A esclerodermia é uma doença crônica rara de causa desconhecida, caracterizada por fibrose difusa e alterações vasculares na pele, articulações e órgãos internos (especialmente esôfago, trato gastrointestinal inferior, pulmões, coração e rins). Os sintomas comuns incluem síndrome de Raynaud, poliartralgia, disfagia, azia, edema e, por fim, espessamento da pele e contratura dos dedos. O envolvimento de coração, pulmões e rins é responsável pela maioria das mortes. O diagnóstico é clínico, mas exames laboratoriais dão suporte ao diagnóstico e ajudam a determinar o prognóstico. O tratamento específico é difícil, e a ênfase é dada ao tratamento das complicações.
A esclerodermia é cerca de 4 vezes mais comum nas mulheres do que nos homens. Ela é mais comum em pessoas com 20 a 50 anos e é rara em crianças.
Classificação da esclerose sistêmica
A esclerodermia é classificada como
Esclerodermia limitada (síndrome CREST)
Esclerodermia generalizada (com comprometimento cutâneo difuso)
Esclerodermia sem comprometimento cutâneo
Na esclerodermia limitada (síndrome CREST—calcinose cutânea, síndrome de Raynaud, dismotilidade esofágica, esclerodactilia e telangiectasias), os pacientes apresentam endurecimento da pele na face e distal aos cotovelos e joelhos e também podem ter doença do refluxo gastroesofágico. Esse tipo é caracterizado por progressão lenta, sendo frequentemente complicado pela hipertensão pulmonar.
Na esclerodermia generalizada com comprometimento cutâneo difuso, os pacientes apresentam síndrome de Raynaud e complicações gastrointestinais. Esse tipo tem evolução rápida. A doença pulmonar intersticial e a crise renal esclerodérmica são as principais complicações.
Na esclerodermia sem comprometimento cutâneo, os pacientes têm anticorpos relacionados com a esclerodermia e manifestações viscerais da doença, mas sem endurecimento da pele.
Etiologia da esclerose sistêmica
Mecanismos imunológicos e de hereditariedade (certos subtipos HLA [human leukocyte antigen]) atuam na etiologia. Síndromes semelhantes à esclerodermia foram associadas a cloreto de vinila, bleomicina, pentazocina, epóxi e hidrocarbonetos aromáticos, óleo de canola contaminado ou L-triptofano.
Fisiopatologia da esclerose sistêmica
A fisiopatologia envolve lesão vascular e ativação de fibroblastos; colágeno e outras proteínas extracelulares em vários tecidos apresentam produção exagerada.
Na esclerose sistêmica, a pele desenvolve fibras colágenas mais compactas na derme reticular, há adelgaçamento da epiderme, perda das cristas epiteliais (extensões epiteliais que se projetam no tecido conjuntivo subjacente) e atrofia dos apêndices dérmicos. As células T podem se acumular e desenvolver uma fibrose extensa das camadas subcutâneas e dérmicas. Nas pregas ungueais, alguns capilares podem se dilatar e outros podem se perder. Nas extremidades, ocorre inflamação crônica e fibrose da membrana sinovial, das superfícies sinoviais e dos tecidos moles periarticulares.
A motilidade esofágica fica comprometida e o esfíncter esofágico inferior torna-se incompetente; é possível o desenvolvimento de refluxo gastroesofágico e obstruções secundárias. A mucosa muscular intestinal se degenera, causando pseudodiverticulite no colo e íleo. Pode haver surgimento e desenvolvimento de fibrose intersticial e peribrônquica ou hiperplasia íntima de pequenas artérias pulmonares; caso seja de longa duração, pode acontecer hipertensão pulmonar. Pode haver também fibrose difusa do miocárdio e anormalidades de condução. A hiperplasia íntima das artérias interlobulares e arqueadas pode se desenvolver dentro dos rins, causando isquemia renal e hipertensão.
A esclerose sistêmica varia em termos de gravidade e progressão, variando de espessamento generalizado da pele com envolvimento visceral rapidamente progressivo e muitas vezes fatal (esclerose sistêmica difusa) a um envolvimento isolado da pele (frequentemente apenas os dedos e a face) e progressão lenta (muitas vezes ao longo de várias décadas) antes do desenvolvimento de doença visceral. A última forma é denominada esclerodermia cutânea limitada ou síndrome CREST. Além disso, a esclerodermia pode se sobrepor a outras doenças reumáticas autoimunes — por exemplo, esclerodermatomiosite (pele enrijecida e fraqueza muscular indiferenciada da miosite autoimune) e doença mista do tecido conjuntivo.
Sinais e sintomas da esclerose sistêmica
Os sinais e sintomas iniciais mais comuns da esclerodermia são o síndrome de Raynaud e edema insidioso das extremidades distais com espessamento gradual da pele dos dedos. Também são proeminentes as poliartralgias. Distúrbios gastrointestinais (p. ex., disfagia, queimação) ou queixas respiratórias (dispneia) são ocasionalmente as primeiras manifestações.
Manifestações cutâneas e ungueais
O edema da pele geralmente é simétrico e progride para o endurecimento. Ele pode estar confinado a dedos (esclerodactilia) e mãos ou pode afetar todo o corpo. A pele acaba tornando-se friável, brilhante e hipo ou hiperpigmentada; a face fica em forma de máscara; telangiectasias podem aparecer em dedos, tórax, face, lábios e língua. Entretanto, em alguns pacientes, a pele pode adquirir graus variáveis de maciez. As calcificações subcutâneas podem se desenvolver geralmente nas pontas dos dedos (polpas) ou sobre proeminências ósseas. Úlceras digitais são comuns, especialmente nas pontas dos dedos, sobre as articulações dos dedos ou sobre nódulos calcinóticos. Capilares ou círculos microvasculares anormais nas unhas podem ser vistos com oftalmoscópio ou microscópio de dissecação.
Essa imagem mostra pele brilhante e engrossada em estágio tardio com apagamento de marcas normais secundárias a estiramento, chamada esclerodactilia.
Com permissão do editor. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Editado por M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
Nesta imagem, pele esticada para baixo ao longo do tórax estende-se também sobre os ombros, bilateralmente, levando a uma perda de amplitude do movimento dos ombros.
Com permissão do editor. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Nessa foto, o endurecimento e a retração da pele fizeram com que os pododáctilos se curvassem.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Essa imagem mostra pele brilhante e engrossada em estágio tardio com apagamento de marcas normais secundárias a estiramento, chamada esclerodactilia.
Com permissão do editor. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Editado por M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
Nesta imagem, pele esticada para baixo ao longo do tórax estende-se também sobre os ombros, bilateralmente, levando a uma perda de amplitude do movimento dos ombros.
Com permissão do editor. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Nessa foto, o endurecimento e a retração da pele fizeram com que os pododáctilos se curvassem.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Manifestações articulares
Com permissão do editor. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Poliartralgias e artrite leve podem ser proeminentes. Contraturas em flexão podem se desenvolver nos dedos, punhos e cotovelos. Os nódulos de fricção podem se desenvolver sobre articulações, bainhas tendinosas e nas grandes bolsas articulares.
Manifestações gastrointestinais
O distúrbio visceral mais comum é a disfunção esofágica, a qual ocorre na maioria dos pacientes. A disfagia (geralmente retroesternal) geralmente se desenvolve primeiro. Posteriormente, o refluxo ácido pode causar queimação e obstrução. Esôfago de Barrett ocorre em um terço dos pacientes e predispõe a complicações (p. ex., adenocarcinoma). A hipomotilidade do intestino delgado produz crescimento bacteriano exacerbado que pode levar à má absorção. O ar pode penetrar na parede do intestino danificado e ser visível nas radiografias (pneumatose intestinal). O extravasamento do “conteúdo intestinal” na cavidade peritoneal pode produzir peritonite. Um tipo diferente de pseudodiverticulo com boca larga pode se desenvolver no colo. A cirrose biliar pode se desenvolver em pacientes com esclerose sistêmica limitada (síndrome CREST).
Manifestações cardiopulmonares
O envolvimento dos pulmões progride de forma indolente, com muita variabilidade individual, mas é uma causa comum de morte. A fibrose pulmonar e a doença pulmonar intersticial são comuns e podem prejudicar a troca gasosa, causando dispneia e doença restritiva evoluindo com insuficiência respiratória. Pode-se desenvolver alveolite aguda (que responde potencialmente à terapia). A disfunção esofágica pode levar à pneumonia por aspiração. Tanto hipertensão pulmonar como insuficiência cardíaca podem surgir, mas são achados inespecíficos para o diagnóstico. Pode ocorrer também pericardite com derrame e pleurisia. As arritmias cardíacas são comuns.
Manifestações renais
Pode ocorrer doença renal grave frequentemente súbita (crise renal esclerodérmica), mais comumente nos primeiros 4 a 5 anos em pacientes que, geralmente, têm esclerodermia difusa e anticorpos de RNA de polimerase III. Geralmente manifesta-se por hipertensão grave súbita com características de anemia hemolítica microangiopática trombótica. Também pode ocorrer sem hipertensão aguda ou com esclerodermia sem comprometimento cutâneo e, portanto, a suspeita clínica é necessária para fazer o diagnóstico. Uso de corticoides é um fator de risco para desenvolvimento de crise renal esclerodérmica.
Diagnóstico da esclerose sistêmica
Critérios clínicos
Teste de anticorpo
A esclerodermia deve ser considerada em pacientes com síndrome de Raynaud, manifestações musculoesqueléticas típicas, manifestações da pele, disfagia não explicada, má-absorção, fibrose pulmonar, hipertensão pulmonar, cardiomiopatias ou outros distúrbios de condução. Deve-se considerar o diagnóstico de esclerodermia sem comprometimento cutâneo em pacientes com achados viscerais inexplicáveis (p. ex., hipertensão pulmonar). O diagnóstico de esclerose sistêmica pode ser óbvio em pacientes com combinações de manifestações clássicas, como síndrome de Raynaud (com achados capilares periungueais anormais), disfagia e espessamento da pele. Mas, para alguns pacientes, o diagnóstico não pode ser clínico, e os exames laboratoriais de confirmação podem aumentar a probabilidade da doença, mas não descartá-la.
Anticorpos antinucleares (ANA) estão presentes em ≥ 90% dos pacientes, frequentemente com um padrão antinucleolar. O fator reumatoide é positivo em um terço dos pacientes. Anticorpos para proteína centromérica (anticorpos anticentrômeros) ocorrem no soro de uma grande proporção de pacientes com doença limitada mas não são específicos. Pacientes com esclerose sistêmica (difusa) generalizada são mais propensos do que aqueles com doença limitada a ter anticorpos anti-Scl-70 (topoisomerase I). O RNA polimerase III está associado com esclerose sistêmica generalizada, crise renal esclerodérmica e câncer. O anticorpo U3 RNP (fibrilarina) também está associado a doença difusa. A maneira mais econômica de testar os anticorpos é testar primeiro ANA, anti-Scl-70 e anticorpos anticentrômeros; se os resultados forem negativos, deve-se considerar o teste de outros anticorpos de acordo com o quadro clínico.
Para ajudar a firmar o diagnóstico, os médicos também podem consultar os critérios de classificação para SE do American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) para esclerose sistêmica.
Os critérios do ACR/EULAR para esclerose sistêmica incluem as características a seguir:
Espessamento da pele dos dedos de ambas as mãos
Lesões na ponta dos dedos (p. ex., úlceras, cicatrizes depressivas)
Telangiectasia
Capilares periungueais anormais (p. ex., vasos sanguíneos ectáticos, áreas de não perfusão) no exame capilaroscopio (p. ex., feito com oftalmoscópio ou microscópio de dissecação)
Hipertensão arterial pulmonar e/ou doença pulmonar intersticial
Síndrome de Raynaud
Autoanticorpos relacionados à esclerodermia (anticentrômero, anti-Scl-70, anti-RNA polimerase III)
Esses critérios são ponderados, em alguns casos de acordo com os subcritérios, e acrescentados para gerar uma classificação. A pontuação acima de certo limiar é classificada como esclerodermia definida.
Como parte da avaliação inicial, utilizam-se testes de função pulmonar, TC de alta resolução de tórax (em decúbitos dorsal e ventral para assegurar que as alterações iniciais não são decorrentes de atelectasia) e ecocardiografia para documentar o comprometimento cardiopulmonar (doença pulmonar intersticial e/ou hipertensão pulmonar) e gravidade da doença. Indica-se uma avaliação inicial mesmo em pacientes que não relatam dispneia, tosse ou intolerância ao exercício. Deve-se fazer ecocardiografia e testes de função pulmonar a cada 1 a 2 anos depois disso.
Imagem cedida por cortesia de Sanjeev Patil, MD.
Imagem cedida por cortesia de Sanjeev Patil, MD.
Prognóstico para esclerose sistêmica
A sobrevida geral em 10 anos é de 92% para a esclerose sistêmica limitada e de 65% para a esclerose sistêmica difusa. Os preditores de mortalidade precoce são sexo masculino, início tardio, doença difusa, hipertensão arterial pulmonar e crise renal (1). O curso da doença depende do tipo de esclerodermia (generalizada versus limitada) e o perfil dos anticorpos pode ser imprevisível. Pacientes com doença cutânea difusa tendem a ter uma evolução clínica mais agressiva e com o tempo desenvolvem complicações viscerais (geralmente nos primeiros 3 a 5 anos) que, se graves, são potencialmente fatais. A insuficiência cardíaca pode ser intratável. A ectopia ventricular, mesmo se assintomática, aumenta o risco de morte súbita.
Pacientes com esclerodermia limitada (síndrome CREST) podem ter a doença não progressiva durante longos períodos; as alterações viscerais (p. ex., hipertensão pulmonar causada por doença vascular pulmonar, uma forma peculiar de cirrose biliar) acabam ocorrendo, mas o curso da doença é consideravelmente benigno.
Referência sobre prognóstico
1. Hao Y, Hudson M, Baron M, et al: Early mortality in a multinational systemic sclerosis inception cohort. Arthritis Rheumatol 69(5):1067–1077, 2017. doi: 10.1002/art.40027
Tratamento da esclerose sistêmica
Tratamento direcionado para sintomas e órgãos deficientes
Nenhum fármaco influencia significativamente a história natural da esclerodermia, mas vários fármacos são úteis para tratar sintomas específicos ou sistemas orgânicos. Corticoides podem ser úteis se houver miosite ou doença mista do tecido conjuntivo, mas podem predispor crise renal e, portanto, são utilizados somente se necessário.
Vários imunossupressores, como azatioprina, micofenolato de mofetil e ciclofosfamida, podem ajudar na doença pulmonar intersticial. Micofenolato de mofetil é eficaz para o tratamento da doença pulmonar intersticial associada à esclerodermia (1) e foi considerado padrão de tratamento.
Recentemente, demonstrou-se que o tocilizumabe, um bloqueador anti-IL-6, (162 mg por via subcutânea uma vez a cada duas semanas se < 100 kg e 162 mg por via subcutânea uma vez por semana se > 100 kg) preserva a função pulmonar na doença pulmonar intersticial associada à esclerodermia e é uma alternativa ao micofenolato de mofetil (2).
Demonstrou-se que o agente antifibrótico nintedanibe (150 mg por via oral a cada 12 horas) diminui a taxa de declínio da função pulmonar na doença pulmonar intersticial associada à esclerodermia e pode ser adicionado à imunossupressão em pacientes com doença progressiva apesar de tratamento imunossupressor adequado (3).
Epoprostenol (prostaciclina) e bosentana são utilizados para hipertensão pulmonar. Tem-se relatado sucesso no transplante pulmonar.
Os bloqueadores dos canais de cálcio, como o nifedipino oral de longa ação (p. ex., 30 a 120 mg por dia), podem ser úteis para a síndrome de Raynaud, mas podem agravar o refluxo gástrico. Bosentana, sildenafil, tadalafil e vardenafil são alternativas para tratar] a síndrome de Raynaud grave. Os pacientes devem utilizar roupas quentes, luvas e manter a cabeça aquecida. Infusões IV de prostaglandina E1 (alprostadil), epoprostenol ou bloqueadores simpáticos podem ser utilizados para tratar isquemia digital grave.
A esofagite de refluxo é aliviada com alimentação frequente em pequenas quantidades, altas doses de inibidores da bomba de prótons, dormir com a cabeceira do leito elevada e não deitar em decúbito dorsal até 3 horas depois da última refeição. As restrições esofágicas podem necessitar de dilatação periódica; o refluxo gastresofágico pode requerer gastroplastia. Ciprofloxacino oral, 500 mg, 2 vezes ao dia, ou a combinação de metronidazol (500 mg, 3 vezes ao dia) e sulfametoxazol/trimetoprima forte (1 comprimido, 2 vezes ao dia) por 7 a 10 dias ou outro antibiótico de amplo espectro pode suprimir o hipercrescimento da flora intestinal e pode aliviar os sintomas de hipercrescimento bacteriano do intestino delgado, como distensão abdominal, flatulência e diarreia.
A fisioterapia pode ajudar a preservar a força muscular, mas é ineficaz na prevenção das contraturas articulares.
Nenhum tratamento tem benefícios claros para o tratamento da calcinose. Entretanto, pode-se utilizar tiossulfato de sódio injetado na lesão, bem como excisão cirúrgica de grandes lesões que afetam a função articular ou são esteticamente angustiantes para o paciente.
Na crise renal aguda, uma emergência médica, o tratamento imediato com inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA) pode prolongar drasticamente a sobrevida. A taxa de mortalidade na crise renal permanece alta, mas a crise costuma ser reversível se o tratamento for imediato. Pode ser necessária diálise, temporária ou a longo prazo. O transplante de rim é uma opção viável para os pacientes com insuficiência renal terminal.
Evidências recentes mostraram que o transplante de células-tronco hematopoiéticas autólogas no início da esclerodermia generalizada aumenta a sobrevida após o primeiro ano mais do que a ciclofosfamida venosa; mas a mortalidade foi maior durante o primeiro ano. Isso pode se tornar uma opção no futuro para alguns pacientes (4).
Referências sobre o tratamento
1. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al: Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): A randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 4(9):708–719, 2016. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7
2. Roofeh D, Lin CJF, Goldin J, et al. Tocilizumab prevents progression of early systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol 73(7):1301-1310, 2021. doi:10.1002/art.41668
3. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al: Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 380(26):2518-2528, 2019. doi:10.1056/NEJMoa1903076
4. van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al: Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A randomized clinical trial. JAMA 311(24):2490–2498, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.6368
Pontos-chave
Achados importantes da esclerodermia são as alterações cutâneas e articulares, a síndrome de Raynaud e as alterações esofágicas, mas os manifestações potencialmente fatais podem decorrer do comprometimento de órgãos como pulmões, coração ou rins.
Considerar o diagnóstico se os pacientes apresentam síndrome de Raynaud, manifestações musculoesqueléticas típicas, manifestações cutâneas, disfagia não explicada, má absorção, doença pulmonar intersticial, hipertensão pulmonar, miocardiopatias ou outros distúrbios de condução.
Fazer exames de ANA, Scl-70 (topoisomerase I) e anticorpos anticentrômeros.
Como não há nenhuma terapia que modifique claramente a evolução da doença, procede-se ao tratamento dos órgãos comprometidos.
