É causada por anticorpos que reagem com os eritrócitos em temperaturas ≥ 37° C (anemia hemolítica de anticorpos quentes) ou < 37° C (doença da aglutinina fria). A hemólise é predominantemente extravascular. O teste direto da antiglobulina (Coombs direto) firma o diagnóstico e pode sugerir a causa. O tratamento depende da causa e pode incluir corticoides, esplenectomia, globulina imunitária IV imunossupressores e interrupção dos medicamentos.
(Ver também Visão geral da anemia hemolítica.)
Etiologia da anemia hemolítica autoimune
A anemia hemolítica autoimune é causada por anomalias extrínsecas aos eritrócitos.
Anemia hemolítica por anticorpos quentes
É a forma mais comum de anemia hemolítica autoimune; é mais comum entre as mulheres. Os autoanticorpos nesse tipo de anemia, reagem a temperaturas ≥ 37° C. A anemia hemolítica autoimune pode ser classificada como
Primária (idiopática)
Secundária (ocorre associada a algumas doenças subjacentes como lúpus eritematoso sistêmico (LES), linfoma, leucemia linfocítica crônica ou após o uso de certos medicamentos)
Alguns medicamentos (p. ex., metildopa, levodopa — ver tabela Medicamentos que causam anemia hemolítica de anticorpos quentes) estimulam a produção de anticorpos contra os antígenos Rh (anemia hemolítica autoimune do tipo metildopa). Outros medicamentos estimulam a produção de autoanticorpos contra o complexo antibiótico-eritrócitos-membrana como parte de um mecanismo de hapteno transitório; o hapteno pode ser estável (p. ex., alta dose de penicilina, cefalosporinas) ou instável (p. ex., quinidina, sulfonamidas).
Na anemia hemolítica por anticorpos quentes, a hemólise é primariamente esplênica e não decorre de lise direta dos eritrócitos. Frequentemente é grave e pode ser fatal. A maioria dos autoanticorpos na anemia hemolítica quente é IgG. A maioria é pan-aglutinina e tem especificidade Rh limitada.
Doença da aglutinina fria
A doença da crioaglutinina (doença dos anticorpos frios) é causada por autoanticorpos que reagem a temperaturas < 37° C, mas alguns autoanticorpos têm maior amplitude térmica (p. ex., > 30° C com maior probabilidade de causar manifestações clínicas). A amplitude térmica dos anticorpos é mais importante que seu título; quanto mais alta a temperatura (isto é, mais próxima da temperatura corporal normal) na qual esses anticorpos reagem com os eritrócitos, maior a hemólise.
As causas incluem
Idiopática (geralmente associada a uma população de células B monoclonais)
Infecções, especialmente pneumonia por micoplasma ou mononucleose infecciosa [com anticorpos direcionados contra os antígenos I (micoplasma) ou i (vírus de Epstein Barr)]
Distúrbios linfoproliferativos (anticorpos são geralmente direcionados contra o antígeno I)
As infecções podem causar doença aguda, ao passo que a doença idiopática (a forma comum em idosos) tende a ser crônica. A hemólise crônica acontece, em sua maior parte, no sistema fagocítico mononuclear extravascular hepático e esplênico, mas pode ocorrer hemólise intravascular quando uma condição de amplificação do complemento, como infecção, está presente. A anemia é normalmente leve (hemoglobina > 7,5 g/dL [70,5 g/L]). Autoanticorpos na doença da crioaglutinina quase sempre IgM.
Hemoglobinúria paroxística ao frio
A hemoglobinúria paroxística ao frio (HPF; síndrome de Donath-Landsteiner) é um tipo raro de doença da aglutinina fria. HPF é mais comum nas crianças. A hemólise resulta da exposição ao frio, podendo até ser localizada (p. ex., ao beber água fria, lavar as mãos em água fria). Um anticorpo IgG liga-se ao antígeno P nos eritrócitos em baixas temperaturas e causa hemólise intravascular e hemoglobinuria após o aquecimento. Isso ocorre, com mais frequência, em doenças virais não específicas ou sob outros aspectos em pacientes saudáveis, embora ocorra em pacientes com sífilis congênita ou adquirida. Gravidade e rapidez do desenvolvimento da anemia variam e podem ser fulminantes. Nas crianças, muitas vezes essa doença desaparece espontaneamente.
Medicamentos que podem causar anemia hemolítica de anticorpos quentes
Mecanismo | Medicamentos |
|---|---|
Autoanticorpos antígenos Rh | Cefalosporinas Diclofenaco Ibuprofeno Interferon alfa Levodopa Ácido mefenâmico Metildopa Procainamida Teniposida Tioridazina Tolmetina |
Hapteno estável | Cefalosporinas Fluoresceína sódica Penicilinas Tetraciclina Tolbutamida (não disponível nos Estados Unidos) |
Hapteno instável ou mecanismo desconhecido | Hipotensão, bradicardia, taquipneia Anfotericina B Antazolina Cefalosporinas Clorpropamida Dietilestilbestrol Doxepina Hidroclorotiazida Isoniazida Probenecida Quinidina Quinina Rifampina Sulfonamidas Tiopental |
Sinais e sintomas da anemia hemolítica autoimune
Os sintomas da anemia hemolítica por anticorpos quentes tendem a ser decorrentes da anemia. Se a doença é grave, pode ocorrer febre, dor torácica, síncope ou insuficiência cardíaca ou hepática. Esplenomegalia leve é típica. Eventos tromboembólicos venosos são comuns em pacientes com anemia hemolítica autoimune quente (1).
A doença da aglutinina fria apresenta-se como anemia hemolítica aguda ou crônica. Outros sinais ou sintomas são acrocianose, síndrome de Raynaud e alterações oclusivas associadas ao frio. A doença da crioaglutinina também está associada a risco trombótico elevado (2).
Os sintomas de HPF podem incluir dor forte em costas e pernas, cefaleia, vômito, diarreia e urina de cor marrom-escura; pode haver hepatoesplenomegalia.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Audia S, Bach B, Samson M, et al. Venous thromboembolic events during warm autoimmune hemolytic anemia. PLoS One 2018;13(11):e0207218. Publicado em 8 de novembro de 2018. doi:10.1371/journal.pone.0207218
2. Broome CM, Cunningham JM, Mullins M, et al. Increased risk of thrombotic events in cold agglutinin disease: A 10-year retrospective analysis. Res Pract Thromb Haemost 2020;4(4):628-635. Publicado em 9 de abril de 2020. doi:10.1002/rth2.12333
Diagnóstico da anemia hemolítica autoimune
Esfregaço de sangue periférico, contagem de reticulócitos, lactato desidrogenase (LDH), haptoglobina, bilirrubina indireta
Teste direto de antiglobulina
Teste de amplitude térmica na doença da crioaglutinina
Suspeitar de anemia hemolítica autoimune em qualquer paciente com anemia hemolítica (como sugerido pela existência de anemia e reticulocitose). Na anemia hemolítica autoimune quente, o esfregaço periférico de sangue geralmente mostra microesferócitos (ver foto Esferócitos) e contagem alta de reticulócitos com poucos ou nenhum esferócito, indicando hemólise extravascular. Exames laboratoriais geralmente indicam hemólise (p. ex., LDH elevado e bilirrubina indireta e diminuição da haptoglobina). Um volume corpuscular médio (VCM) alto pode ocorrer devido à reticulocitose extrema ou aglutinação na doença da crioaglutinina. A anemia hemolítica com uma baixa contagem de reticulócitos é rara, mas pode ocorrer devido a fatores como insuficiência renal, infecção ou insuficiência da medula óssea e constitui uma emergência médica que requer transfusões imediatas.
Diagnostica-se anemia a hemolítica autoimune pela detecção de autoanticorpos com o teste direto de antiglobulina (ver figura Teste direto de antiglobulina). A antiglobulina sérica é acrescentada aos eritrócitos lavados do paciente; a aglutinação indica a presença de imunoglobulina ou complemento (C) ligado aos eritrócitos. Na anemia hemolítica por anticorpos quentes, a IgG quase sempre está presente e C3 (C3b e C3d) também pode estar presente. Na doença por anticorpos frios, C3 está presente enquanto IgG geralmente está ausente. O teste é altamente sensível para anemia hemolítica autoimune, com cerca de 5% dos casos de AHAI negativos para teste direto de antiglobulina (1); resultados falso-negativos podem ocorrer se a densidade de anticorpos for muito baixa ou, raramente, se os autoanticorpos forem IgA.
Na maioria dos casos da anemia hemolítica autoimune quente, o anticorpo é uma IgG identificada apenas como panaglutinina, significando que não é possível determinar a especificidade do antígeno ao anticorpo. Na doença de anticorpos frios, o anticorpo geralmente é uma IgM direcionada contra o carboidrato I/i na superfície dos eritrócitos. Normalmente pode-se determinar as titulações dos anticorpos, mas estas nem sempre se correlacionam com a atividade da doença. O teste direto de antiglobulina (Coombs direto) pode ser positivo na ausência de anemia hemolítica autoimune e, portanto, deve-se solicitá-lo apenas no contexto clínico adequado. Um teste direta de antiglobulina falso-positivo pode resultar da presença de anticorpos clinicamente insignificantes ou paraproteínas elevadas, devido à IgIV, imunoglobulina RhD ou terapia com daratumumabe. O teste direto de antiglobulina também pode ser positivo devido a aloanticorpos após transfusão recente e reação transfusional hemolítica tardia.
O teste indireto da antiglobulina (Coombs indireto) é um exame complementar que consiste em misturar o plasma do paciente com eritrócitos normais para determinar se esses anticorpos estão livres no plasma (ver figura Teste direto de antiglobulina). Um resultado positivo em um teste indireto de antiglobulina e um resultado negativo em um teste direto geralmente indicam um anticorpo reagente causado por gestação, transfusões anteriores ou reatividade cruzada de lectinas em vez de hemólise imunitária. Mesmo a identificação de anticorpos quentes não define a hemólise, pois 1/10.000 dos doadores normais de sangue apresentam exame com resultado positivo.
Depois de identificar a anemia hemolítica autoimune pelo teste de antiglobulina, o teste deve diferenciar entre anemia hemolítica de anticorpos quentes e doença da aglutinina fria, assim como os mecanismos responsáveis pela anemia hemolítica de anticorpos quentes. Essa determinação pode ser, muitas vezes, feita pelo padrão de reação direta da antiglobulina. Três padrões são possíveis:
A reação é positiva com anti-IgG e negativa com anti-C3. Esse padrão é comum na AHAI idiopática e na AHAI farmacológica ou do tipo metildopa, normalmente anemia hemolítica de anticorpos quentes.
A reação é positiva com anti-IgG e anti-C3. Esse padrão é comum em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) e AHAI idiopática, quase sempre anemia hemolítica de anticorpos quentes, e rara em alguns casos associados aos fármacos.
A reação é positiva com anti-C3 e negativa com anti-IgG. Esse padrão ocorre na doença da crioaglutinina (na qual os anticorpos mais comuns são IgM). Também pode ocorrer na anemia hemolítica de anticorpos quentes quando os anticorpos IgG têm baixa afinidade, em alguns casos medicamentosos e na HPF.
Outros estudos podem sugerir a causa da AHAI, mas não são conclusivos. Na doença da aglutinina fria com sangue não aquecido, os eritrócitos acumulam-se no esfregaço periférico e a contagem automatizada das células revela, com frequência, aumento de volume corpuscular médio e hemoglobina falsamente baixa em decorrência desse acúmulo; o aquecimento do tubo com as mãos e a recontagem resultam em valores significativamente mais próximos do normal. A anemia hemolítica de anticorpos quentes pode ser diferenciada da doença da aglutinina fria pela temperatura na qual o teste direto de antiglobulina seja positivo; teste positivo em temperatura ≥ 37° C indica anemia hemolítica de anticorpos quentes, assim como teste positivo a temperaturas menores indica doença de aglutinina fria.
O teste de amplitude térmica na doença da crioaglutinina mede a faixa de temperatura na qual um autoanticorpo frio se liga ao seu antígeno. Anticorpos frios que podem se ligar ao antígeno acima de 30° C são considerados potencialmente clinicamente significativos, e quanto mais próximo da temperatura corporal central, maior a probabilidade de que o anticorpo cause sintomas e hemólise mais significativa.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Se houver suspeita de hemoglobinúria paroxística ao frio (HPF), deve-se fazer o teste de Donath-Landsteiner, específico para HPF (2). Nesse teste, incuba-se o soro do paciente com eritrócitos normais a 4° C por 30 minutos a fim de permitir a fixação do complemento que então é aquecido à temperatura corporal. A ocorrência de hemólise eritrocitária durante esse teste é indicativa de HPF. Como o anticorpo na HPF se fixa no complemento a baixas temperaturas, o teste direto de antiglobulina (Coombs direto) é positivo para C3 e negativo para IgG. Mas o anticorpo na HPF é uma IgG contra o antígeno P.
Referências sobre diagnóstico
1. Sachs UJ, Röder L, Santoso S, Bein G. Does a negative direct antiglobulin test exclude warm autoimmune haemolytic anaemia? A prospective study of 504 cases. Br J Haematol 2006;132(5):655-656. doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05955.x
2. Tiwari AK, Aggarwal G, Mitra S, et al. Applying Donath-Landsteiner test for the diagnosis of paroxysmal cold hemoglobinuria. Asian J Transfus Sci 2020;14(1):57-59. doi:10.4103/ajts.AJTS_132_17
Tratamento da anemia hemolítica autoimune
Transfusão de sangue para anemia grave (geralmente com resposta inadequada ao reticulócito)
Nas anemias hemolíticas de anticorpos quentes induzida por fármacos, suspensão do fármaco e algumas vezes imunoglobulina IV
Para anemia hemolítica idiopática por anticorpos quentes, corticoides e, em casos refratários, rituximabe, imunoglobulina IV, imunossupressão (p. ex., com azatioprina, micofenolato de mofetila ou ciclofosfamida) ou esplenectomia
Na doença de aglutininas frias, evitar o frio e tratar a doença subjacente
Na HPF, evitar o frio, imunossupressores e, em caso de sífilis, tratar. Nas crianças, muitas vezes essa doença desaparece espontaneamente.
A transfusão sanguínea é o tratamento mais importante para pacientes com sintomas e que rapidamente desenvolvem anemia grave potencialmente fatal. Nesses casos, nunca se deve postegar a transfusão por falta de unidades "compatíveis". Em geral, os pacientes sem história de hemotransfusão, nem gestação têm baixo risco de hemólise com sangue com compatibilidade ABO. Mesmo que as células transfundidas sejam hemolisadas, a transfusão de sangue pode salvar vidas até que uma terapia mais definitiva possa ser feita. Eritropoietina pode ser administrada se a resposta do reticulócito for inadequada.
Um tratamento mais específico depende do mecanismo da hemólise.
Anemias hemolíticas por anticorpos quentes
Em anemias hemolíticas de anticorpos quentes induzidas por medicamentos, a suspensão do medicamento diminui a taxa de hemólise. Na AHAI tipo metildopa, a hemólise normalmente cessa em 3 semanas; no entanto, um teste positivo de antiglobulina pode persistir por > 1 ano. Na AHAI mediada por hapteno, a hemólise cessa quando o medicamento é retirado do plasma. Pode-se utilizar corticoides e/ou infusões de imunoglobulina como terapias de segunda linha.
Na AHAI idiopática por anticorpos quentes, os corticoides (p. ex., prednisona 1 mg/kg, por via oral uma vez ao dia) são o tratamento convencional de primeira linha. Ao estabilizar os níveis de eritrócitos, diminuir gradualmente os corticoides com monitoramento laboratorial da hemólise (p. ex., hemoglobina e contagem de reticulócitos). O objetivo é desmamar completamente o paciente dos corticoides ou manter a remissão com a menor dose possível de corticoides. Aproximadamente dois terços a 80% dos pacientes respondem ao tratamento inicial com corticoides, mas recidiva ou dependência de corticoides é comum (1, 2, 3). Nos pacientes que recidivam após a suspensão dos corticoides ou que tem doença refratária aos corticoides, geralmente utilizar rituximabe como tratamento de segunda linha. Muitos especialistas também acrescentam rituximabe ao tratamento de primeira linha, especialmente em casos graves.
Outros tratamentos são feitos com imunossupressores, ácido fólico e/ou esplenectomia. Cerca de um terço a metade dos pacientes têm uma resposta sustentada após a esplenectomia (4).
Nos casos de hemólise fulminante, pode-se utilizar imunossupressão com pulsoterapia em altas doses de corticoides ou ciclofosfamida. Para hemólise menos grave, mas incontrolada, infusões de imunoglobulina são fornecidas para controle temporário.
O tratamento com imunossupressores a longo prazo (incluindo ciclosporina) tem sido efetivo após a falha com corticoides e esplenectomia.
Anticorpos pan-aglutinantes na anemia hemolítica por anticorpos quentes faz com que os testes de compatibilidade do sangue doado sejam difíceis. Além disso, as transfusões podem sobrepor um aloanticorpo sobre o autoanticorpo, acelerando a hemólise. Assim, as transfusões devem ser administradas criteriosamente quando a anemia não é grave, mas não devem ser suspensas em pacientes com anemia hemolítica autoimune grave ou progressiva, particularmente quando a contagem de reticulócitos é insuficiente para compensar.
Como as taxas de tromboembolia venosa aumentados em pacientes com AHAI quente, os pacientes devem ser mantidos sob profilaxia farmacológica enquanto estiverem hospitalizados.
Doença da aglutinina fria
Em muitos casos, evitar ambientes frios e outros gatilhos da hemólise pode ser suficiente para prevenir um quadro de anemia sintomática.
Nos casos que ocorrem em um paciente com doença linfoproliferativa, o tratamento é direcionado à doença subjacente. O rituximabe, às vezes com bendamustina, é comumente utilizado e os esquemas quimioterápicos utilizados para tratar as doenças linfoproliferativas podem ser eficazes. Em um pequeno ensaio clínico randomizado, o sutimlimabe, um inibidor da via clássica do complemento, mostrou aumentar os níveis de hemoglobina e diminuir as necessidades de transfusão em cerca de metade dos pacientes com doença da aglutinina fria (5). É uma opção de tratamento em pacientes com anemia grave, mas recomenda-se a vacinação contra agentes infecciosos primeiro ou profilaxia antimicrobiana concomitante deve ser administrada.
Nos casos graves, a plasmaférese é um tratamento temporário eficaz. Transfusões devem ser administradas para anemia grave, com o sangue aquecido por meio de um aquecedor on-line.
A esplenectomia geralmente não tem valor nenhum, e os imunossupressores têm uma eficácia apenas modesta.
Hemoglobinúria paroxística ao frio
Na hemoglobinúria paroxística ao frio (HPF), a terapia consiste em evitar estritamente a exposição ao frio. Os imunossupressores foram eficazes, mas devem ser restritos aos pacientes com casos progressivos ou idiopáticos.
A esplenectomia não tem valor nenhum.
O tratamento concomitante de sífilis pode curar HPF.
Referências sobre tratamento
1. Abdallah GEM, Abbas WA, Elbeih EAS, Abdelmenam E, Mohammed Saleh MF. Systemic corticosteroids in the treatment of warm autoimmune hemolytic anemia: A clinical setting perspective. Blood Cells Mol Dis 2021;92:102621. doi:10.1016/j.bcmd.2021.102621
2. Birgens H, Frederiksen H, Hasselbalch HC, et al. A phase III randomized trial comparing glucocorticoid monotherapy versus glucocorticoid and rituximab in patients with autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol 2013;163(3):393-399. doi:10.1111/bjh.12541
3. Zupańska B, Sylwestrowicz T, Pawelski S. The results of prolonged treatment of autoimmune haemolytic anaemia. Haematologia (Budap) 1981;14(4):425-433.
4. Maskal S, Al Marzooqi R, Fafaj A, et al. Clinical and surgical outcomes of splenectomy for autoimmune hemolytic anemia. Surg Endosc 2022;36(8):5863-5872. doi:10.1007/s00464-022-09116-x
5. Roth A, Barcellini W, D'Sa S, et al: Sutimlimab in cold agglutinin disease. N Engl J Med 384(14):1323–1334, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2027760
Pontos-chave
Divide-se a anemia hemolítica autoimune em anemia hemolítica de anticorpos quentes e doença da aglutinina fria com base na temperatura em que os autoanticorpos reagem aos eritrócitos.
A hemólise tende a ser mais grave na anemia hemolítica por anticorpos quentes e pode ser fatal se reticulocitopenia também está presente.
Demonstra-se imunoglobulina e/ou complemento ligado aos eritrócitos do paciente pela ocorrência de aglutinação depois que antiglobulina sérica é acrescentada aos eritrócitos lavados (teste direto de antiglobulina positivo).
O padrão da reação à antiglobulina direta pode ajudar a diferenciar anemia hemolítica por anticorpos quentes de doença da aglutinina fria.
O tratamento é direcionado para a causa (como a suspensão dos medicamentos, evitar a exposição ao frio e tratar a doença subjacente).
Corticoides continuam sendo o tratamento de primeira linha para doença hemolítica por anticorpos quentes de origem idiopática.
