

O tratamento de primeira linha para trombocitopenia e anemia hemolítica consiste em corticoides em doses moderadas ou altas (tipicamente prednisona, 1 mg/kg por via oral, uma vez ao dia, máximo de 80 mg/dia) juntamente com um imunossupressor (azatioprina, 2 mg/kg, por via oral, uma vez ao dia, ou micofenolato de mofetil, 1 g, por via oral, a cada 12 horas). Imunoglobulina IV 400 mg/kg uma vez ao dia durante 5 dias consecutivos ou 1 g/kg uma vez ao dia por 2 dias pode ser útil, particularmente se doses altas de corticoides são contraindicadas (p. ex., em pacientes com infecção ativa). Rituximabe é uma alternativa para casos refratários (2).

Pacientes com estágio final de doença renal podem fazer transplante de rim, como uma alternativa para diálise, com resultado bem-sucedido, especialmente se a doença estiver em remissão.

A melhora do LES grave leva, geralmente, de 4 a 12 semanas. A trombose ou a embolia dos vasos pulmonares, cerebrais ou placentários exige tratamento de curto prazo com heparina e tratamento mais prolongado com varfarina. Se o diagnóstico de síndrome antifosfolipídica é confirmado, geralmente indica-se terapia (normalmente com varfarina) por toda a vida. A razão alvo normalizada inicial normalmente é de 2 para 3.

Pode-se adicionar o novo fármaco anifrolumabe (anticorpo monoclonal IgG1κ para a subunidade 1 do receptor de interferon), na dose de 300 mg IV a cada 4 semanas, à terapia padrão para o tratamento do lúpus eritematoso sistêmico moderado a grave, particularmente naqueles com doença cutânea grave. No entanto, pacientes com doença neuropsiquiátrica ou renal ativa e grave não foram incluídos no estudo principal (6).

A doença crônica deve ser tratada com a menor dose de corticoides (p. ex., prednisona ≤ 7,5 mg uma vez ao dia ou seu equivalente) e outros fármacos que controlam a inflamação [p. ex., antimaláricos, imunossupressores (micofenolato de mofetil ou azatioprina)] a fim de manter a remissão (2). O tratamento deve ser primariamente orientado pelo quadro clínico, embora também seja possível considerar os títulos de anticorpos anti-DNA de cadeia dupla ou níveis séricos complementares, especialmente se já tiveram correlação com a atividade da doença. No entanto, os títulos de anticorpos anti-dsDNA ou os níveis de complemento sérico podem não ser paralelos aos surtos de doenças não renais. Outros exames de sangue e urina pertinentes devem ser utilizados para avaliar o envolvimento específico de um órgão.

Deve-se considerar o tratamento com cálcio, vitamina D e bifosfonados (ver prevenção da osteoporose) para os pacientes em uso regular de corticoides.

Se for utilizada terapia imunossupressora combinada, os pacientes devem receber profilaxia para infecções oportunistas, como Pneumocystis jirovecii (ver prevenção de pneumonia por Pneumocystis jirovecii), e vacinas contra infecções comuns (p. ex., pneumonia estreptocócica, influenza, covid-19).

Deve-se monitorar todos os pacientes para aterosclerose, e a redução do risco cardiovascular é uma parte fundamental do tratamento (ver prevenção da aterosclerose). Anticoagulantes de longo prazo são vitais em pacientes com anticorpos antifosfolipídios e história de trombose (ver também Anticoagulantes).

O tratamento com hidroxicloroquina deve ser mantido para gestantes durante toda a gestação e também recomenda-se uma dose baixa de ácido acetilsalicílico. Quando houver síndrome clínica antifosfolipídica, com história de eventos trombóticos, aconselha-se a terapia de anticoagulação plena com heparina de baixo peso molecular ou heparina não fracionada. Se a gestante tiver anticorpos antifosfolipídios positivos e história de perda fetal tardia ou abortos recorrentes no 1º trimestre, pode-se considerar a profilaxia com heparina de baixo peso molecular ou não fracionada durante a gestação e 6 semanas após o parto. Quando a paciente tem sorologias positivas, mas não há eventos obstétricos ou trombóticos prévios, as recomendações são menos claras. Deve-se considerar o tratamento em conjunto com um hematologista, um obstetra e um reumatologista ao tratar esses pacientes.

O micofenolato de mofetila é teratogênico. Por causa dessa teratogenicidade e dos desfechos ruins conhecidos relacionados com o LES ativo durante a gestação, as mulheres devem, de modo ideal, conceber após a doença estar em remissão por 6 meses ou mais. Se o paciente precisa permanecer sob imunossupressão (p. ex., terapia de manutenção contínua para nefrite lúpica), o micofenolato de mofetil geralmente é substituído pela azatioprina pelo menos 6 meses antes da concepção.

1. 1. Alarcón GS, McGwin G, Bertoli AM, et al: Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: Data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis 66(9):1168–1172, 2007. doi: 10.1136/ard.2006.068676

2. 2. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al: 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 78(6):736-745, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215089

3. 3. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, et al: Two-year, randomized, controlled trial of belimumab in lupus nephritis. N Engl J Med 383(12):1117-1128, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2001180

4. 4. Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM, et al: Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet 397(10289):2070-2080, 2021. doi:10.1016/S0140-6736(21)00578-X. Erratum in: Lancet 397(10289):2048, 2021.

5. 5. Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int 93(4):789-796, 2018. doi:10.1016/j.kint.2017.11.023

6. 6. Morand EF, Furie R, Tanaka Y, et al: Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 382(3):211-221, 2020. doi:10.1056/NEJMoa1912196