Sepsia neonatal

A sepse neonatal de início precoce deve-se geralmente a organismos adquiridos intraparto. Muitos lactentes têm sintomas nas primeiras 6 horas do nascimento.

A maioria dos casos é causada por estreptococos do grupo B (EGB) e organismos Gram-negativos entéricos (predominantemente Escherichia coli). Culturas de material vaginal e retal de gestantes de termo podem revelar taxas de colonização de EGB de até 35%. Pelo menos 35% dos recém-nascidos tornam-se colonizados. A densidade da colonização dos recém-nascidos determina o risco de doenças invasivas de início precoce, que é 40 vezes maior quando a colonização é intensa. Embora apenas 1/100 desses lactentes colonizados desenvolvam doença invasiva por EGB, em > 50% deles a doença aparece nas primeiras 6 horas de vida. Sepse por Haemophilus influenzae não tipável foi também identificada cada vez mais em recém-nascidos, especialmente em prematuros.

Outros casos tendem a ser provocados por bacilos entéricos Gram-negativos (p. ex., Klebsiella spp) e certos organismos Gram-positivos [Listeria monocytogenes, enterococos (p. ex., Enterococcus faecalis, E. faecium), estreptococos do grupo D (p. ex., Streptococcus bovis), estreptococos alfa-hemolíticos e estafilococos]. Além disso, S. pneumoniae, H. influenzae tipo b e, menos comumente, Neisseria meningitidis foram isolados. A gonorreia assintomática ocorre ocasionalmente na gestação, portanto a N. gonorrhoeae raramente é um agente patogênico.

A sepse neonatal de acometimento tardio é geralmente adquirida do meio ambiente ( see page Infecção neonatal adquirida em hospital). Os estafilococos respondem por 30 a 60% dos casos de início tardio e devem-se mais frequentemente a instrumentos intravasculares (particularmente catéteres na artéria vascular central). E. coli é cada vez mais reconhecida como uma causa significativa da sepse de início tardio, especialmente em lactentes com peso extremamente baixo. Isolamento de Enterobacter cloacae ou Cronobacter sakazakii (anteriormente Enterobacter sakazakii) no sangue ou no líquido cefalorraquidiano pode ser causada por alimentos contaminados. Equipamentos respiratórios contaminados são suspeitos nos casos de surtos de pneumonia ou sepse por Pseudomonas aeruginosa adquiridos em hospital.

Embora a triagem universal e a profilaxia intraparto com antibióticos para streptococos do grupo B tenham diminuído de modo significativo a doença de início precoce por causa desse organismo, a taxa de sepse por EGB de início tardio permaneceu inalterada, o que é consistente com a hipótese de que a doença de início tardio é geralmente adquirida do meio ambiente.

O papel dos anaeróbios (particularmente Bacteroides fragilis) em sepse de início tardio não está claro, embora casos de morte tenham sido atribuídos a bacteremia por Bacteroides.

Candida spp são causas cada vez mais importantes na sepse de início tardio, ocorrendo em 12 a 18% dos lactentes com peso extremamente baixo.

Certas infecções virais (p. ex., herpes simples disseminado, enterovírus, adenovírus, vírus sincicial respiratório) podem manifestar-se tanto nos casos de sepse de início precoce quanto tardio.

Certos fatores perinatais maternos e obstétricos aumentam o risco, particularmente da sepse neonatal de início precoce:

• Ruptura prematura das membranas (RPM), que ocorre ≥ 18 horas antes do nascimento

• Corioamnionite materna (que mais comumente se manifesta como febre materna um pouco antes ou durante o parto com leucocitose materna, taquicardia, sensibilidade uterina e/ou líquido amniótico fétido)

• Colonização por EGB

• Parto prematuro

A disseminação hematogênica e transplacentária da infecção materna ocorre na transmissão de certos vírus (p. ex., rubeola, citomegalovírus), protozoários (p. ex., Toxoplasma gondii) e treponemas (p. ex., Treponema pallidum). Algumas bactérias patogênicas (p. ex., L. monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis) podem alcançar o feto por via placentária, mas a maioria é adquirida por via ascendente no útero ou quando o feto atravessa o canal de parto colonizado.

Embora a intensidade da colonização materna seja diretamente relacionada com o risco de doença invasiva para o neonato, muitas mães com colonização de baixa densidade dão à luz crianças com colonização de alta densidade e que, portanto, estão sob risco. O líquido amniótico contaminado com mecônio ou vérnix caseoso promove o crescimento de streptococos do grupo B e E. coli. Portanto, os poucos organismos na cavidade vaginal são capazes de proliferar rapidamente após RPM, possivelmente contribuindo para esse paradoxo. Os microrganismos geralmente alcançam a circulação sanguínea do feto por aspiração ou deglutição de líquido amniótico contaminado, causando bacteremia.

A via ascendente da infecção ajuda a explicar tal fenômeno, como a alta incidência de RPM nas infecções neonatais, o significado da inflamação dos anexos (amnionite é mais frequentemente associada a sepse neonatal do que a placentite central), o risco elevado de infecção do gêmeo que estiver mais próximo do canal de parto e as características bacteriológicas da sepse neonatal de início precoce, que são reflexos da flora da cavidade vaginal materna.

O fator de risco mais importante na sepse de início tardio é

• Parto prematuro

Outros fatores de risco incluem

• Uso prolongado de catéter intravascular

• Doenças associadas (que podem ser, entretanto, motivo para uso de procedimentos invasivos)

• Exposição aos antibióticos (que dão lugar a cepas bacterianas resistentes)

• Hospitalização prolongada

• Equipamentos ou soluções IV ou enterais contaminados

Organismos gram-positivos (p. ex., estafilococo coagulase-negativo e Staphylococcus aureus) podem ser adquiridos do meio ambiente ou da pele do paciente. Bactérias entéricas gram-negativas são geralmente derivadas da flora endógena do paciente, que pode estar alterada pelo uso antecedente de antibióticos ou por albergar organismos resistentes transferidos das mãos dos profissionais da área (o principal meio de disseminação) ou equipamentos contaminados. Portanto, situações que aumentam a exposição a essas bactérias (p. ex., aglomeração, pessoal de enfermagem inadequado, assepsia inconsistente das mãos) resultam em taxas mais altas de infecção hospitalar.

Os fatores de risco da sepse por Candida incluem uso prolongado de catéteres centrais IV (> 10 dias), hiperalimentação, uso anterior de antibióticos (especialmente cefalosporinas de 3ª geração) e patologia abdominal.

O foco inicial da infecção pode estar no trato urinário, nos seios paranasais, na orelha média, nos pulmões ou no trato gastrointestinal e pode mais tarde disseminar para meninges, rins, ossos, articulações, peritônio e pele.

A contagem total de leucócitos e a contagem de banda absoluta em recém-nascidos são preditores ruins da sepse de início precoce. Entretanto, uma proporção elevada de leucócitos polimorfonucleares imaturos:totais > 0,16 é sensível, e valores abaixo desse ponto de corte têm alto valor preditivo negativo. Mas a especificidade é ruim; até 50% dos neonatos a termo têm essa proporção elevada. Os valores obtidos após 6 horas de vida têm maior probabilidade de ser anormais e clinicamente úteis do que aqueles obtidos logo após o nascimento.

A contagem de plaquetas pode cair horas ou dias antes do aparecimento do quadro clínico da sepse, porém mais frequentemente permanece elevada até um dia depois que o recém-nascido adoece. Essa queda é, às vezes, acompanhada de outros achados da coagulação intravascular disseminada (CIVD) (p. ex., aumento dos produtos de degradação da fibrina, diminuição do fibrinogênio, razão normalizada internacional (RNI) prolongada). Dado o momento dessas alterações, a contagem de plaquetas normalmente não é útil para avaliar se um recém-nascido apresenta sepse.

Em virtude do grande número de bactérias circulantes, elas podem ser visualizadas dentro dos PMN ou associadas a eles, aplicando coloração pelo gram, azul de metileno ou acridina laranja à película inflamatória sobrenadante.

Independentemente dos resultados do hemograma ou da PL, todos os lactentes com suspeita de sepse (p. ex., aqueles que parecem enfermos, estão febris ou hipotérmicos) devem iniciar os antibióticos logo após as culturas (p. ex., sangue e líquido cefalorraquidiano [se possível]).

Existe risco aumentado de hipóxia durante a PL em um recém-nascido já hipoxêmico. Mas a PL deve ser realizada no neonato com suspeita de sepse assim que as condições do recém-nascido permitirem (ver também Diagnóstico em Meningite Bacteriana Neonatal). Oxigênio suplementar é administrado antes da PL e durante o procedimento para prevenir hipóxia. Como a pneumonia por EGB que se manifesta no primeiro dia de vida pode ser confundida com a síndrome do desconforto respiratório, a PL é frequentemente realizada de rotina em recém-nascidos com suspeita de ter essas doenças.

Os vasos umbilicais são fre-quentemente contaminados por microrganismos presentes no coto umbilical, especialmente após algumas horas, portanto a hemocultura dos vasos venosos umbilicais pode não ser confiável. Portanto, hemocultura deve ser obtida por venopunção, preferencialmente em 2 locais periféricos. Embora a preparação ideal da pele antes da coleta de material para hemocultura em recém-nascidos não esteja definida, os médicos podem aplicar um líquido contendo iodo e deixar o local secar. Alternativamente, se necessário, o sangue obtido logo após a colocação de um catéter arterial umbilical também pode ser utilizado para a cultura.

O sangue deve seguir cultura para microrganismos aeróbios e anaeróbios. Mas a quantidade mínima de sangue por frasco de hemocultura é 1,0 mL; se for obtido < 2 mL, tudo deve ser colocado em um único frasco de hemocultura para organismos aeróbios. Se houver suspeita quanto à associação catéter e sepse, deve-se dirigir a cultura para o catéter além do sangue periférico. Em > 90% das hemoculturas para bactérias positivas, o crescimento acontece em 48 horas de incubação. Os dados sobre hemoculturas em capilares são insuficientes para sua recomendação.

Candida spp cresce nas hemoculturas e nas placas de ágar sangue; mas, se a suspeita recair sobre outros fungos, deve-se utilizar um meio de cultura para fungos. Para outras espécies diferentes da Candida, as hemoculturas para fungos precisam de 4 a 5 dias de incubação antes de tornar-se positiva e pode ser negativa mesmo nos casos de doenças obviamente disseminadas. Provas de colonização (pele, boca e fezes) podem ser úteis enquanto se aguarda o resultado da cultura. Neonatos com candidemia devem ser submetidos à punção lombar (PL) para identificar meningite por Candida. Deve-se realizar oftalmoscopia indireta com dilatação da pupila para identificar lesões da retina por cândida. A ultrassonografia renal é utilizada para detectar micetoma renal.

O exame de urina só é necessário para a avaliação à procura de sepse de início tardio. Amostras de urina devem ser obtidas por catéter ou aspiração suprapúbica, e não de bolsas de coleta. Embora somente a cultura seja capaz de fornecer o diagnóstico, a existência de ≥ 5 leucócitos por campo de grande aumento na urina ou qualquer microrganismo presente em amostra recente de urina corada pelo gram levanta a suspeita de infecção do trato urinário (ITU). Ausência de piúria não afasta uma ITU.

Numerosos testes são frequentemente anormais na sepse e foram avaliados como possíveis marcadores precoces. Em geral, porém, a sensibilidade tende a ser baixa até a fase tardia da doença e a especificidade tem se revelado subótima. Os biomarcadores não são considerados úteis para determinar quando iniciar antibióticos contra sepse neonatal por causa de seu baixo valor preditivo positivo; contudo, podem desempenhar um papel adjuvante na determinação de quando pode ser aceitável interromper os antibióticos se as culturas permanecerem negativas na suspeita de sepse de início precoce.

Reagentes de fase aguda são proteínas produzidas pelo fígado sob influência da IL-1, quando a inflamação está presente. A mais estudada destas é a proteína C-reativa quantitativa. Em geral, considera-se uma concentração ≥ 1 mg/dL (9,52 nmol/L) (medida por nefelometria) anormal. Níveis elevados ocorrem em 6 a 8 horas depois do desenvolvimento de sepse e alcançam o pico em 1 dia. A sensibilidade das medições de proteína C-reativa é mais alta se medida após 6 a 8 horas de vida. Dois valores normais obtidos entre 8 horas e 24 horas após o nascimento e então 24 horas mais tarde têm um valor preditivo negativo de 99,7%.

Procalcitonina está sendo investigada como um marcador reagente de fase aguda da sepse neonatal. Embora a procalcitonina pareça ser mais sensível do que a proteína C-reativa, ela é menos específica (1). Uma combinação de biomarcadores, que inclui a procalcitonina e a proteína C reativa, pode revelar-se mais útil na determinação da duração da antibioticoterapia (2).

1. 1. Pontrelli G, De Crescenzo F, Buzzetti R, et al: Accuracy of serum procalcitonin for the diagnosis of sepsis in neonates and children with systemic inflammatory syndrome: A meta-analysis. BMC Infect Dis 17(1):302, 2017. doi: 10.1186/s12879-017-2396-7

2. 2. Stocker M, van Herk W, El Helou S, et al: C-reactive protein, procalcitonin, and white blood count to rule out neonatal early-onset sepsis within 36 hours: A secondary analysis of the neonatal procalcitonin intervention study. Clin Infect Dis 73(2):e383–e390, 2021. doi: 10.1093/cid/ciaa876

See table Doses recomendadas de antibióticos parenterais selecionados para recém-nascidos.

Na sepse de início precoce, a terapia inicial deve incluir ampicilina mais um aminoglicosídeo (ver tabela Doses recomendadas de aminoglicosídeos selecionados para recém-nascidos). Se houver suspeita de meningite, a cefotaxima pode ser combinada com, ou substituir, o aminoglicosídeo se houver suspeita de que a causa da meningite é um organismo gram-negativo. Assim que o microrganismo for identificado, os antibióticos poderão ser trocados.

Na sepse de início tardio, lactentes que anteriormente estavam bem, oriundos da comunidade, internados pela presunção de sepse de início tardio também devem receber ampicilina mais gentamicina ou ampicilina mais cefotaxima. Se houver suspeita de meningite por gram-negativo, podem-se utilizar ampicilina, cefotaxima e um aminoglicosídio. Nas sepses de início tardio adquiridas em ambiente hospitalar, o tratamento inicial deve incluir vancomicina (ativa contra S. aureus meticilina-resistente ver tabela Dosagem de vancomicina para neonatos) mais um aminoglicosídio. Se a P. aeruginosa é prevalente no berçário, pode ser utilizada ceftazidima, cefepima ou piperacilina/tazobactam em vez de um aminoglicosídeo, dependendo das suscetibilidades locais.

Os neonatos previamente tratados com uma série completa de 7 a 14 dias de aminoglicosídio e que necessitem de novo tratamento devem receber um aminoglicosídio diferente ou uma cefalosporina de 3ª geração.

Se houver suspeita de estafilococos coagulase-negativos (p. ex., devido a catéter mantido por > 72 horas) ou isolados do sangue ou qualquer outro líquido normalmente estéril e considerados patogênicos, recomenda-se terapia inicial para sepse tardia com vancomicina. Entretanto, se o organismo for sensível a nafcilina, tanto cefazolina como nafcilina podem substituir a vancomicina. A remoção de uma suposta fonte do microrganismo (geralmente um catéter intravascular) é necessária para cura da infecção, uma vez que os estafilococos coagulase-negativos podem ser protegidos por um biofilme (cobertura que estimula a aderência do microrganismo ao catéter).

Como a Candida pode demorar 2 a 3 dias para crescer em hemocultura, o início empírico da terapia com desoxicolato de anfotericina B e a remoção do catéter infectado antes das culturas confirmarem a infecção fúngica pode salvar a vida da criança.

A exsanguinotransfusão é utilizada em recém-nascidos gravemente enfermos (particularmente hipotensos e com acidose metabólica). O objetivo é aumentar os níveis de imunoglobulinas circulantes, diminuir as endotoxinas circulantes e aumentar os níveis de hemoglobina (com níveis mais elevados de 2,3-difosfoglicerato) e melhorar a perfusão. Entretanto, não foram conduzidos estudos prospectivos de controle desse tipo de tratamento.

A administração de plasma fresco congelado pode ajudar a reverter as deficiências de opsoninas termoestáveis e termolábeis que ocorrem nos neonatos de baixo peso, porém não estão disponíveis estudos de controle.

As transfusões de granulócitos ( see page Leucócitos) foram utilizadas em neonatos sépticos e granulocitopênicos, mas os resultados não são convincentes.

Fatores estimuladores de colônias recombinantes [fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF)] aumentam o número e a função de neutrófilos em neonatos com suposta sepse, porém não foi verificado benefício em neonatos com grave neutropenia, havendo necessidade de mais estudos.

Todas as gestantes devem fazer exames à procura de EGB no final da gestação por meio de cultura vaginal e retal.

Mulheres com um teste positivo para EGB devem receber profilaxia intraparto a menos que estejam passando por cesárea antes do início do trabalho de parto e antes da ruptura das membranas.

Mulheres com teste negativo para EGB devem receber antibióticos intraparto se já deram à luz a uma criança com a doença por estreptococos do grupo B.

Mulheres cujo estado de EGB é desconhecido (p. ex., porque não foram testadas ou os resultados não estão disponíveis) devem receber antibióticos intraparto se ≥ 1 dos seguintes fatores estão presentes:

• < 37 semanas de gestação

• Ruptura das membranas por ≥ 18 horas

• Temperatura ≥ 38° C

• Possivelmente se houve um teste positivo para EGB durante gestação anterior

Mulheres que tiveram teste positivo para EGB em uma gestação têm 50% de probabilidade de colonização por EGB em uma gestação subsequente (4).

Os antibióticos normalmente utilizados incluem penicilina, ampicilina ou cefazolina e devem ser administrados IV por ≥ 4 horas antes do parto. A seleção deve levar em consideração os padrões locais de resistência antimicrobiana ao EGB.

1. 1. Brady MT, Polin RA: Prevention and management of infants with suspected or proven neonatal sepsis. Pediatrics 132:166-8, 2013. doi: 10.1542/peds.2013-1310

2. 2. Polin RA and the Committee on Fetus and Newborn: Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis. Pediatrics 129:1006-1015, 2012. doi: 10.1542/peds.2012-0541

3. 3. Escobar GJ, Puopolo KM, Wi S, et al: Stratification of risk of early-onset sepsis in newborns ≥ 34 weeks' gestation. Pediatrics 133(1):30–36, 2014. doi: 10.1542/peds.2013-1689. Clarification and additional information. Pediatrics 134(1):193, 2014.

4. 4. Puopolo KM, Lynfield R, Cummings JJ, et al: Management of infants at risk for group B streptococcal disease. Pediatrics 144(2):e20191881, 2019. doi: 10.1542/peds.2019-1881